2024年2月27日，生物制药公司Allecra Therapeutics宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准新分子实体药物Exblifep（cefepime/enmetazobactam，头孢吡肟/恩美他唑巴坦）用于治疗18岁及以上患有复杂尿路感染 (cUTI) 的患者，包括肾盂肾炎。头孢吡肟/恩美他巴坦是恩美他唑坦（一种属于青霉素磺酸类的新型广谱β-内酰胺酶抑制剂）与第四代头孢菌素头孢吡肟的组合。

【生产企业】Allecra Therapeutics公司

【规格】注射用Exblifep 2.5克以无菌粉末形式提供，分装在含2克头孢吡肟和0.5克恩美他唑巴坦的单剂量小瓶中。

【商标】Exblifep

【通用名】cefepime/enmetazobactam

【中文名】头孢吡肟/恩美他唑巴坦

【贮藏】储存冷藏在2°C至8°C的防爆小瓶；允许偏离15°C至25°C。将小瓶放在外盒中避光保存。

【Exblifep适应症】

1、 复杂性尿路感染，包括肾盂肾炎：Exblifep适用于治疗18岁及以上患有复杂性尿路感染（cUTI）包括肾盂肾炎的患者，复杂性尿路感染由以下敏感微生物引起：大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌和阴沟肠杆菌复合体。

2、 用法：为了减少耐药细菌的发展并保持Exblifep和其他抗菌药物的有效性，Exblifep应仅用于治疗或预防已被证明或强烈怀疑由敏感细菌引起的感染。当培养和药敏信息可用时，在选择或修改抗菌治疗时应考虑这些信息。在缺乏此类数据的情况下，当地流行病学和易感性模式可能有助于经验性选择治疗方法。

【Exblifep推荐剂量和给药方法】

1、 推荐剂量和用法

对于估计肾小球滤过率（eGFR）在60至129mL/min之间的18岁及以上患者，Exblifep的推荐剂量为每8小时静脉输注2.5克（2克头孢吡肟和0.5克恩美他唑巴坦）。对于并发菌血症的患者，治疗持续时间为7天，最长可达14天。

2、 基于肾功能的患者（18岁及以上）推荐剂量

表1说明了18岁及以上肾功能不同的患者使用Exblifep的推荐剂量。对于肾功能发生变化的患者，至少每天监测一次血清肌酐浓度和eGFR，并相应调整Exblifep的剂量。

3、静脉输注给药制剂的制备

Exblifep以干粉形式装在单剂量小瓶中提供，在静脉输注前必须重新配制并进一步稀释，如下所述。Exblifep不含防腐剂。复溶和稀释必须采用无菌技术。按照下述步骤准备静脉输注所需的剂量：

1）用250毫升输液袋中的10毫升0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液或2.5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射液复溶Exblifep小瓶中的粉末。

2）轻轻混合溶解。复溶后的Exblifep溶液浓度为0.2克/毫升（头孢吡肟0.16克/毫升，恩美他唑巴坦0.04克/毫升）。最终体积约为13毫升。复溶后的溶液不能直接注射。

3）必须立即在步骤1中使用的250 mL输液袋中进一步稀释复溶溶液。应使用相同的注射液进行复溶和稀释（例如，如果在步骤1中用5%葡萄糖进行复溶，则应在步骤3中用250毫升5%葡萄糖输液袋进行稀释）。要稀释复溶溶液，请取出全部或部分复溶小瓶内容物，并根据下表2将其重新加入输液袋。

4）在给药前，将制备好的稀释溶液在2°C至8°C下冷藏储存长达4小时。稀释溶液的静脉输注必须在稀释后6小时内完成。

5）目视检查稀释的Exblifep溶液。只要溶液和容器允许，注射用药品在给药前应目视检查是否有颗粒物质和变色。用于给药的Exblifep输注溶液的颜色为透明至微黄色。使用后丢弃未使用的部分。

4、药物相容性

Exblifep与0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液以及2.5%葡萄糖和0.45%氯化钠兼容。用于给药的Exblifep溶液与其他药物的相容性尚未确定。

5、用药过量

应仔细观察用药过量的患者并给予支持性治疗。头孢吡肟和恩美他唑巴坦可通过血液透析清除。没有关于使用血液透析治疗药物过量的临床信息。用药过量的症状包括脑病（意识障碍，包括混乱、幻觉、昏迷）、肌阵挛、癫痫发作、神经肌肉兴奋性和非惊厥性癫痫持续状态。

