塞尔帕替尼 Selpercatinib SEPADX说明书

　　商品名称：SEPADX

　　生产商：老挝大熊制药

　　中文名称：塞尔帕替尼

　　英文名称：Selpercatinib

　　【概括】

　　Selperctinib是一种激酶抑制剂。Selperctinib抑制野生型RET和多种突变RET亚型，抑制VEGFR1和VEGFR3，IC50值在0.92 nM至67.8nM之间。在其他酶分析中，Selperctinib在临床上仍能达到的较高浓度时也抑制FGFR1、2和3。在细胞分析中，Selperctinib在低于FGFR1和2的大约60倍浓度下抑制RET，且比VEGFR3低约8倍。

　　RET中的某些点突变或染色体重排涉及RET不同的框架融合，可导致组成性激活的嵌合RET融合蛋白，这些蛋白通过促进肿瘤细胞系的细胞增殖而发挥致癌作用。在体外和体内肿瘤模型中，selpercatinib在含有由基因融合和突变引起的RET蛋白的组成性激活的细胞中表现出抗肿瘤活性，包括CCDC6-RET、KIF5B-RET、RET V804M和RET M918T。此外，selpercatinib在植入患者来源的RET融合阳性肿瘤的小鼠体内显示出抗肿瘤活性。

　　【适应症】

　　1.转移性RET融合阳性非小细胞肺癌

　　2.Ret突变甲状腺髓样癌

　　3.RET阳性甲状腺癌

　　【规格】

　　40mg/粒，120粒/盒。

　　【贮存】

　　贮存于20°C ～25°C (68°C ～77°F);允许范围为15～30°C (59–86°F)温度条件下短途运输。

　　【用法用量】

　　根据是否存在RET基因融合(NSCLC或甲状腺)或特异性RET基因突变(MTC)，选择患者使用Selpercatinib治疗。

　　成人和12岁以上儿童患者的使用剂量跟据体重

　　小于50kg：120mg口服，每日两次

　　50kg以上(包括50kg)：口服160 mg，每日两次

　　严重肝损害患者应相应减少Selpercatinib剂量。

　　【不良反应】

　　最常见的不良反应，包括实验室异常，(≥25%)天冬氨酸转氨酶(AST)升高，丙氨酸转氨酶(ALT)升高，葡萄糖升高，白细胞减少，白蛋白降低，钙减少，口干，腹泻，肌酐升高，碱性磷酸酶升高，高血压，疲劳，水肿，血小板减少，总胆固醇升高，皮疹，钠减少，便秘。

　　【禁忌】

　　无

　　【注意事项】

　　肝毒性：在开始使用Selpercatinib前监测ALT和AST，前3个月每2周监测一次，此后每月监测一次。根据严重程度，停用、减少剂量或永久停用Selpercatinib。

　　高血压：高血压失控患者不要使用Selpercatinib。在开始Selpercatinib之前优化血压。1周后监测血压，此后至少每月监测一次，并根据临床指示。根据严重程度，停用、减少剂量或永久停用Selpercatinib。

　　QT间期延长：监测有明显QTc延长风险的患者。在基线和周期性治疗期间，评估QT间期、电解质和TSH。当Selpercatinib同时使用强效和中度CYP3A抑制剂或已知延长QTc间期的药物时，应更频繁地监测QT间期。根据严重程度，扣留并减少剂量或永久停止使用Selpercatinib。

　　出血事件：对严重或危及生命的出血患者，永久停止使用Selpercatinib。

　　超敏反应：停止使用Selpercatinib并使用皮质类固醇。解决后，继续减少剂量，每周增加1个剂量水平，直到达到过敏发病前的剂量。继续使用类固醇直到患者达到目标剂量，然后逐渐减少。

　　伤口愈合受损的风险：择期手术前至少7天不要使用Selpercatinib。在大手术后至少2周内，在伤口愈合之前，不要给药。在伤口愈合并发症缓解后继续使用Selpercatinib的安全性尚未确定。

　　胚胎-胎儿毒性：可引发致命伤害。对女性胎儿有潜在生育风险，建议采取有效的避孕措施。

　　【安全与疗效】

　　1.RET融合阳性转移性非小细胞肺癌

　　在一项多中心、开放性、多组临床试验(LIBRETTO-001，nct0357128)中，评估了Selpercatinib对晚期RET融合阳性NSCLC患者的疗效。本研究将接受铂类化疗的晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者和未接受全身治疗的晚期或转移性NSCLC患者分为两组。本地实验室前瞻性地使用下一代测序(NGS)、聚合酶链反应(PCR)或荧光原位杂交(FISH)确定RETgene改变。成年患者每天两次口服160毫克Selpercatinib，直到出现不可接受的毒性或疾病进展。根据RECIST v1.1，由盲法独立评审委员会(BIRC)确定的主要疗效结果指标为总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。

