交替高脂饮食对动脉粥样硬化的影响及其机制

找药助理

1212次浏览发布时间：2024-10-16 10:25:21

　　动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)是一系列因动脉粥样硬化引起的心血管疾病，主要包括冠心病、中风及外周动脉疾病等。这些疾病的发生与胆固醇在动脉壁内的沉积有关，导致血管狭窄或堵塞，从而影响血液流动。随着全球肥胖和糖尿病的增加，ASCVD预计将在未来15年内继续成为主要的死亡原因之一。

　　动脉粥样硬化是一种大中型动脉的慢性炎症性疾病，研究表明，炎症激活的内皮细胞会招募各种白细胞，特别是单核细胞，这些细胞在血管壁内转变为巨噬细胞，促进动脉粥样硬化斑块的形成。目前，关于动脉粥样硬化的机制大多基于动物模型，尤其是通过高脂饮食诱导的慢性高胆固醇血症。然而，这种模型并未能真实反映人类饮食习惯的多样性。因此，关于交替高脂饮食(HFD)对动脉粥样硬化的影响研究仍然较少。

　　最近，来自法国巴黎城市大学的Hafid Ait-Oufella课题组在《Nature》上发表了一项研究，题为《Alternating high-fat diet enhances atherosclerosis by neutrophil reprogramming》。该研究探讨了交替高脂饮食在促进动脉粥样硬化中的分子机制，并强调了阻断IL-1β在动脉粥样硬化治疗中的潜在作用。

　　研究方法

　　研究团队首先比较了持续和交替高脂饮食对动脉粥样硬化的影响。他们使用Ldlr基因缺失小鼠作为动脉粥样硬化的模型，分别实施了持续和交替高脂饮食。结果显示，尽管两种饮食方案导致的胆固醇累积量相似，交替高脂饮食却显著加重了动脉粥样硬化的发展，并增加了炎症反应，导致斑块形成的表型更加侵袭性和不稳定。

　　潜在机制分析

　　研究人员接下来探讨了交替高脂饮食导致动脉粥样硬化加重的潜在机制。考虑到肠道微生物组在心血管疾病中的作用，研究者分析了饮食对肠道微生物组成的影响，结果显示肠道微生物的变化并不是交替高脂饮食加速动脉粥样硬化的主要因素。此外，研究还排除了适应性免疫反应的作用，发现即使在没有淋巴细胞的情况下，交替高脂饮食仍能增强炎症反应。

　　RNA-seq分析

　　在排除了肠道微生物和免疫反应的影响后，研究人员进行了RNA-seq分析。结果显示，交替高脂饮食显著改变了小鼠主动脉的转录组表达，并发现髓样细胞稳态通路的富集，暗示髓样细胞在交替高脂饮食中发生了变化。进一步的单细胞RNA测序分析显示，交替高脂饮食组的小鼠中性粒细胞的亚群结构发生了显著变化，特别是其中一种促炎特征的亚群数量显著增加。

　　中性粒细胞的作用

　　研究还发现，交替高脂饮食小鼠动脉粥样硬化斑块内中性粒细胞释放的陷阱(NETs)显著增加，可能加重了炎症反应和斑块不稳定性。在利用鼠源Ly6G单克隆抗体耗竭中性粒细胞后，交替高脂饮食小鼠的动脉粥样硬化发展得到了明显抑制，进一步证明中性粒细胞在这一过程中扮演了关键角色。

　　骨髓中前体细胞的变化

　　中性粒细胞的生成与成熟依赖于骨髓中的造血前体细胞，特别是髓样细胞祖细胞(GMPs)。研究发现，暴露于交替高脂饮食的小鼠骨髓细胞移植可促进动脉粥样硬化斑块的增生，并增强促炎反应。同时，重新暴露于高脂饮食后，GMP数量减少，表明HFD的重新暴露引发了髓系前体的快速成熟。

　　IL-1β的作用

　　最后，研究人员分析了IL-1β在中性粒细胞产生炎症因子过程中的作用，发现中性粒细胞是IL-1β的主要来源。缺乏IL-1β的小鼠在交替高脂饮食后的中性粒细胞增多现象被完全抑制，表明IL-1β在中性粒细胞反应中至关重要。阻断IL-1β的炎症通路可以显著消除交替高脂饮食引起的促炎反应和动脉粥样硬化加速效应。

　　结论

　　本研究揭示了交替高脂饮食在促进动脉粥样硬化中的重要机制，特别是中性粒细胞和IL-1β在炎症反应中的核心作用。这些发现为开发新的动脉粥样硬化治疗方案提供了潜在的靶点，尤其是在调节炎症反应和免疫细胞功能方面，可能通过针对特定信号通路来减缓或逆转动脉粥样硬化的发展。

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