GPR56调控铁死亡的机制与肝损伤治疗新策略

找药助理

1444次浏览发布时间：2024-10-12 09:59:28

　　G蛋白偶联受体(GPCR)是人类基因组中最大的膜蛋白家族，参与细胞信号传导的调控，约34%的临床药物通过GPCR发挥作用。粘附类GPCR(aGPCR)是GPCR的第二大家族，在细胞功能调节和生理过程中具有重要作用。近年来，研究发现GPCR可能在铁死亡的调控中发挥关键作用，进而为治疗相关疾病提供了新的希望。

　　铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞死亡方式，由脂质过氧化驱动，涉及多个抗氧化系统，如谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)系统、铁死亡抑制蛋白1(FSP1)系统等。这些系统通过将脂质过氧化物转化为无毒的脂醇来抑制铁死亡。然而，迄今为止，所有已知的基因都通过非跨膜受体依赖的方式参与铁死亡。随着类固醇激素在细胞凋亡和坏死中的作用逐渐被认识，探讨类固醇激素在铁死亡中的调节机制具有重要意义。

　　2024年10月9日，山东大学基础医学院初波教授团队联合孙金鹏教授、于晓教授及其他科研团队，在《Cell Metabolism》期刊发表了一项重要研究，首次揭示了类固醇激素17α-羟基孕烯醇酮(17-OH PREG)通过其膜受体GPR56调控铁死亡的分子机制。该研究发现，17-OH PREG-GPR56-CD36轴介导的脂质代谢是一个新的抗铁死亡途径，这为肝脏损伤的治疗提供了新的可能。

　　GPR56调控铁死亡的分子机制

　　研究团队通过阿霉素诱导的肝损伤小鼠模型，筛选了与铁死亡相关的粘附类GPCR基因，发现GPR56在肝损伤条件下显著上调。进一步通过体外实验，筛选GPCR cDNA文库，发现GPR56的过表达可以有效保护细胞免受铁死亡的损伤，而其缺失则会增强细胞对铁死亡的敏感性，尤其在阿霉素和缺血再灌注诱导的肝损伤模型中，GPR56缺失小鼠表现出更严重的损伤。

　　机制研究表明，GPR56通过促进脂质转运蛋白CD36的内吞和溶酶体降解，降低了含多不饱和脂肪酸(PUFA)的磷脂丰度，从而抑制脂质过氧化和铁死亡的发生。CD36的降解降低了脂质过氧化物的产生，减少了铁死亡的发生率，保护了细胞功能。

　　类固醇激素17-OH PREG与GPR56的相互作用

　　为了进一步研究GPR56的激动剂，研究团队筛选了多种类固醇代谢物，最终发现17-OH PREG能够显著增强细胞对铁死亡的抵抗能力，并通过GPR56途径发挥作用。补充17-OH PREG不仅在体外实验中展示出保护细胞免受铁死亡的效果，且在阿霉素和缺血再灌注诱导的急性和慢性肝损伤小鼠模型中也表现出了显著的肝脏保护作用。这些结果表明，17-OH PREG可能是一种有效的治疗剂，能够在肝脏损伤后提供保护作用。

　　临床应用潜力

　　该研究首次揭示了17-OH PREG-GPR56-CD36轴在铁死亡中的关键调控作用，提出了通过17-OH PREG治疗肝损伤的全新临床策略。虽然在临床中预防性用药通常具有挑战性，但研究表明，损伤后补充17-OH PREG同样能够减轻肝损伤，特别是在急性和慢性肝损伤中表现出良好的治疗潜力。这为未来肝脏疾病的治疗提供了新的思路。

　　研究启示与未来展望

　　本研究开创性地揭示了GPCR与铁死亡之间的联系，尤其是在肝脏损伤中的作用。这为铁死亡相关疾病的治疗提供了新的策略和靶点。同时，该研究也为未来开发针对GPCR的药物以预防或治疗铁死亡相关疾病奠定了基础。未来的研究可能会深入探索其他GPCR家族成员在铁死亡调控中的作用，并推动基于GPCR的治疗方法在临床上的应用。

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