合成生物学突破：从酵母中制造昂贵疫苗添加剂

找药助理

1634次浏览发布时间：2024-05-11 10:55:34

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以低成本方式从酵母中进行多步骤生物合成过程，制造出一种昂贵的添加剂，现在已改为从树皮中提取。

就像在最近的大流行中所证实的那样，疫苗有拯救生命的作用。然而，大多数疫苗（包括Novavax COVID-19疫苗）内含的一个要素却鲜为人知：一种分子或其他化合物，可以增强免疫系统对感染的强大防御能力。

这些所谓的添加剂用量虽然微小，却具有重要的保护功效，尤其是对于免疫系统尚未成熟的婴儿和免疫反应减弱的老年人而言。

可是，其中一种最强效的辅助剂是从智利皂皮植物中提取的，它的生产成本很高，每公斤要耗费数亿美元。

合成生物学的重大进展

加州大学伯克利分校以及劳伦斯伯克利国家实验室（伯克利实验室）的科学家们已经成功利用合成生物学的技术，在酵母中合成了肥皂树皮的活性成分，一种被称为QS-21的分子。这种方式不仅更经济，更环保，还避免了从植物中提取该化合物所需的多种腐蚀性和有毒化学物质。

尽管基于酵母的生产过程产量仍然很小——一升肉汤的产量只有几百美元——但这一举措有望推动其中一种最有效的佐剂更广泛地应用，并降低疫苗的成本。

合成生物学家把皂树皮和其他生物的基因插入了酵母细胞中，从而创造出了一种生物合成技术，用来生产一种名为QS-21的复杂分子，这是一种强效的疫苗佐剂。下图展示了QS-21的化学结构。

加州大学伯克利分校的化学和生物分子工程教授、伯克利实验室高级科学家Jay Keasling表示: “在流感大流行时期，公共卫生官员非常关心QS-21佐剂的供应问题，因为它来源于单一植物。从全球健康的角度来看，我们迫切需要开发出这种佐剂的替代来源。”

Keasling指出，制造QS-21需要将来自6种不同生物的38个基因插入酵母细胞中，这是迄今为止最复杂的生物合成途径之一。

加州大学伯克利分校的博士后刘宇忠表示：“制造出酵母中的高效疫苗佐剂QS-21，展示了合成生物学在应对主要环境和人类健康挑战方面的潜力。”刘宇忠是这项研究的第一作者，目前担任加州拉霍亚市斯克里普斯研究所的助理教授。

研究成果将刊登在《自然》杂志的5月8日期。

建立在预防和控制疟疾方面

在20世纪20年代，人们最早发现在疫苗中添加佐剂的益处。当时，发现将明矾——一种铝盐——添加到白喉疫苗中可以提高其效力。之后，许多疫苗都添加了明矾，这些疫苗利用病原体的某些部分（虽非感染性部分）来引发免疫反应。佐剂增强了疫苗的效果，也让医生能够使用更少的活性成分，即抗原剂量。

明矾被发现可以增强疫苗效力后不久，一组类似肥皂的分子也被发现具有相似功效。到了20世纪60年代，研究人员开始专心研究智利皂皮树的提取物，该提取物能够强烈激活免疫系统的各种成分，从而增强单独接种疫苗抗原的效果。在过去的25年里，这种提取物中的一个成分——QS-21——一直是疫苗中的主要无铝佐剂之一，并已在120多项临床试验中进行了验证。它被应用在老年人带状疱疹疫苗、目前用于儿童预防恶性疟原虫的疟疾疫苗和Novavax SARS-COVID-19疫苗中。

今天的QS-21是由去除树皮，化学提取和提取其中许多化合物制成的，其中一些是有毒的。虽然QS-21是一个具有萜烯核和八个糖分子的复杂分子，但它已经在实验室中合成。然而，这种合成需要79个不同的步骤，从一个中间化合物开始，这个中间化合物本身也必须被合成。

Keasling是美国能源部资助的联合生物能源研究所(JBEI)的首席执行官，位于加州Emeryville。他被要求在酵母中模拟合成过程，因为多年来他一直在向酵母中引入基因，使其产生萜烯化合物，包括抗疟疾药青蒿素和香料。萜烯化合物，如松树气味中存在的成分，通常具有芳香性。Keasling表示：“我们的疟疾研究基础是这项工作的前提。我们专注于治疗疟疾。现在，这项工作可能成为未来疟疾疫苗的辅助成分。”

实践证明，增加八种糖是具有挑战性的，平衡酵母中不同酶之间的意想不到的相互作用也是如此。所有这些工作必须在不影响酵母生长所需关键代谢途径的前提下完成。

“这种物质包含八个糖基和一个萜类化合物。我的意思是，它让青蒿素的生物合成路径看起来毫无价值。看到合成生物学已经取得如此巨大的进展，我们能够建立出生产类似QS-21的分子的途径，让我感到非常高兴。这表明在过去的20年里，该领域已经取得了长足的发展。”

他与实验室同事在Liu博士后的指导下，与英国约翰英纳斯中心的植物研究员Anne Osbourn紧密合作。Osbourn之前总结了许多与皂皮树生成天然QS-21相关的酶促步骤。在过去五年中，Osbourn发现了一些新的步骤，并在烟草植物上进行了测试。Keasling的实验室逐渐将这些新基因加入到酵母中，以复制合成的步骤。

“这次合作非常重要，因为一旦她们在研究中发现了新的基因，她们会将其发送给我们，我们将把它们导入酵母中，” Keasling 表示。

在今年初，Osbourn和Keasling发表了一项20步骤的全套流程。这一方法可以让肥皂树通过烟草重新合成QS-21。遗憾的是，烟草只是一个植物化学试验的平台，而不是一种可扩展生产化合物的方法。

这项新研究在酵母中重新制造了这一过程，并增加了额外的程序，因为酵母没有一些植物中天然存在的酶。目前，每升发酵的生物工程酵母可以在三天内制造大约100微克的QS-21，市场价值大约是200美元。但是，酵母的生物合成具有可扩展性。

“即使与工厂生产相比，它在我们的生产水平上也更经济，”Keasling表示。

他指出，这种工程酵母只以糖为食，这是一个额外的优势。他说：“我想尽可能地使用糖来制造所有产品。只需要给酵母喂葡萄糖就可以了，因为我们计划将这个过程大规模化。如果给它们提供复杂的中间体，这将导致一个无法扩展的过程。”科斯林说：“我希望从葡萄糖开始，这样当在大型水箱中进行生产时，他们可以更容易、更便宜地生产出QS-21。”

尽管Keasling打算把大规模生产的优化交给其他人，但他希望改变引入酵母的酶促步骤，以生产可能比QS-21更有效的新QS-21类型。通过酵母的生物合成，他可以对QS-21分子进行修剪实验，以确定在不影响分子有效性的情况下可以去除哪些部分。

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