【Exblifep的警告和注意事项】

一、 过敏反应

据报道，接受Exblifep治疗的患者出现过敏反应，接受β-内酰胺类抗菌药物治疗的患者出现了严重且偶尔致命的过敏反应和严重的皮肤反应。在开始使用Exblifep治疗前，仔细询问对头孢吡肟、头孢菌素、青霉素或其他β-内酰胺类药物的既往过敏反应，因为有报告称β-内酰胺类抗菌药物之间存在交叉过敏反应。如果出现过敏反应，请停止用药并采取适当的支持措施。

二、 神经毒性

据报道，在使用头孢吡肟（Exblifep的一种成分）治疗期间出现了神经毒性，包括以下危及生命或致命的事件:脑病（意识障碍，包括意识模糊、幻觉、昏迷）、失语、肌阵挛、癫痫发作和非惊厥性癫痫持续状态。大多数病例发生在没有接受适当剂量调整的肾功能损害患者中。然而，一些神经毒性病例发生在接受与其肾功能损害程度相适应的剂量调整的患者中。在大多数病例中，神经毒性症状是可逆的，在停用头孢吡肟和/或血液透析后可缓解。如果出现与Exblifep疗法相关的神经毒性，应停止Exblifep并采取适当的支持措施。

三、 艰难梭菌相关性腹泻

据报道，几乎所有抗菌药物（包括Exblifep）均可导致艰难梭菌相关性腹泻（CDAD），其严重程度可能从轻度腹泻到致命性结肠炎不等。使用抗菌药物治疗会改变结肠的正常菌群，导致艰难梭菌过度生长。艰难梭菌产生的毒素A和B有助于CDAD的发展。产生高毒素的艰难梭菌分离株会导致发病率和死亡率增加，因为这些感染对抗菌治疗可能是难治性的，可能需要结肠切除术。使用抗菌药物后出现5次腹泻的所有患者必须考虑CDAD。有必要仔细询问病史，因为据报道，使用抗菌药物后两个月内会出现CDAD。如果怀疑或确认CDAD，可能需要停止使用非针对艰难梭菌的抗菌药物。根据临床指征，应进行适当的液体和电解质管理、蛋白质补充、艰难梭菌抗菌药物治疗和手术评估。

四、 直接Coombs试验阳性

在使用头孢吡肟（Exblifep的一种成分）治疗期间，有报告称直接Coombs试验阳性，伴或不伴溶血。在发生溶血性贫血的患者中，应停药并进行适当的治疗。在分娩前母亲接受头孢菌素类抗菌药物的新生儿中，可观察到Coombs试验阳性。

五、 凝血酶原时间延长

许多头孢菌素类药物，包括头孢吡肟（Exblifep的一种成分），与凝血酶原活性降低有关。凝血酶原时间延长的风险包括肾或肝损害患者，或营养不良患者，以及接受长期抗菌治疗的患者。应监测风险患者的凝血酶原时间，并按指示给予外源性维生素K。

六、 耐药菌的研究进展

在没有经证实或强烈怀疑的细菌感染或预防性适应症的情况下，处方Exblifep不太可能为患者提供获益，并增加耐药细菌发生的风险。

七、 与尿糖检测的相互作用

当使用某些方法（例如，Clinitest片剂）时，给予头孢吡肟（Exblifep的一种组分）可能导致尿液中葡萄糖的假阳性反应。

【Exblifep禁忌症】

对Exblifep成分（头孢吡肟和恩美他唑巴坦）或其他β-内酰胺类抗菌药物有严重过敏反应史的患者禁用Exblifep。

【Exblifep药物相互作用】

1、氨基糖苷类抗菌药物：由于氨基糖苷类抗菌药物肾毒性和耳毒性的可能性增加，如果氨基糖苷类与Exblifep联合给药，则应监测肾功能。

2、利尿剂：当Exblifep与强效利尿剂同时给药时，监测肾功能。已报告其他头孢菌素与强效利尿剂（如呋塞米）同时给药后出现肾毒性。

3、药物/实验室检查相互作用：建议在使用Exblifep的患者中使用基于酶促葡萄糖氧化酶反应的葡萄糖检测。使用某些方法时，Exblifep给药可能导致尿液葡萄糖假阳性反应。