　　转移性RET融合阳性NSCLC的铂类化疗

　　将105例之前接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者纳入LIBRETTO-001队列，评估其疗效。

　　中位年龄为61岁(范围：23至81岁);59%为女性;52%为白人，38%为亚裔，4.8%为黑人，3.8%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG表现为0-1(98%)或2(2%)，98%的患者有转移性疾病。患者接受过3种全身治疗(范围1-15);55%的患者接受过抗PD-1/PD-L1治疗。90%使用NGS的患者(81.9%的肿瘤样本;7.6%的血液或血浆样本)检测到RET融合，8.6%使用FISH，1.9%使用PCR。

　　58例接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者，无论是依次还是同时接受铂类化疗，ORR的探索性亚组分析为66%(95% CI:52%，78%)，中位DOR为12.5个月(95% CI:8.3，NE)。

　　在105例RET融合阳性的NSCLC患者中，盲法独立评审委员会评估，11例在基线检查时有明显的CNS转移瘤。在进入研究前2个月内，没有患者接受脑部放射治疗。11例患者中有10例出现颅内病变反应，所有患者的DOR≥6个月。

　　初治RET融合阳性NSCLC

　　对39例接受初治RET融合阳性NSCLC患者进行疗效评估，这些患者被纳入LIBRETTO-001组。

　　中位年龄为61岁(23-86岁);56%为女性;72%为白人，18%为亚裔，8%为黑人。所有患者的ECOG表现为0-1(100%)，所有患者(100%)都有转移性疾病。92%的患者使用NGS(69%的肿瘤样本;23%的血液样本)和8%的患者使用FISH检测到RET融合。

　　2.RET突变型甲状腺髓样癌

　　在一项多中心、开放性、多组临床试验(LIBRETTO-001，nct0357128)中，对Selpercatinib的疗效进行评估。这项研究将先前接受卡博替尼(cabozantinib)或凡德他尼(vandetanib)(或两者)治疗的晚期或转移性RET突变型MTC患者和对卡博替尼和凡德他尼不敏感的晚期或转移性RET突变型MTC患者分为两组。

　　先前接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的RET突变型MTC

　　对55例RET突变型晚期MTC患者的疗效进行了评估，这些患者曾接受卡博替尼或凡德他尼治疗，纳入LIBRETTO-001组。

　　中位年龄为57岁(范围：17至84岁);66%为男性;89%为白人，7%为西班牙裔/拉丁裔，1.8%为黑人。ECOG表现为0-1(95%)或2(5%)，98%的患者有转移性疾病。患者接受过2次全身治疗(范围1-8)。82%使用NGS的患者(78%的肿瘤样本;4%的血液或血浆)检测到RET突变状态，16%使用PCR检测，2%使用未知检测。

　　对卡博替尼和凡德他尼治疗无效的RET突变体MTC

　　对88例RET突变型MTC患者的疗效进行了评估，这些患者接受卡博替尼和凡德他尼治疗，入选LIBRETTO-001组。

　　中位年龄为58岁(范围：15至82岁)，其中2名患者(2.3%)年龄在12至16岁之间;66%为男性;86%为白人，4.5%为亚裔，2.3%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG表现状态为0-1(97%)或2(3.4%)。所有患者(100%)有转移性疾病，18%的患者接受过1或2次全身治疗(包括8%激酶抑制剂、4.5%化疗、2.3%抗PD1/PD-L1治疗和1.1%放射性碘)。78.4%的患者使用NGS(76.1%的肿瘤样本;2.3%的血液样本)，18.2%的患者使用PCR检测，3.4%使用未知检测均检测到RET突变状态。

　　3.RET融合阳性甲状腺癌

　　在一项多中心、开放性、多组临床试验(LIBRETTO-001，nct0357128)中，评估了Selpercatinib对晚期RET融合阳性甲状腺癌患者的疗效。27例放射性碘(RAI)难治性(如果RAI是一个合适的治疗方案)对系统疗法无效的RET融合阳性甲状腺癌患者和RAI难治性并接受索拉非尼、乐伐替尼或两者同时治疗RET融合阳性甲状腺癌患者的分两组进行疗效评估。

　　中位年龄为54岁(20至88岁);52%为男性;74%为白人，11%为西班牙裔/拉丁裔，7.4%为亚裔，3.7%为黑人。ECOG表现状态为0-1(89%)或2(11%)。所有患者(100%)均有原发性肿瘤组织学转移疾病，其中包括乳头状甲状腺癌(78%)、低分化甲状腺癌(11%)、间变性甲状腺癌(7%)和Hurthle细胞癌(4%)。患者曾接受过3种治疗(范围1-7)。使用NGS肿瘤样本的患者中有93%检测到RET融合阳性状态，而使用血液样本的患者中有7%检测到RET融合阳性。