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基于TRIM21的分子胶技术在多聚蛋白选择性降解中的应用前景

找药助理
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关键词: #健康资讯

  近日,北京生命科学研究所与清华大学生物医学交叉研究院韩霆实验室和黄牛实验室在《Cell》杂志上发表了一项开创性研究,文章题为“Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders”。该研究揭示了乙酰丙嗪代谢产物(S)-ACE-OH能够作为分子胶,与E3泛素连接酶TRIM21相互作用,进而引导新型TrimTAC分子选择性降解多聚蛋白,而不影响单体蛋白的稳定性。这一发现为治疗因蛋白异常聚集引起的疾病,如自身免疫性疾病、神经退行性疾病和癌症,提供了新的思路和潜在的技术手段。

  在研究的最初阶段,科研团队通过高通量筛选发现乙酰丙嗪(ACE)能够在干扰素存在的情况下有效杀伤非小细胞肺癌细胞系A549。进一步实验表明,乙酰丙嗪对某些肿瘤细胞系具有选择性毒性,但对其他肿瘤细胞系以及正常细胞影响较小。研究发现,这种选择性效果与ACE代谢为其(S)-羟基乙基丙嗪(ACE-OH)的代谢产物有关。随后,研究人员通过全基因组CRISPR筛选技术识别出TRIM21是(S)-ACE-OH诱导肿瘤细胞死亡的关键分子。

  TRIM21作为一种先天免疫受体,在抗病毒免疫反应中扮演重要角色。通常情况下,它通过与抗体的Fc片段结合来识别并摧毁被抗体包裹的病毒。这种识别过程主要依赖于TRIM21的PRYSPRY结构域中的疏水口袋。通过对TRIM21的疏水口袋进行点突变研究,科研团队发现了关键氨基酸残基W381A和W383A对乙酰丙嗪活性的阻断作用,表明TRIM21与(S)-ACE-OH的结合位点与其结合抗体的Fc口袋位置重合。此外,D355A突变的结果增强了乙酰丙嗪对细胞的敏感性,这一发现进一步验证了TRIM21对(S)-ACE-OH细胞毒性的调控作用。

  在研究TRIM21功能的过程中,团队发现(S)-ACE-OH可以通过TRIM21引发多个核孔蛋白的降解,如NUP35、SMPD4和GLE1,从而影响细胞核与细胞质之间的物质传输功能。利用CRISPR-suppressor扫描和PML-degron蛋白融合实验,研究人员确定了核孔复合体的靶蛋白NUP98为TRIM21的主要作用对象。随后,研究人员在体外实验中重构了(S)-ACE-OH、TRIM21和NUP98之间的三元复合物,并通过GST pulldown和等温滴定量热法(ITC)证实了(S)-ACE-OH作为分子胶的活性。这一发现意味着(S)-ACE-OH可以在细胞内促使特定的多聚蛋白与TRIM21结合,从而引发蛋白的特异性降解。

  基于上述发现,研究团队利用X射线晶体学结构解析技术,获得了乙酰丙嗪代谢产物与TRIM21复合物的共晶结构,并以此为基础设计了新型TRIM21依赖的PROTAC分子——TrimTAC。这种TrimTAC分子在实验中显示出对多聚蛋白的选择性降解作用,而不会影响单体蛋白的稳定性。与传统的CRBN依赖的PROTAC相比,TrimTAC的多聚蛋白选择性降解能力来源于TRIM21的特性:当TRIM21结合多聚蛋白时,其RING结构域发生二聚化,激活E3泛素连接酶功能,诱导靶蛋白的降解。因此,TrimTAC为开发针对蛋白聚集相关疾病的精准疗法提供了新思路。

  为验证TrimTAC在疾病治疗中的潜力,研究人员开展了对胞质DNA诱导的cGAS聚集体的选择性降解实验。cGAS是参与细胞抗病毒免疫的关键蛋白,其聚集与胞质DNA的免疫识别密切相关。这项实验展示了TrimTAC在降解病理性蛋白聚集方面的应用前景,尤其是在自体免疫性疾病的治疗上可能带来新的突破。

