重要突破：乳酸化修饰在肿瘤化疗耐药中起关键作用
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化疗是治疗癌症的重要方法之一。然而，在治疗过程中，癌细胞可能会逐渐变得对药物产生抵抗，这给治疗带来了大挑战。
2020年7月4日，《自然》杂志发表了来自中山大学附属第七医院（深圳）何裕隆教授和张常华教授团队以及中山大学孙逸仙纪念医院、英国癌症研究院的联合研究成果。该研究首次证实了一种名为NBS1的DNA修复蛋白的乳酸化修饰在肿瘤化疗耐药中发挥了重要的调控作用，并提出了一种革新性的策略，即通过针对NBS1的乳酸化修饰或控制乳酸代谢途径来逆转癌症细胞对化疗耐药。
一项动物实验发现，司替戊醇首次证实其能够阻止DNA损伤修复，从而有效提高对肿瘤的放化疗敏感性。该实验还显示，司替戊醇可以抑制肿瘤生长，并延长小鼠的寿命。目前，该研究团队已经开始了一项临床研究并正在招募传统治疗无效的腹膜转移癌症患者，参与一项前瞻性的Ⅱ期临床试验。
解决了一个存在了一百年的谜团。
张常华告诉《中国科学报》说：“肿瘤细胞非常狡猾。尽管放化疗和靶向药物在治疗初期通常效果良好，但在接受五到六个疗程后，往往会出现耐药现象。之前很多研究团队一直在研究耐药机制，但至今未能有效解决肿瘤耐药问题。”
中山大学附属第七医院的多个研究团队长期以来一直在关注肿瘤耐药机制问题。然而，虽然研究人员一直在紧密探索多个方向，如基因突变、信号通路和代谢途径等，但是他们仍然无法解决患者出现的白细胞逐渐降低、肝功能受损、神经细胞受到损伤等问题，这让大家感到十分困扰。
张常华团队的博士后陈恒星在2019年被一篇在《自然》杂志发表的论文所吸引。
陈恒星表示，他在阅读了赵英明团队在美国芝加哥大学发表的论文后，对其中揭示的乳酸可作为酰化修饰的供体，调控底物蛋白功能的新发现，产生了浓厚兴趣。他强调，临床实践中，他们曾广泛地研究乳酸相关的内容。
化疗期间，已证实肿瘤组织中的乳酸脱氢酶和乳酸呈现高表达。在学术界长期以来，乳酸一直被认为是一种代谢废物，因此高表达现象未引起研究人员太多关注。然而，赵英明团队的研究表明，乳酸并非废物，这引起了陈恒星的兴趣。
考虑到乳酸是一种可以调节生理和病理过程的代谢物质，那么肿瘤细胞为什么要产生如此大量的乳酸呢？陈恒星推测：“乳酸可能对肿瘤生存起到了某种作用。”
在最近的会议上，陈恒星分享了他在阅读文献时的收获和困惑，令张常华感到惊喜。
过去，人们对乳酸的作用一直没有给予足够的关注。乳酸对蛋白质的调控功能进行乳酸化修饰这一全新的研究方向引起了大家的兴趣。张常华表示：“我对恒星不仅提出了一个非常有创新性的想法感到高兴，而且对他进行了大量的资料整理和样本分析。当时，我们认为这是一个可行的研究方向。”
肿瘤化疗过程中，药物会持续攻击肿瘤细胞，造成DNA双链断裂。长时间的攻击会导致肿瘤细胞死亡。但不幸的是，肿瘤细胞会呼叫其“急救队员”来快速修复受损的DNA。
据陈恒星表示，乳酸在肿瘤细胞中的作用类似于“医生”，因为这些细胞会大量产生乳酸，以便在DNA发生断链之后得以快速自我修复。
一百多年前，科学家就已经发现，肿瘤细胞和正常细胞在蛋白质、脂肪等代谢方面非常相似，唯一的区别就是糖代谢。正常细胞只有在无氧环境下才会生成乳酸，就像剧烈运动后身体酸痛；但无论在氧气充足还是不足的情况下，肿瘤细胞都会大量生成乳酸。有氧糖酵解是这种代谢方式的名字，已广泛应用于治疗肿瘤。尽管人们早已明白肿瘤细胞更喜欢利用糖酵解产生能量，但是它为什么选择这种代谢方式仍然不为人知。
长达一个世纪以来，人们一直对肿瘤如何通过有氧糖酵解起作用产生关注，但始终未找出答案。本研究揭示了肿瘤细胞处理该问题的机制，即通过产生乳酸对蛋白质进行乳酸化修饰，从而能快速修复肿瘤细胞DNA双链断裂，促进细胞自我修复和生存能力。张常华教授表示：“这一发现解决了一个世纪以来未被解答的谜团。”
