基因开关揭示癌细胞生长机制的新发现
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大肠癌细胞可以利用基因开关来控制它们的生长，从而增加它们的存活机会，这是伦敦大学学院和乌得勒支大学医学中心的研究人员首次发现的现象。
过去人们认为癌细胞内基因突变的数量是完全随机的。然而，《自然遗传学》杂志发表的一项最新研究提供了关于癌症如何达到“进化平衡”的新见解。
科学家发现，DNA修复基因的突变可以反复地产生和修复，它们充当了“基因开关”的角色，根据最有利于癌症发展的方式，解除或重新踩下肿瘤生长的刹车。
研究者指出，这一发现有望应用于个性化癌症治疗，通过评估个体癌症的侵袭性，从而实施最有效的治疗措施。
癌症是一种由DNA突变引起的遗传性疾病。DNA损伤可能在生命周期中发生，既可能源自自然损伤，也可能由环境因素引起。为了应对这种情况，细胞已经进化出保护遗传密码完整性的策略。然而，如果与癌症相关的关键基因突变不断积累，肿瘤就会得以发展。
肠癌在英国是第四常见的癌症，每年大约有42,900例确诊病例。尽管通常影响老年人群，但近几十年来，50岁以下人群的肠癌发病率持续上升。
DNA修复机制的损害是导致癌症风险增加的主要原因之一。大约20%的结直肠癌（称为错配修复缺陷（MMRd）癌症）是由DNA修复基因突变引起的。然而，破坏这些修复机制并不完全有利于肿瘤的形成。尽管这些突变确实促进了肿瘤的进展，但每次突变都可能增加人体免疫系统攻击肿瘤的风险。
伦敦大学学院的研究人员对十万基因组计划数据库中的217个MMRd肠癌样本进行了全基因组序列分析。他们研究了突变总数与关键DNA修复基因遗传变异之间的关系。
研究小组发现，MSH3和MSH6基因中的DNA修复突变之间有显著的相关性，并且这些基因的总体突变率非常高。
DNA修复基因中的这些“触发器”突变可能控制癌症发生率的理论随后在实验室中通过培养患者肿瘤样本中的复杂细胞模型(称为类器官)得到了验证。
乌得勒支大学医学中心的 Suzanne van der Horst 博士表示：“我们的研究发现，MSH3 和 MSH6 基因中的 DNA 修复突变像基因开关一样运作，癌症利用这些突变来维持进化上的平衡。一方面，这些肿瘤通过关闭 DNA 修复机制来逃避身体的防御系统。尽管这种不受限制的突变率会杀死大量癌细胞，但也会产生一些促进肿瘤发展的‘赢家’细胞。”
“我们研究的最有意思的发现发生在之后。似乎癌症会重新激活 DNA 修复机制，以保护其所需的基因组部分，避免引起免疫系统的反应。这是我们第一次发现可以根据需要在癌症的遗传密码中创建和修复突变。”
上述DNA修复突变发生在人类基因组中重复出现的DNA片段，其中一个DNA碱基(A、T、C或G)会重复多次。细胞分裂期间，这些重复片段经常会发生微小的复制错误，比如将八个C变成了七个C，从而损害了基因功能。
Hamzeh Kayhanian 博士，这项研究的第一作者，来自伦敦大学学院癌症研究所和伦敦大学学院医院，指出：“过去认为癌症中的基因混乱主要是多年来偶然突变的结果。我们的研究显示，癌细胞可以秘密地重新利用我们 DNA 中的这些重复片段，作为进化的开关，微调肿瘤细胞中积累的突变速度。”
有趣的是，这种进化机制之前被认为是导致细菌对抗生素产生耐药性的关键因素。就像癌细胞一样，细菌也演化出了基因开关，这种基因开关在面对抗生素等快速进化时起着关键作用，它增加了突变的动力。因此，我们的研究进一步强调了古代细菌进化与人类肿瘤细胞之间的相似性，这是癌症研究的一个重要领域。
据研究人员指出，这些信息或可作为评价患者肿瘤特性的依据。若出现DNA修复抑制，需要加强治疗以避免肿瘤逃避治疗。这在治疗存在重大突变的肿瘤时尤为重要，例如免疫治疗对于这类肿瘤的疗效可得不到有效体现。
目前正在进行一项后续研究，目的是了解接受癌症治疗的患者体内DNA修复开关的活动情况。
药物也许试图关闭这个开关，以促进有效的免疫识别，希望对受影响的患者提供更好的治疗效果。”- 乌得勒支大学医学中心的 Hugo Snippert 博士指出：“总的来说，我们的研究表明，肿瘤的突变率具有适应性，有助于肿瘤寻求最佳的进化适应性。
这项研究得到了英国癌症研究中心、Rosetrees Trust 和英国肠道研究中心的资助。
英国肠道研究中心的研究与资助经理乔治亚·斯特尔特表示，癌症如何逃避免疫系统的破坏是导致其生长和扩散的关键因素。准确了解肠癌如何做到这一点对于优化患者的治疗至关重要。她表示，英国肠道研究中心很高兴他们的资金有助于产生这些令人兴奋的新数据，他们期待看到这些发现如何改变未来患者的治疗方法。
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