  综上所述,本研究不仅揭示了(S)-ACE-OH作为TRIM21依赖分子胶的特性,还成功设计出具有选择性降解多聚蛋白功能的TrimTAC分子。由于蛋白异常聚集会导致多种严重疾病,包括神经退行性疾病、自身免疫疾病以及癌症等,TrimTAC技术展示了广阔的应用前景。目前,研究团队正在基于这些发现进一步合作,利用虚拟筛选技术寻找更多TRIM21配体分子,为TrimTAC药物的后续开发奠定坚实的基础。

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丙肝是否与食管静脉曲张有关?
丙肝是否与食管静脉曲张有关?
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#遗传

2025-12-06

前列腺癌是否有家族史
前列腺癌是否有家族史
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#遗传

2025-12-06

子宫内膜异位症的检查费用
子宫内膜异位症的检查费用
子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病,其发生率逐渐增加,给患者的身心健康带来了严重影响。对于确诊和治疗这一疾病,早期的有效检查至关重要。随着医疗技术的发展,有关子宫内膜异位症检查费用及相关信息也备受关注。 一、常见的子宫内膜异位症检查项目与费用: 1. 超声检查:子宫内膜异位症的初步筛查通常通过盆腔超声检查来进行。这种检查方法具有无创、简便、易操作等优点,费用相对较为经济,一般在200-500元不等。 2. 腹腔镜检查:腹腔镜检查是确诊子宫内膜异位症的有效手段之一。通过在腹腔内插入腹腔镜探查异常病灶,可直观地观察病变情况。由于手术操作及设备使用等因素,腹腔镜检查的费用通常较高,约在2000-8000元不等。 3. 血清学检查:血清学检查可以帮助医生评估患者的激素水平,进而辅助诊断子宫内膜异位症。这类检查费用相对较低,一般在100-300元之间。 4. 钼靶X线检查:在一些特殊情况下,医生可能会建议进行钼靶X线检查,以辅助诊断子宫内膜异位症。此项检查费用在300-800元左右。 二、医疗保险及就诊负担: 针对子宫内膜异位症相关检查费用,部分医疗保险公司可能会覆盖部分费用,具体报销比例需根据保险类型而定。患者在就诊前应详细了解自身医疗保险的规定,以减轻就诊负担。 同时,一些公立医院、三甲医院以及部分专科医疗机构也提供一定程度的费用减免或优惠政策,患者可以咨询医院相关部门以获取更多信息。 综上所述,子宫内膜异位症的检查费用因检查项目的不同而有所差异,患者可根据具体情况选择适合的检查项目。在就诊前应充分了解医疗保险报销情况、医院减免政策等,以降低就诊费用负担,获得及时有效的诊疗服务。希望通过对子宫内膜异位症检查费用的了解,能为患者提供一定的参考和帮助,助力早日康复。

