HSPG对阿尔茨海默病相关途径的影响
找药助理
关键词： #健康资讯
找药助理
美国的一组研究人员最近在《科学》杂志上发表了一项研究，他们运用小鼠星形胶质细胞和人类细胞来研究硫酸乙酰肝素修饰的蛋白多糖（HSPG）对线粒体功能、自噬和脂质体中影响阿尔茨海默病相关途径的影响。
他们还探讨了HSPG介导的信号调节是否可以缓解果蝇早衰素功能损坏的影响。
背景
阿尔茨海默病表现出三个主要的组织学特征，包括淀粉样斑块、神经原纤维缠结，以及神经胶质中的脂肪囊或细胞内脂质积聚。
大部分研发治疗阿尔茨海默病的药物都集中在这些组织病理学异常上，特别是淀粉样斑块，一些已经成功地减缓了认知能力的丧失。
然而，在早发性家族性阿尔茨海默病和晚发性阿尔茨海默病中，其他细胞缺陷也是常见的，这些缺陷通过全基因组关联研究发现与疾病风险相关的变异。
研究表明，一些与阿尔茨海默病有关的基因，如膜运输、先天免疫和胆固醇代谢等，发生了变化。
关于研究
目前的研究中，科研人员利用小鼠星形胶质细胞和人类细胞培养物，探讨了HSPG对自噬、线粒体功能和脂质合成的影响。
他们还研究了调控HSPG介导的信号是否能够影响果蝇或其这些过程，以对抗突变的PSEN1基因的缺陷。
PSEN1基因的突变与家族性或早发性阿尔茨海默病的发展密切相关，此基因编码的早老素参与淀粉样蛋白前体的处理。
发现了一种名为ApoE3 Christchurch的脂蛋白E基因变体，它能够预防与PSEN1突变相关的早发性阿尔茨海默病导致的认知能力下降。
这个变异蛋白在其硫酸肝素结合域内含有被修饰的赖氨酸残基，这表明硫酸肝素可能在调节载脂蛋白 E 功能方面发挥作用，从而有助于抵消阿尔茨海默病中受损的早老蛋白所带来的影响。
HSPG广泛分布在细胞外基质和细胞表面，作为多种生长因子、蛋白质和生长因子受体的结合位点。它们在组装信号复合物、调节成纤维细胞生长因子，以及参与其他蛋白质的胞吐和胞吞作用方面具有重要作用。
HSPG还可以调控涉及线粒体功能和膜运输的多种信号通路。
之前的研究指出，减少HSPG的活性水平有助于提高果蝇的自噬通量，并抑制帕金森病模型中的线粒体形态学异常和细胞死亡。
研究人员对人类细胞和小鼠星形胶质细胞进行了RNA序列分析，旨在探究肝素硫酸盐合成在阿尔茨海默病相关的分子和细胞事件中是否有所作用。研究发现，在这些细胞中，EXT1基因发生了功能丧失突变，该基因参与了肝素硫酸盐聚合。另外，NDST1基因编码了参与肝素硫酸盐延长的N-脱乙酰酶N-磺基转移酶。
他们还对与阿尔茨海默病影响相关的主要过程（如脂质代谢、自噬和线粒体功能）有关的基因进行了研究。
自噬是一种重要的膜转运过程，能够清除受损的细胞器和蛋白质聚集体，并通过吞噬脂质的方式帮助脂质分解代谢。在阿尔茨海默病中，自噬是细胞最不稳定的过程之一。
线粒体的作用对膜转运和脂质代谢极为关键，它不仅为自噬所需的细胞能量提供支持，还为脂质分解提供了代谢途径。
结果
研究表明，HSPG 在果蝇、人类细胞和小鼠星形胶质细胞中调节自噬、线粒体功能和脂质代谢的作用是一致的。
另外，若降低硫酸肝素蛋白的功能丧失突变发生，会促进自噬和线粒体功能，并减少细胞内脂质滴的生成。这些结果表明，减少HSPG功能可以缓解与阿尔茨海默病相关的过程。
此外，损害参与硫酸肝素生物合成酶或修饰硫酸肝素核心蛋白的任何基因功能，都会导致果蝇自噬通量增加。
另一方面，果蝇的Psn基因发生突变后，导致果蝇早老蛋白（Psn基因编码的蛋白）的自噬通量下降。
果蝇Psn基因的功能丧失会导致脑细胞的丧失和自行死亡，但这些特征可以通过降低硫酸肝素生物合成酶的表达程度来抵消。
Psn敲低引起的线粒体功能、自噬体衍生结构和脂质体形成异常也显示出相似的结果，通过降低硫酸乙酰肝素的活性可以修复这些异常。
结论
研究人员进行了基因敲除研究，分别在人类细胞系、小鼠星形胶质细胞和果蝇中发现，降低HSPG活性可以改善早发性阿尔茨海默病中一些关键过程的受损。
如果敲除参与硫酸肝素生物合成酶基因的编码，细胞内自噬和线粒体活动会下降，但同时脂滴的数量会增加。
以上结果证明了HSPG在家族性阿尔茨海默病发病机制中发挥了作用。
温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。
延伸阅读
疾病科普
健康咨询
