去甲肾上腺素转运机制的最新研究进展

找药助理

1232次浏览发布时间：2024-08-03 16:59:09

　　引言

　　去甲肾上腺素(Noradrenaline，NA)是神经系统中关键的单胺类神经递质。它在中枢神经系统中由蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元释放，并广泛投射至大脑的其他区域，调节情绪、注意力、记忆和性欲等多种神经活动。在外周神经系统中，NA通过与背根神经节中的α2A受体结合，抑制疼痛信号的传递。NA在突触间隙释放后，通过去甲肾上腺素转运体(NET)重新摄取回突触前神经元内，以终止信号传递。NET的功能对于维持NA的水平平衡至关重要，因此，研究其转运机制及药物抑制作用具有重要意义。

　　研究背景

　　中国科学院生物物理研究所赵岩团队与丹麦哥本哈根大学Claus Loland团队合作，运用单颗粒冷冻电镜技术解析了人源NET在多种功能状态下的高分辨率结构，揭示了NET在未结合底物、结合底物去甲肾上腺素、结合芋螺毒素χ-MrlA类似物、结合安非他酮及结合齐拉西酮的复合物结构。这些研究结果发表在2023年7月31日的《自然》杂志上，为新型药物的开发提供了重要的结构基础。

　　NET的结构与功能状态

　　研究人员通过冷冻电镜解析了NET在内向开口状态和结合底物去甲肾上腺素(NETNA)的结构，分辨率均为2.6 Å。这些结构揭示了NET在中心结合位点识别底物NA的机制。同时，研究人员发现胞外侧存在一个构象特异的底物结合位点，该位点只存在于内向开口状态。在外向开口状态，由于局部构象变化，该底物结合位点消失。研究人员通过突变关键氨基酸并测试其功能，发现该位点可能对NET的转运功能具有调节作用。

　　离子与底物的偶联机制

　　NET是依赖钠离子和氯离子的次级转运蛋白。研究人员通过解析不同转运功能状态下的离子结合位点，深入理解了离子、底物的结合与构象变化的偶联机制。这些结果为进一步研究NET的工作机制提供了结构基础。

　　芋螺毒素χ-MrlA的非竞争性抑制作用

　　χ-MrlA是一种从海洋软体动物芋螺中提取的多肽类毒素，是SLC6家族中唯一已知的多肽类抑制剂，也是NET唯一已知的非竞争性抑制剂。研究人员通过解析NET与χ-MrlA的复合物结构，发现χ-MrlA将NET稳定在外向开口的构象，并深入结合在NET胞外的口袋中，与NET形成广泛的相互作用。与底物结合的复合物结构对比发现，χ-MrlA的结合位置与底物分子并不重合，从而解释了其非竞争性抑制机制。进一步的结构分析和突变实验揭示了χ-MrlA选择性抑制NET而不抑制同家族转运蛋白血清素转运体(SERT)和多巴胺转运体(DAT)的关键结构基础。

　　抗抑郁药物的选择性抑制机制

　　临床上，抗抑郁药物包括三环类抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂及血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。这些药物主要通过抑制SERT来治疗抑郁症，但常伴有副作用。安非他酮是唯一选择性抑制NET和DAT的抗抑郁药，能够避免抑制SERT带来的副作用。研究人员解析了NET与安非他酮及齐拉西酮的复合物结构，发现这两种药物都结合在NET朝向胞内侧的结合口袋中，并通过特定的结合模式选择性抑制NET和DAT。

　　研究意义与未来展望

　　该研究通过解析NET在多种功能状态下的高分辨率结构，揭示了NET的转运机制及药物抑制模式。这些发现为新型药物的开发提供了重要的结构基础，有望推动针对NET相关疾病的新疗法的开发。未来的研究将继续探索NET及其家族成员在不同生理和病理状态下的功能机制，进一步揭示其在神经系统中的角色和潜在的治疗靶点。

　　结论

　　去甲肾上腺素转运体(NET)在调节神经系统功能中起着关键作用，其转运机制及药物抑制作用的研究对于理解神经递质调控和开发新型药物具有重要意义。赵岩团队与Claus Loland团队的合作研究，通过解析NET的多种功能状态结构，揭示了NET的转运机制及其与不同药物的结合模式，为新型药物的开发提供了重要的结构基础。这些研究成果不仅为理解去甲肾上腺素能神经元的生理功能提供了新的视角，也为治疗抑郁症、注意力缺陷多动障碍及疼痛等疾病提供了新的思路。

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