炎症性肠病和帕金森病的遗传基础曝光：LRRK2基因的角色
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炎症性肠病（IBD）和帕金森病（PD）都是慢性炎症性疾病，一些科学家认为这两种疾病可能有一个共同的通路，其中包括富含亮氨酸的重复激酶 2（LRRK2）基因。最近发表在《基因组医学》的一项研究调查了患有这两种疾病的人中罕见基因变异的情况，以确定这两种疾病可能共享的遗传基础。
与炎症性肠病（IBD）和帕金森病（PD）相关的话题
炎症性肠病（IBD）是一群胃肠疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），其表现为肠道不同部位的长期炎症损害。帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，由于大脑特定区域中多巴胺神经元的丢失，患者会出现运动迟缓、僵硬、静止性震颤和姿势不稳定。
目前认为这两种情况存在一组相同的风险因素，并经由相同的途径演变，尽管它们会影响到较远的器官。这可能是因为慢性全身性炎症，也可能是由肠脑通路引起，个体由于多种基因变异增加了神经退行性变的脆弱性而处于危险之中。
近期的一项涉及 1200 万名患者的大规模 Meta 分析似乎突显了这一前提的合理性，该研究显示 IBD 患者被诊断为 PD 的风险更高，尤其是在 65 岁以后。相反，使用抗炎药物如 TNF-α抑制剂与 PD 风险明显下降相关。这些研究报告表明 IBD 和 PD 可能是由炎症、共享基因或两者共同引发的。
LRRK2是与 IBD-PD 相关最为深入研究的基因，因为活性增加的基因突变与CD和PD的风险增加密切相关。但是，这些风险与特定的基因变异相关，例如PD的G2019S和CD的N2081D。
目前的研究致力于分析同时患有这两种疾病的患者，以深入了解它们潜在的共同机制，并特别关注LRRK2基因的错义变异。研究人员调查了这些变异对帕金森病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病和炎症性肠病伴随帕金森病的风险有何影响。
关于该研究
研究团队分析了来自欧洲的 67 名患有 PD 和 IBD 的患者的基因组数据，以及来自Bio Me BioBank 和 UK Biobank 的完整外显子组数据。研究旨在探讨LRRK2的非功能性变异对这两种疾病单独或共同发生的影响。
为了确定新的基因候选者，研究人员分析了与高影响罕见基因突变相关的网络。进一步的测试评估了这些基因的相对重要性，根据它们在生物学上的相关性。此外，他们进行了一项全外显子表型组关联研究 (PheWAS)，以探究优先基因在患有炎症性肠病 (IBD) 和帕金森病 (PD) 的个体中的相关性。
研究发现了什么结果？
研究显示，有些 LRRK2 基因的错义变异与 IBD 和 PD 的同步发病相关，比如 G2019S 和 N2081D。此外，还认为其他一些变异可能会增加或减少这种同步发病的风险。
在PD和IBD中，G2019S更常见，而N2081D与PD和CD风险增加有关。研究表明P1542S变异仅与IBD-PD的高风险相关。相对而言，R1398H、N551K和I723V变体对IBD-PD有保护作用。
更深入的相关研究显示，LRRK2和IL10RA与IBD-PD有显著关联。以前的研究指出，编码IL10和IL10受体的基因对抗炎过程至关重要，其变异与早发IBD和神经退行性疾病相关。
研究结果显示，有 6 个基因簇与 IBD-PD 存在生物学相关性。其中有两个是与早期帕金森病相关的基因，还有四个可能参与神经退行性疾病（尤其是帕金森病）或炎症性肠病（IBD）发病机制的其他途径相关的基因。
我们发现一些通路在与溃疡性结肠炎（IBD）、帕金森病（PD）和推定的IBD-PD相关的基因集中富集。另一些被鉴定为仅富含IBD-PD基因集。将与IBD-PD相关的基因与已知的与IBD或PD相关的基因进行比较，发现它们之间的相关性往往高于随机预期。
生物相关性分析发现了 14 个最优先的 IBD-PD 基因。这些候选基因涉及免疫、炎症和自噬等过程，表明它们对于 IBD-PD 的发病和发展可能具有潜在作用。而 PheWAS 结果则更加支持这一假设：这些基因在各种症状和体征的产生中发挥重要作用。
目前的研究集中在罕见而非常见的基因突变上，这些突变可能导致 IBD-PD 合并症的发病机制。研究假设，罕见的基因变异占疾病例数的大部分，而常见的变异仅占很小一部分。其他病例可能由慢性炎症和环境触发因素造成。
结论
研究团队发现，正如之前的研究所预言的那样，LRRK2与 IBD-PD 有关，并且他们还发现了新的相关性。通过识别参与自噬和炎症途径的新基因，他们扩展了对于 IBD-PD 起源的认识。此外，这也强调了需要在治疗这些并发疾病的同时抗击全身炎症的重要性。
“深入研究IBD-PD合并症的遗传决定因素对于全面了解潜在的发病机制、制定有效的风险分层和个性化治疗策略至关重要。”
为了评估已确认的候选基因，需要借助病例对照研究设计进行更大规模的研究，以评估常见和罕见变异的影响。这些基因可能并非在所有情况下都表现出症状或体征。
温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。
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