坏死性凋亡与阿尔茨海默病神经元死亡的关系及治疗前景

找药助理

1615次浏览发布时间：2024-11-13 11:56:51

　　阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是一种常见的神经退行性疾病，其主要特征为认知功能的逐渐丧失。虽然Aβ斑块和tau蛋白的聚集被认为是AD的核心病理标志，但关于神经元死亡的机制仍未完全明了。2023年，比利时鲁文大学的研究团队在《科学》杂志上发表了一篇文章，首次揭示了颗粒空泡变性(GVD)相关的坏死性凋亡(necroptosis)是导致AD相关神经元死亡的关键因素之一。近期，他们与弗兰德生物技术研究院的科研人员合作，进一步证明tau病理在引发坏死性凋亡中的核心作用，并探索了通过阻断这一过程挽救神经元死亡的潜力。该研究成果发表在《Science Translational Medicine》期刊，为AD的治疗提供了新的思路。

　　GVD相关坏死性凋亡与tau病理的关联

　　为了深入探讨GVD相关坏死性凋亡与AD的主要病理(Aβ和tau病理)之间的关系，研究人员构建了多个AD小鼠模型。这些模型包括只表达Aβ病理的APP23转基因小鼠、表达tau病理的TAU22和TAU58小鼠，以及同时表达Aβ和tau病理的APP23xTAU58小鼠。通过检测坏死执行蛋白pMLKL的表达，研究人员发现，pMLKL的表达水平在仅存在tau病理的TAU22和TAU58小鼠中显著升高，而在只存在Aβ病理的小鼠模型中则未见明显变化。

　　进一步分析显示，TAU22、TAU58及APP23xTAU58小鼠的神经元密度均显著低于野生型小鼠。尤其是APP23xTAU58小鼠，其神经元密度下降最为严重，这一发现表明，tau病理可能是导致GVD相关坏死性凋亡的主要因素。此研究结果为坏死性凋亡在AD神经元死亡中的作用提供了直接证据，并且表明tau病理的存在可促发坏死性凋亡途径，导致神经元丧失。

　　tau病理引发坏死性凋亡的机制

　　为了进一步确认tau病理与坏死性凋亡之间的关系，研究人员通过观察APP23xTAU58小鼠的tau蛋白积累情况，发现约一半以上的pTau阳性神经元中pMLKL水平升高。这一现象未在野生小鼠模型中观察到，进一步证明了tau病理的存在是启动GVD相关坏死性凋亡的关键因素。此外，通过体外实验，研究人员将来自AD患者大脑的tau种子添加到小鼠神经元培养中，结果显示神经元死亡现象明显，进一步支持了tau蛋白在坏死性凋亡中的作用。

　　阻断坏死性凋亡改善神经元存活与认知功能

　　为了评估抑制坏死性凋亡对AD模型小鼠的治疗效果，研究人员使用了两种特异性靶向坏死性凋亡信号通路的抑制剂——ponatinib和dabrafenib。Ponatinib是一种RIPK1和RIPK3抑制剂，已被FDA批准用于治疗某些类型的白血病;而dabrafenib则是一种特异性更强的RIPK3抑制剂。研究人员将这些抑制剂分别注射到6个月大的APP23xTAU58小鼠体内，持续16周，每周治疗5天，间隔2天。

　　结果表明，这两种抑制剂能够显著降低pMLKL阳性神经元的比例，提升小鼠大脑中的神经元密度，成功挽救了因坏死性凋亡引起的神经元死亡。这一发现不仅确认了tau病理引发的坏死性凋亡是AD神经元死亡的关键机制，还表明通过干预这一途径可以有效改善神经元存活，为AD的治疗开辟了新方向。

　　坏死性凋亡抑制剂对认知功能的影响

　　除了神经元存活的改善外，研究人员还评估了治疗前后APP23xTAU58小鼠的认知功能变化。通过恐惧条件反射测试、T迷宫测试和社交识别测试，研究人员发现，接受ponatinib和dabrafenib治疗的小鼠在社交识别记忆方面表现出显著改善，但在学习记忆和工作记忆测试中未见明显变化。这表明，抑制坏死性凋亡的过程能够在一定程度上对认知功能产生正面影响，尤其是在社交识别记忆这一领域。

　　这一结果提示，虽然抑制坏死性凋亡能够在一定程度上缓解认知功能下降，但可能并不足以完全恢复AD患者的学习和工作记忆功能。因此，未来的治疗策略可能需要综合多种机制，以更全面地改善AD患者的认知能力。

　　展望与未来治疗策略

　　本研究为AD的治疗提供了新的视角，尤其是针对GVD相关坏死性凋亡的抑制。通过靶向tau病理引发的坏死性凋亡信号通路，研究人员已经证明了这一策略在小鼠模型中的可行性。虽然目前的研究成果主要集中在小鼠实验中，但这一发现为未来的临床研究提供了理论基础，特别是在寻找AD治疗的新靶点方面。

　　随着对tau蛋白和坏死性凋亡信号通路的进一步了解，未来可能会出现更多针对这一通路的药物治疗方案，这些方案有望为AD患者提供新的治疗选择。同时，综合考虑其他病理因素，如Aβ聚集和神经炎症等，可能是未来AD治疗的关键，以实现更全面的治疗效果。

　　总之，阻断坏死性凋亡不仅能够显著改善AD小鼠模型中的神经元存活，还能在某种程度上改善认知功能，这一发现为阿尔茨海默病的治疗开辟了新的方向，具有重要的临床应用前景。

健康资讯

温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。