探索阻断METRNL信号通路：增强T细胞抗癌能力的新希望

找药助理

1268次浏览发布时间：2024-08-08 10:37:27

　　在抗癌研究的前沿，肿瘤微环境(TME)和免疫细胞的相互作用一直是科学家们关注的焦点。约翰霍普金斯大学医学院和约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的研究人员最近发现了一种新的机制，即Meteorin-like (METRNL) 蛋白质在肿瘤环境中如何影响T细胞的能量消耗，从而限制其抗癌能力。这一发现可能为癌症治疗带来新的突破，特别是通过阻断METRNL信号通路来增强T细胞的抗癌效能。

　　METRNL的作用与机制

　　METRNL是一种此前主要被认为有助于动物和人类保暖的蛋白质，因为它可以在脂肪细胞的线粒体上打洞，使其产生热量。然而，约翰霍普金斯大学的神经外科助理教授克里斯托弗·杰克逊博士和他的团队首次发现METRNL在癌症和T细胞中的活性。

　　当T细胞试图消灭肿瘤时，慢性刺激和压力状态会导致它们分泌METRNL。这种蛋白质会与线粒体相互作用，并在电子传递链中打洞，使电子传递链无法正常工作。电子传递链是线粒体中负责能量产生的一簇蛋白质。当T细胞无法再满足其能量需求时，它们会停止攻击癌细胞，从而使癌细胞得以继续生长和扩散。

　　实验与发现

　　在一系列实验室研究中，研究人员首先分析了未经治疗的脑肿瘤(如胶质母细胞瘤)、前列腺癌、膀胱癌和肾细胞癌患者的肿瘤组织和血液中的T细胞，并进行了RNA测序。结果显示，METRNL是这些T细胞中表达最高的基因之一。

　　研究还发现，慢性刺激是T细胞分泌METRNL的主要原因。在正常情况下，免疫系统会在受到感染时激活，然后在疾病痊愈后减弱。然而，在癌症环境中，T细胞受到持续的慢性刺激，导致其功能失调并分泌METRNL。此外，肿瘤中的其他免疫细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)也会分泌METRNL，但它专门作用于T细胞。

　　进一步研究表明，METRNL直接作用于线粒体，解耦电子传递链。随着T细胞失去能量并开始衰竭，它们会尝试更多地使用葡萄糖作为备用能量来源。然而，由于肿瘤环境中葡萄糖含量低，T细胞仍然无法获得足够的能量，最终死亡。这种机制解释了肿瘤如何通过消耗T细胞的能量来逃避免疫系统的攻击。

　　阻断METRNL信号通路的潜力

　　研究人员在不同类型的癌症模型中删除METRNL，结果发现普遍延缓了肿瘤生长。此外，METRNL通过一个名为E2F的转录因子家族(这些蛋白质控制从DNA到RNA的遗传信息转录速率)激活，并依赖于一个叫做PPAR delta的受体的信号传导。调节这些下游因子可以阻断METRNL的作用。

　　杰克逊博士表示，下一步是确定这种方法如何帮助患者。他和同事们正在积极研究针对METRNL-E2F-PPAR delta通路的不同方法，或将其与其他免疫疗法结合使用。

　　未来展望

　　阻断METRNL信号通路可能会为肿瘤治疗带来新的希望。杰克逊博士指出，目前一些免疫疗法失败的原因之一是这些疗法需要免疫细胞提供更多能量，而这些细胞的功能已经下降。通过阻断METRNL信号通路，T细胞可能会重新获得足够的能量，从而使这些过去可能无效的免疫疗法变得更加有效。

　　总之，METRNL在肿瘤微环境中对T细胞能量消耗的影响，为癌症治疗提供了新的靶点。通过深入研究这一机制，并开发出有效的阻断策略，我们有望显著提高T细胞的抗癌能力，为癌症患者带来新的治疗希望。随着研究的不断深入，METRNL信号通路的调控可能成为癌症免疫疗法的重要组成部分，推动癌症治疗进入一个新的时代。

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