F-肌动蛋白积累引发大脑衰老并缩短健康寿命：基于果蝇模型的研究新发现

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1613次浏览发布时间：2024-11-14 15:18:25

　　近日，加州大学洛杉矶分校的研究人员在《Nature Communications》期刊上发表了题为“Accumulation of F-actin drives brain aging and limits healthspan in Drosophila”的研究论文。该研究表明，过量的F-肌动蛋白(F-actin)积累是大脑衰老的一个重要标志，并会导致大脑功能衰退，从而限制健康寿命。而针对性地抑制F-肌动蛋白则有助于延缓大脑衰老，甚至可以逆转衰老过程。该发现为探索延缓大脑衰老、延长健康寿命的干预措施提供了新的思路。

　　F-肌动蛋白与大脑衰老的关系

　　随着年龄的增长，细胞内的受损蛋白质和功能受损的线粒体逐渐积累，已被认为是衰老的特征之一。自噬(Autophagy)是细胞清除受损蛋白质、脂质和细胞器等废物的主要途径，确保细胞内环境的稳定。然而，越来越多的研究表明，自噬功能会随着年龄的增加而衰退，这一现象在包括大脑在内的多种组织中尤为明显。此外，线粒体自噬功能也在老化的神经元中受到损害。研究显示，激活衰老细胞中的自噬或线粒体自噬可以延长某些模式生物的寿命，表明自噬功能的衰退与大脑老化密切相关，进而限制健康寿命。

　　肌动蛋白细胞骨架的动态性在自噬的各个阶段中都扮演着重要角色。例如，在溶酶体与自噬体融合的过程中，肌动蛋白促进了自噬体的转运。因此，肌动蛋白的动态调控对自噬过程至关重要。之前的研究表明，在果蝇帕金森病模型中，过量的F-肌动蛋白会抑制自噬功能。尽管如此，肌动蛋白动态、自噬与大脑衰老之间的具体相互关系仍未得到充分探讨。

　　果蝇模型揭示F-肌动蛋白在大脑衰老中的作用

　　为了深入研究F-肌动蛋白在大脑衰老中的作用，研究团队使用了果蝇模型。研究人员发现，随着果蝇的衰老，大脑中F-肌动蛋白的水平显著增加，并形成了富含F-肌动蛋白的特殊结构——杆状结构，而这种结构在年轻果蝇的大脑中并不存在。此外，衰老果蝇的大脑中F-肌动蛋白的增加与果蝇健康状态的下降密切相关。进一步的研究发现，经过饮食限制(dietary restriction)或雷帕霉素(rapamycin)治疗后，衰老果蝇大脑中的F-肌动蛋白水平有所下降。

　　为了确认F-肌动蛋白的积累是否与大脑衰老存在因果关系，研究团队设计了多种针对神经元肌动蛋白动态的干预措施。这些干预措施能够有效减缓大脑衰老过程，并延长果蝇的健康寿命。例如，通过特异性抑制果蝇神经元中的Fhos基因(该基因编码的蛋白促进肌动蛋白微丝的形成)，可以有效改善老年果蝇的认知功能，同时显著延长其健康寿命，延长幅度达到25%-30%。

　　F-肌动蛋白积累导致自噬功能受损

　　在深入的实验分析中，研究团队通过遗传学和药理学手段进一步验证，过量的F-肌动蛋白会影响衰老大脑中的自噬功能，并导致功能失常的线粒体积累。具体来说，研究人员发现F-肌动蛋白的聚合会妨碍溶酶体与自噬体的融合，从而导致自噬活性的减弱。此外，线粒体自噬也受到抑制，造成受损线粒体无法及时清除，进而加速了神经元功能的衰退。这些结果表明，F-肌动蛋白的积累不仅影响自噬功能，还会加剧大脑老化的进程。

　　逆转大脑自噬功能障碍的干预措施

　　为探索逆转大脑衰老的方法，研究人员为衰老果蝇注射了一种破坏肌动蛋白聚合的药物。这种药物可以有效破坏过量F-肌动蛋白的积累，从而恢复大脑的自噬功能。注射该药物的衰老果蝇表现出更好的认知能力和较强的抗衰老能力。研究表明，通过破坏F-肌动蛋白的聚合过程，可以改善大脑自噬功能障碍，从而延缓神经元老化，显著改善认知能力。

　　F-肌动蛋白动态调节在神经元自噬功能中的关键作用

　　在进一步实验中，研究团队发现，在大脑衰老过程中恢复自噬功能对F-肌动蛋白动态调节的神经保护效果至关重要。实验表明，如果不能恢复衰老大脑中的自噬功能，F-肌动蛋白的调节作用将失去其神经保护效应。这一发现突显了自噬过程在神经元中对抗衰老的重要性，同时也显示了针对自噬功能和肌动蛋白动态的双重干预在延长健康寿命中的潜在应用价值。

　　研究意义与未来方向

　　综上所述，该研究表明，神经元中F-肌动蛋白的动态紊乱是大脑衰老的重要特征之一。通过靶向F-肌动蛋白的动态调节，研究人员成功恢复了衰老大脑的自噬活动，改善了认知能力，并延长了果蝇的健康寿命。这项研究不仅揭示了F-肌动蛋白积累在大脑衰老中的重要作用，还提出了一种有效的干预措施，即通过调节F-肌动蛋白的动态性来延缓大脑老化并改善健康寿命。

　　该研究为未来的抗衰老治疗提供了新的思路和靶点。通过进一步深入研究肌动蛋白动态和自噬功能之间的关系，科学家或能开发出适用于人类的药物，以延缓大脑老化、提高生活质量。未来的研究或许可以探索如何在不影响正常生理功能的情况下调控F-肌动蛋白水平，从而为抗衰老和神经退行性疾病的治疗带来新的希望。

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