恒瑞医药成功研发“双艾”组合，治疗局部晚期结直肠癌

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1575次浏览发布时间：2024-06-13 14:41:53

恒瑞医药最近成功将创新药卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）与阿帕替尼（艾坦®）结合起来，形成“双艾”组合，用于新辅助治疗局部晚期高度微卫星不稳定/基因错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的结直肠癌。这项II期研究（NEOCAP研究）的结果已被发表在国际肿瘤学领域顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）（2023年影响因子51.1）上。

这项研究是由中山大学肿瘤防治中心的丁培荣教授团队进行的，旨在探索卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕替尼（抗血管生成药物）作为新辅助治疗，用于治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的疗效和安全性。这也是首次研究结肠癌免疫治疗在患者获得临床完全缓解（cCR）后采取观察与等待策略的可行性。研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对局部晚期MSI-H/dMMR结直肠癌的完全缓解率（cCR+pCR）达到73%，疗效良好且整体安全性可控，为这类患者提供了新的新辅助治疗选择，同时也为局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌患者在获得cCR后实现器官功能保全带来新的希望。

研究背景

dMMR/MSI-H结直肠癌表现出较强的免疫原性，是结直肠癌的一个独特亚型。在本地晚期结直肠癌，特别是直肠癌中，已广泛应用新辅助治疗，传统新辅助治疗模式如化疗或放化疗未能带来明显益处给dMMR结直肠癌患者。PD-1抑制剂治疗转移性dMMR结直肠癌显示出显著疗效，被推荐作为一线治疗。在新辅助治疗中，PD-1抑制剂也展现出良好的临床效果，60%-65%的患者达到了病理完全缓解(pCR)。一些研究研究了用免疫治疗替代根治性手术的可行性并取得初步成果，一项II期研究评估了PD-1抑制剂用于本地晚期dMMR直肠癌的抗肿瘤活性，发现12名纳入研究的患者全部达到了cCR，并执行观察与等待策略，中位随访时间9.7个月，未有复发事件发生。对于dMMR结肠癌，尽管PD-1抑制剂治疗的pCR率很高，但尚未有前瞻性研究将其作为根治性疗法的探索报告。同时，在器官保全、减少手术创伤和提高生存率方面，仍有许多患者需求尚未得到满足。因此，新辅助免疫联合治疗结直肠癌的最佳方式有待进一步研究。

血管生成是结直肠癌生长、维持和扩散的重要过程，血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)-2在其中起关键作用。据报道，针对VEGF/VEGFR的药物能够改善肿瘤血管环境，消除VEGF引起的免疫抑制效应，激活肿瘤内的淋巴细胞，有助于增强PD-1免疫检查点抑制疗效。阿帕替尼是恒瑞医药研发的一种高度选择性靶向VEGFR2的抗血管生成药物，联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗用于多种实体肿瘤治疗，如肺癌、肝癌、宫颈癌等，显示出较好的疗效和可控的安全性；然而，这种联合疗法是否对dMMR结直肠癌的疗效有提升效果尚不明确。

根据以上数据以及医疗需求，丁培荣教授团队进行了一项针对局部晚期dMMR/MSI-H结直肠癌的II期临床研究，使用新的辅助疗法，包括卡瑞利珠单抗和阿帕替尼。研究旨在探索这种新疗法对患者疗效和安全性的影响，并评估在这一患者群体中器官功能的维持是否可行。

研究方法

这项研究是一项单臂、开放标签的II期临床试验，招募了年龄介于18至75岁之间、ECOG PS评分为0-1分的、未接受治疗的局部晚期结直肠癌患者，这些患者可能具有dMMR、MSI-H或携带POLE/POLD1突变的情况（直肠癌为T3或N+，结肠癌为肿瘤浸润肌层以下≥5mm的T3或T4，可伴N+），他们的预期寿命至少为2年且器官功能正常。

入选研究的患者将在治疗的第一天接受200毫克卡瑞利珠单抗的静脉注射，同时从第一天起口服250毫克阿帕替尼，连续14天，每3周为一个疗程。药物治疗3个月后进行手术，或在未进行手术的情况下继续药物治疗至少6个月。对于达到临床完全缓解的患者，可以选择不进行手术治疗，而是持续采取观察与等待的策略。

研究的主要目标是考虑达到病理或临床完全缓解的患者比例；次要目标包括达到基于RECISTv1.1标准的客观缓解患者比例、治疗相关毒性、3年无复发生存率和3年总生存率。所有接受过至少1个疗程治疗并且在基线评估后至少接受过1次疗效评估的患者将被纳入疗效分析；而接受过至少1个疗程治疗的患者将进行安全性分析。

研究结果

自2020年9月29日至2022年12月15日期间，共有53名患者来自中山大学肿瘤防治中心和广东省中医院两家中心，被纳入本研究，并接受了至少1周期的新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗。其中，有1名患者在入组后被确认为基因错配修复正常(pMMR)/微卫星稳定(MSS)且伴低肿瘤突变负荷，因此被排除在疗效分析之外。其余的52名患者中，有51例(98%)患者的肿瘤状态为dMMR/MSI-H，1例(2%)患者肿瘤状态为携带POLE变异的高度突变MSS。这些患者的中位年龄为54.5岁，其中有23例(44%)为女性，29例(56%)为男性。

在疗效分析中包括52名患者，其中28名患者（54%）实现了cCR。在这28名患者中，有24名采取观察与等待策略，在数据截至时未发现肿瘤复发，其余4名接受手术并证实pCR。共有23名患者（44%）接受了原发肿瘤的切除手术，其中14名患者（61%）达到pCR。因此，完全缓解率为73%（38/52）。

20名患者中，有一部分达到了缓解状态，共有4名患者疾病稳定，没有任何患者出现疾病进展情况。总体缓解率为92%，即48名患者中有52名。这些患者的缓解时间中位数为1.4个月，介于1.3至1.9个月之间。肿瘤最大直径相对于最初的影像学检查结果呈现出百分之八十一的中位数降低，具体范围介于百分之四十九至百分之一百之间。

该研究针对46名患有结肠癌和多原发性结直肠癌的患者进行了事后亚组分析，其中33名（占72%）患者获得了完全缓解，其中20例获得临床完全缓解（cCR），13例获得病理完全缓解（pCR）。这些患者中，16名患有结肠癌，4名患有多原发性结直肠癌的患者选择观察与等待策略，并在达到cCR后的平均11.2个月进行了随访，所有患者均未观察到肿瘤复发。

研究结论

NEOCAP研究的结果显示，卡瑞利珠单抗结合阿帕替尼在dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌的新辅助治疗中表现出良好疗效，完全缓解率（cCR+pCR）达到73%，有望成为该类型癌症患者的新选择。除了直肠癌患者外，dMMR/MSI-H局部晚期结肠癌患者在接受新辅助免疫治疗且达到临床完全缓解后，也有望保留器官功能。未来需要更长时间的随访来评估“观察与等待”患者的疾病结局。

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