抗击癌症的“救援队”
当研究团队发现乳酸在肿瘤细胞的DNA修复中具有一定作用机制时，他们并没有匆忙发表论文，而是决心深入研究这一机制，并尝试寻找一种可转化为药物的效果，以实际帮助耐药肿瘤患者。
张常华表示：“听到他们有这样的想法，我感到非常高兴。虽然我们已经探索出这一重要机制并可以发表一篇有影响力的论文，但我们一致认为需要深入研究并发表一篇既有机制又具有临床转化价值的文章。这是医生和科研工作者应该追求的目标。”
在2020年，一个合作的团队在多方支持下开始了相关研究。陈恒星解释说：“如果将化疗药比喻成警察的武器，那么肿瘤细胞就是犯罪嫌疑人。当‘嫌疑人’受到伤害时，它会立即召唤自己的‘急救队’来修复伤口。”为了生存，肿瘤细胞会迅速启动修复机制，修复受损的DNA，从而逃避死亡，这也导致了耐药性的产生。
研究团队经过探究，解释了乳酸在肿瘤细胞DNA修复过程中的机制，随后开始开发治疗方案，以抑制乳酸为目标，以提高放化疗的敏感性。
陈恒星指出，就像警方在对付歹徒的时候，不能只攻击歹徒，还要同时制止前来救援的急救队伍，这样可以使得歹徒在受伤后无法及时得到紧急救助，从而迅速制服犯罪分子。这种战术在军事上也可以应用，例如在“围城打援”作战中，不仅要攻打肿瘤细胞，还要制止对细胞有害的乳酸等物质的增援，最终消灭肿瘤细胞。
古老的药物展现出新的用途，就像是意外的宝藏一样。
研究小组随后的研究表明，乳酸脱氢酶抑制剂司替戊醇能够有效抑制肿瘤细胞产生乳酸，进而扰乱细胞DNA修复机制，使得肿瘤细胞在接受放化疗药物时重新变得更敏感。同时，司替戊醇还可以干扰乳酸化过程。
通过动物实验发现，在对照组中，肿瘤小鼠的存活期仅为30多天。然而，当使用该药物与顺铂联合治疗时，实验小鼠在观察期内达到70天，并且仍然保持生命活动。
张常华指出，我们已经发现司替戊醇可以作为放疗和化疗的增敏剂。它可以与其他药物配合使用，使原本对药物产生耐药性的肿瘤细胞变得敏感。这也就意味着，原本对放射治疗和化学治疗不敏感的情况下需要增加药物剂量，结果会导致毒副作用增大。然而，通过使用司替戊醇增敏后，即使不增加药物剂量也能获得良好的治疗效果，同时也减少了对人体正常细胞的伤害。
这项研究不仅拓展了DNA损伤修复的研究思路，而且进一步提高了我们对普通人体细胞DNA受损风险的认知。在此之前，科学家已经深刻意识到正常人体细胞DNA受损的风险，但是一直未找到有效解决方案。该机制的发现增加了我们对正常细胞DNA受损修复问题的了解。
司替戊醇作为治疗儿童癫痫的药物，在临床上已经广泛应用多年，这一点非常重要。
张常华表示，司替戊醇已经在多个国家和地区上市，已经证实其安全性。现在我们可以开始进行关于剂量、适应症和有效性的临床试验。由于该药需要与其他药品联合使用，因此需要确定其使用的剂量参考范围和安全范围。在II期临床研究成功后，我们将开展多中心随机对照试验，以评估其有效性。这种做法属于“新药用于旧病”范畴。
很多患有肿瘤的病人尽管付出了巨大的精力进行放化疗，但仍无法获得痊愈，这让像张常华这样经验丰富的科学家感到非常难过。
张常华说，从药物研发的角度来看，能研发出一种药物并使其进入临床使用是非常激动人心的事情。如果司替戊醇最终能够成功完成临床转化，并为患者带来实实在在的帮助，对医护工作者来说将是意外的喜悦。
蔡楠团队成员认为，尽管此研究关注的是胃癌，但其分子机制适用于所有癌症。她表示：“该研究发现了临床上的问题，然后通过基础研究揭示了肿瘤耐药的分子机制，并以乳酸化蛋白作为靶点筛选出了化疗增敏药物。此研究非常完整。”筛选出的旧药更易于进入临床应用阶段，使患者能更早从中受益。
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