#费用

2025-12-06

黄褐斑是否会通过怀孕激发
黄褐斑是否会通过怀孕激发
黄褐斑,又称为妊娠斑或色素沉着,是一种常见的皮肤状况,通常表现为面部、颈部或其他暴露部位出现不规则的棕色或黑色斑点。虽然黄褐斑在任何年龄段的人群中都有可能出现,但在怀孕期间,许多女性可能会发现自己的皮肤上出现了更多的色素沉着。这种现象自然引起了关于怀孕是否会激发或加重黄褐斑的诸多讨论。 1. 黄褐斑的成因 黄褐斑的主要成因是皮肤中黑色素细胞的过度活跃。这可能与以下几个因素相关: 荷尔蒙变化:怀孕期间,体内雌激素和孕激素水平的急剧变化可能会刺激黑色素的生成,导致色素沉着。这一过程在孕中期尤为明显。 阳光暴晒:紫外线照射会促使黑色素的产生,因此在怀孕期间,要特别注意防晒。 遗传因素:有些女性天生就容易出现色素沉着,家族遗传可能影响个体的表现。 2. 孕期对黄褐斑的影响 许多孕妇在怀孕期间频繁报告自己出现的黄褐斑,包括脸部、额头和颈部等部位。研究显示,妊娠期的荷尔蒙变化会显著增加某些女性的黄褐斑风险。不过,这并不是说所有孕妇都会经历黄褐斑的加重,也有些女性在怀孕期间并不会出现明显的变化。 3. 如何预防和管理黄褐斑 对于怀孕期间出现的黄褐斑,以下措施可能会有所帮助: 防晒:使用广谱防晒霜,避免阳光直射,能够有效预防和减轻黄褐斑的产生。 保湿:保持肌肤的良好水分状态,有助于粘膜屏障的维护。 健康饮食:多吃富含维生素C、E和抗氧化物的食物,有助于改善肤色。 避免激素药物:在怀孕期间,应尽量避免使用激素类药物,这可能会加重色素沉着。 4. 黄褐斑的治疗 如果怀孕后出现的黄褐斑对外观影响较大,可以在分娩后咨询皮肤科医生,讨论适合的治疗方案。治疗黄褐斑的常见方法包括: 化学剥脱:通过轻微剥脱表皮层,促进新的肌肤生成。 激光治疗:借助激光的选择性破坏黑色素细胞来去除色斑。 美白产品:使用含有氢醌、维生素C等成分的产品,帮助淡化色斑,但在孕期使用时需谨慎。 结论 总的来说,怀孕确实可能会激发或加重黄褐斑的出现,主要是由于荷尔蒙的变化和日晒等外部因素的影响。及时的预防与合理的护理可以有效减轻其发生的风险。如果你是准妈妈,不妨在医生的建议下采取相应措施,保持肌肤健康。分娩后,很多情况下黄褐斑会逐渐减轻或消退,但如果仍然存在,寻求专业的皮肤科医生帮助是一个明智的选择。

#孕产

2025-12-06

滴虫性阴道炎的口服药物
滴虫性阴道炎的口服药物
滴虫性阴道炎是一种常见的妇科疾病,通常由于细菌性感染引起,其典型症状包括阴道瘙痒、异常分泌物增多、阴道异味等。为了有效治疗这种常见的妇科感染,口服药物在治疗中扮演着重要的角色。 口服药物被广泛应用于滴虫性阴道炎的治疗中,其中最常用的药物是甲硝唑。甲硝唑是一种疗效显著的抗生素,能够有效地杀灭引起滴虫性阴道炎的滴虫寄生虫,从而缓解症状并治愈感染。患者通常需要在医生的指导下,按照医嘱规定规则服用甲硝唑,以确保药物能够发挥最佳的治疗效果。 除了甲硝唑之外,还有其他口服药物可以用于治疗滴虫性阴道炎。例如,头孢曲松是一种广谱抗生素,也被广泛用于治疗细菌性性传播感染,包括滴虫性阴道炎。这些口服药物的治疗方案通常需要在专业医生的监督下进行,以确保患者在治疗过程中避免药物滥用或不当使用。 在服用口服药物的同时,患者还应该注意个人卫生的重要性。保持外阴清洁、避免过度清洁、穿着透气的棉质内裤以及避免使用香皂等刺激性物质都是帮助预防和治疗滴虫性阴道炎的重要措施。 总的来说,在治疗滴虫性阴道炎时,口服药物是一种有效的治疗方法,可以帮助患者迅速缓解症状并恢复健康。患者在使用口服药物时应该遵循医嘱,同时保持良好的个人卫生习惯,这样才能更有效地应对这种常见的妇科感染,并减少复发的风险。如果症状持续或复发,患者应及时就医寻求进一步的诊断和治疗。

#用药

2025-12-06

健康问答

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