Lnc-H19衍生蛋白在胶质母细胞瘤免疫抑制微环境中的作用及其治疗潜力

找药助理

1639次浏览发布时间：2024-11-06 10:18:40

　　胶质母细胞瘤(GBM)是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，其高度侵袭性和免疫抑制性质使得该病的治疗具有极大的挑战性。尽管现有治疗方法如手术切除、放疗和化疗在一定程度上缓解了症状，但由于肿瘤细胞的快速增殖、免疫逃逸机制及血脑屏障的限制，治疗效果往往有限。近年来，癌症免疫治疗被认为是解决这一问题的潜在方向，但免疫抑制性肿瘤微环境(TME)使得免疫疗法的效果大打折扣。因此，寻找能够逆转或改善免疫抑制TME的新靶点成为了癌症研究的热点之一。

　　在此背景下，中山大学第一附属医院的研究团队在《Cell Reports Medicine》期刊上发表的最新研究揭示了长链非编码RNA(LncRNA)H19的衍生蛋白H19-IRP在胶质母细胞瘤免疫抑制微环境形成中的关键作用，并提出了以H19-IRP为靶点的癌症疫苗在胶质母细胞瘤治疗中的潜力。

　　Lnc-H19及其编码蛋白H19-IRP的功能

　　长链非编码RNA(LncRNA)是一类具有超过200个核苷酸的非编码RNA，近年来的研究表明，LncRNA在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。Lnc-H19是最早被发现的LncRNA之一，并被认为在多种癌症中扮演癌基因角色。Lnc-H19能够通过多种机制调控肿瘤的生长、转移以及对治疗的耐药性。然而，Lnc-H19除了具有调节基因表达的作用外，近年来的研究还表明，某些LncRNA能够编码功能性蛋白质，进而参与肿瘤的免疫调节。

　　本研究中，研究人员发现Lnc-H19不仅通过经典的竞争性内源RNA(ceRNA)机制影响肿瘤进程，还能够编码一种新的免疫相关蛋白——H19-IRP(H19衍生免疫相关蛋白)。这项发现打破了传统对LncRNA仅作为非编码RNA的认识，揭示了Lnc-H19的新功能，进一步拓展了LncRNA的生物学功能和临床应用前景。

　　H19-IRP在免疫抑制性胶质母细胞瘤微环境中的作用

　　研究表明，H19-IRP蛋白通过直接调控CCL2和Galectin-9的转录，促进髓源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的浸润，从而在胶质母细胞瘤的免疫抑制微环境(TME)中发挥关键作用。MDSC和TAM是已知的肿瘤免疫逃逸的关键细胞类型，它们通过抑制效应T细胞的活性，削弱免疫系统的抗肿瘤反应。

　　特别是在胶质母细胞瘤中，TME的免疫抑制性表现为缺乏细胞毒性T细胞、记忆性T细胞等重要免疫细胞的浸润，从而导致免疫治疗的低效。因此，H19-IRP通过招募这些免疫抑制细胞，进一步加剧了肿瘤的免疫逃逸和耐药性，为其成为免疫治疗靶点提供了重要依据。

　　以H19-IRP为靶点的癌症疫苗研究

　　研究团队进一步探索了H19-IRP在胶质母细胞瘤治疗中的潜力。他们将Lnc-H19环化为环状RNA疫苗——circH19-vac，并发现该疫苗能够通过刺激T细胞产生强烈的细胞毒性免疫应答，抑制体内胶质母细胞瘤的生长。与传统的线性mRNA疫苗相比，环状RNA疫苗因其具有闭合环状结构和较长的半衰期，更为稳定，能够提供更强的免疫反应。

　　通过临床GBM样本的验证，研究人员发现H19-IRP在肿瘤组织中高度过表达，且具有作为肿瘤相关抗原(TAA)的潜力。基于这一发现，研究团队提出了将H19-IRP作为癌症疫苗靶点的设想，认为这一靶点可以通过激活特异性T细胞应答来增强免疫系统对胶质母细胞瘤的清除能力。

　　临床前研究和未来展望

　　该研究的临床前实验结果表明，circH19-vac疫苗能够在动物模型中显著抑制胶质母细胞瘤的生长，并诱导有效的免疫应答。这一发现为H19-IRP作为免疫治疗靶点的应用奠定了基础，并为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的策略。然而，尽管这项研究取得了初步的成功，环状RNA疫苗在临床中的应用仍面临许多挑战，包括疫苗的生产、递送系统的优化以及大规模临床试验的验证等问题。因此，未来的研究需要进一步评估H19-IRP疫苗在临床治疗中的效果，并探索其与其他免疫疗法(如检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗等)联合使用的潜力。

　　总结

　　本研究首次揭示了Lnc-H19通过编码免疫相关蛋白H19-IRP，参与胶质母细胞瘤免疫抑制微环境的形成。H19-IRP通过招募免疫抑制细胞，如髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞，促进肿瘤的免疫逃逸，为胶质母细胞瘤的免疫治疗提供了新的靶点。此外，基于H19-IRP的环状RNA疫苗展现了其在胶质母细胞瘤治疗中的巨大潜力，为癌症疫苗的开发提供了新的思路。这项研究为未来的癌症免疫治疗提供了重要的理论支持，也为其他类型的肿瘤免疫治疗策略的开发提供了参考。

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