【Exblifep不良反应】

以下不良反应在患者咨询信息中有更详细的讨论：

Ÿ 过敏反应

Ÿ 神经毒性

Ÿ 艰难梭状芽胞杆菌相关性腹泻。

【Exblifep在特殊人群中使用】

1、 妊娠

尚无妊娠期使用Exblifep的可用数据，以评价重大出生缺陷、流产或其他不良母体或胎儿结局的药物相关风险。来自已发表的观察性研究和病例报告的可用数据，包括头孢吡肟，在妊娠妇女中使用头孢菌素数十年，尚未确定重大出生缺陷的药物相关风险，流产或不利的母体或胎儿结局。

2、 哺乳期

头孢吡肟在1000mg单次静脉给药后以低浓度存在于人母乳中。每天摄入约1000mL人乳的哺乳期婴儿每天将接受约0.5mg头孢吡肟。Enmetazobactam存在于哺乳期大鼠的乳汁中，当药物存在于动物乳汁中时，该药物很可能存在于人乳中。没有关于头孢吡肟、Enmetazobactam或其组合对母乳喂养的婴儿或泌乳量的影响的信息。应沿着考虑母乳喂养的发育和健康益处以及母亲对Exblifep的临床需求以及Exblifep或基础母体疾病对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响。

3、 儿科用药

尚未确定Exblifep在儿科患者（18岁以下）中的安全性和有效性。

4、 老年人使用

在cUTI试验中接受Exblifep治疗的516名患者中，204名（40%）患者年龄在65岁及以上，78名（15%）患者年龄在75岁及以上。在这些患者和年轻成年患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也没有发现老年患者和年轻成年患者之间的反应差异。肾功能不全的老年患者在使用未经调整剂量的头孢吡肟时出现了严重的神经系统不良反应，包括以下危及生命或致命的事件:脑病、肌阵挛和癫痫发作。

不需要根据年龄调整剂量。众所周知，Exblifep主要通过肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更有可能出现肾功能下降，因此应注意剂量选择，并酌情监测肾功能。老年患者应根据肾功能调整剂量。

5、 肾功能损害

头孢吡肟和恩美他唑巴坦是Exblifep的成分，主要经肾脏排泄。头孢吡肟和恩美他唑巴坦的血浆暴露量随着肾功能的下降而增加，因此建议调整剂量以补偿eGFR低于60 mL/min的患者的较慢肾清除率。在eGFR大于或等于130mL/min的患者中，头孢吡肟和恩美他唑巴坦的血浆暴露量减少。因此，建议调整剂量以弥补这些患者较高的肾脏清除率。头孢吡肟和恩美他唑巴坦都是血液透析的；因此，Exblifep应在血液透析日进行间歇性血液透析后服用。定期监测肾功能，并根据治疗过程中肾功能的变化相应调整Exblifep的剂量。

【Exblifep一般描述】

注射用Exblifep（头孢吡肟和恩美他唑巴坦）是一种组合产品，含有头孢菌素类抗菌药物头孢吡肟和β-内酰胺酶抑制剂恩美他唑巴坦，用于静脉给药。

头孢吡肟，以盐酸头孢吡肟一水合物的形式存在，是一种白色至淡黄色粉末。经验式为C19H24N6O5S2·2HCl·H2O，分子量为571.50，化学结构为:

恩美他唑巴坦为白色至灰白色粉末，分子量为314.38。其经验公式为C11H14N4O5S，化学结构为：

注射用Exblifep 2.5克为白色至灰白色无菌粉末，用于复溶。每瓶含2克头孢吡肟（相当于2.3克盐酸头孢吡肟）、0.5克恩美他唑巴坦和1.414克L-精氨酸。

【Exblifep作用机制】

Exblifep是一种抗菌药物。

【Exblifep患者资讯资料】

1. 严重过敏反应：告知患者用药期间可能会发生过敏反应，如发生严重过敏反应时需要停用Exblifep并立即就医。

2. 神经毒性：告知患者使用Exblifep可能发生神经不良反应。指导患者或其护理人员应立即将任何发生的神经性症状告知其医护人员，包括脑病（意识障碍，包括意识模糊、幻觉、木僵和昏迷）、失语症（口语和书面语言理解障碍）、肌阵挛、癫痫发作和非惊厥性癫痫持续状态。

3. 潜在的严重腹泻：腹泻是由抗菌药物引起的常见问题，通常在抗菌药物间断使用的时间里发生。告知患者可能会出现水样便和血便（可能伴随胃痉挛和发烧），症状可能发生在使用最后一剂药物后两个月或更长时间中。告知患者如果发生这种情况，应尽快就医。

4. 耐药性：告知患者，包括Exblifep在内的抗菌药物只能用于治疗细菌感染，并不治疗如普通感冒的病毒感染。告知患者应严格按照指示服药。