使用iPS细胞衍生间充质干细胞(CYP-001)治疗类固醇耐药急性移植物抗宿主病(GvHD)在两年随访中的表现

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966次浏览发布时间：2024-05-25 11:20:25

　　背景

　　间充质干细胞(MSCs)在免疫调节中展现出显著潜力，对多种疾病具有重要的治疗价值。然而，MSCs在移植物抗宿主病(GvHD)治疗中的疗效不一致。GvHD是异基因造血干细胞移植(HSCT)的一种严重并发症。传统MSCs治疗的效果参差不齐，主要原因在于供体来源MSCs在生产过程中的扩展性和制造差异，导致药物产品的不可预测性和临床效果的不稳定。

　　常规MSCs制造的一个主要挑战在于从单一组织捐赠中分离出的MSCs数量有限，而治疗成年人所需的细胞数量却很大。例如，一次骨髓采集能获得约10,000到80,000个MSCs，而典型的治疗剂量要求至少1×10^8个MSCs。因此，必须进行广泛的体外培养扩展，生产足够的细胞来治疗单个患者。扩展过程中MSCs可能发生功能变化，甚至进入复制衰老阶段。因此，供体来源MSCs在不影响细胞功能的情况下，扩展的程度是有限的。

　　iPS细胞的优势

　　使用诱导多能干细胞(iPS细胞)作为起始材料，提供了一种新的方法，有助于实现MSCs疗法的一致性和大规模生产。iPS细胞可以无限复制而不失去多能性，且能够分化为任何成年细胞类型。Cymerus iPS细胞平台通过单一细胞库(一次血液捐赠)大规模生产一致的异基因MSCs，避免了供体之间的变异性和过度培养扩展的问题。符合良好生产规范的Cymerus工艺使用无异源、无血清和无饲养层的条件，减少了工艺中的变异性并降低了动物传染病的风险。工艺和质量控制测试确保了最终产品中无残留的未分化iPS细胞，避免了形成畸胎瘤的风险。

　　临床试验

　　Cymerus MSCs (CYP-001)的首个临床试验(NCT02923375)在英国和澳大利亚的七个中心进行，受试者为类固醇耐药急性GvHD (SR-aGvHD)患者。这些患者在接受异基因HSCT后被诊断为II-IV级aGvHD，且对类固醇治疗无反应。类固醇耐药定义为接受标准类固醇治疗方案后，未能缓解或病情恶化(至少3天，每天至少1毫克每公斤体重)。在签署知情同意书后，一名患者因心肌梗塞退出，未包括在分析中。参与者分为两组：A组(n=8)和B组(n=7)。A组在第0天和第7天接受两次CYP-001静脉注射，每公斤体重1×10^6细胞，最大剂量为1×10^8细胞。B组同样在第0天和第7天接受CYP-001注射，但剂量为每公斤体重2×10^6细胞，最大剂量为2×10^8细胞。所有参与者继续接受标准aGvHD治疗，但在首次接受CYP-001后的至少28天内不得接受其他实验性药物。

　　试验结果

　　主要试验评估期在首次注射CYP-001后的100天结束，2年的扩展随访要求参与者每6个月进行一次临床评估，包括生存状态、GvHD等级评估、任何额外GvHD治疗的信息、恶性肿瘤状态和不良事件。CYP-001在主要评估期间显示安全且耐受良好，疗效显著(完全和总体响应率分别为53%和87%)。这是首次在人类临床试验中报告iPS细胞衍生细胞在任何疾病中的安全性和有效性。在随访期间，没有发现与CYP-001治疗相关的严重不良事件、肿瘤或其他安全问题。15名参与者中有9名(60%)在至少2年内存活。两例死亡发生在主要评估期间，四例死亡发生在扩展随访期间。研究者认为这些死亡与CYP-001无关，死亡原因包括HSCT受者常见的并发症(先前存在的恶性肿瘤复发(n=2);肺炎(n=2);GvHD(n=1);和败血症或多器官功能衰竭(n=1))。

　　结论

　　总之，系统性输注iPS细胞衍生间充质干细胞在2年随访期间显示出安全性和良好耐受性，且疗效持续。这项研究是iPS细胞在类固醇耐药急性移植物抗宿主病治疗中的一个重要里程碑，为未来的细胞疗法研究提供了重要基础。临床试验注册号：NCT02923375。

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