靶向治疗AML的新方法：抑制PHD稳定HIF-1α

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1410次浏览发布时间：2024-05-13 10:16:30

研究显示，抑制PHD后稳定HIF-1α可能成为一种非常有潜力的AML非毒性治疗方法，包括与维奈托克的联合应用。

最近在国际期刊Nature Cancer上发表了一篇名为《选择性的脯氨酰羟化酶抑制剂IOX5稳定HIF-1α并影响急性髓性白血病的发展与进展》的研究报告。来自伦敦玛丽女王大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新的治疗策略，可能通过干预细胞感知和适应氧气水平的特定酶来治疗侵袭性的白血病。

研究显示，通过阻断感知氧气的酶类，可以显著减缓小鼠和人类急性髓性白血病(AML)的发展，而且不会干扰血细胞的正常生成。这些酶类已经可以被用于治疗贫血的药物所阻断，因此研究人员希望这些发现能成功应用于白血病研究的临床试验中。目前，他们研发了一种全新的药物，可能比现有药物更有效地阻止这些酶类的功能，从而减少可能出现的药物副作用。AML是一种侵袭性的血液癌症，通常会发生在老年人，但也会影响到儿童和年轻人。AML患者会经历未成熟白细胞(blasts)急剧增多，这是由干祖细胞突变引起的。这些白细胞会破坏骨髓和其他器官，给患者带来毁灭性后果。

目前AML治疗选择有限，过去30年来，针对患者的治疗方式相对保持不变，多数患者接受化疗和骨髓移植，然而遗憾的是，许多疗法效果有限，且可能有毒副作用，甚至带来致命后果。因此，在这项研究中，研究人员致力于探究缺氧诱导因子脯氨酸羟化酶（PHDs）是否可作为AML治疗潜在药物靶点，PHDs可感知组织氧气水平；当氧气充足时，PHD酶活跃，可作用于缺氧诱导因子（HIF）蛋白进行降解，然而，低氧情况下，PHD酶活性降低，导致HIF水平增加。

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之前的研究表明，HIF的缺乏会导致侵袭性AML的发生。现在科研人员开始研究是否提高HIF水平可以预防AML的发展。在这项研究中，科研人员成功地通过阻断或遗传方式失活PHDs来实现这一目标。经过对小鼠的研究，他们发现遗传修饰导致PHD酶的失活或增加HIF水平，阻止了白血病的发生或发展，并且不影响血细胞的正常产生。

研究人员在小鼠细胞和患者样本中实验了使用目前治疗贫血的药物来促使PHD失活，发现了相同的抗白血病效应。研究者还研发出一种新型PHD抑制剂——IOX5，能选择性地抑制PHDs而不影响其他酶的活性。结果表明，IOX5可以明显阻断AML的发展。当与用于治疗多种白血病的药物维奈托克一起使用时，IOX5的抗癌效果能够进一步增强。这些研究结果为“概念证明”提供了支持，即阻断PHD酶可能成为治疗急性髓性白血病的有效策略。

Kamil Kranc教授表示，过去几十年中，急性髓性白血病的治疗方式几乎没有改变。目前针对这种侵袭性疾病，研究人员亟需开发更有效的治疗方法。在这项研究中，我们首次发现，能够靶向作用于细胞以对氧气水平做出反应的通路或许能提供一种新的治疗方法，而且不会干扰骨髓中血细胞的正常生成。研究人员面临的下一个挑战是将当前药物与新型更具选择性的药物结合起来，然后推进临床试验。他们期望这项研究能为开发新的AML治疗方法铺平道路，同时也希望这些治疗方法在实体瘤治疗上也能表现出一定的疗效。

总的来说，本研究显示，抑制PHD，然后稳定HIF-1α可能成为一种很有前景的AML非毒性治疗方法（包括与维纳托克联合使用）。

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