哈佛新发现：乙肝病毒本身或不致癌，但会增强致癌物促炎作用
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乙肝病毒(HBV)与肝癌之间的关系一直是医学界的重要研究课题。尽管HBV感染与肝癌的高风险直接关联被广泛接受，但其具体致病机制仍未完全明确。近日，哈佛医学院麻省总医院的研究团队在《Nature Communications》期刊发表了一项研究，揭示了一个全新的结论：HBV本身并不会直接导致肝炎或肝癌，但会显著增强环境致癌物(如二乙基亚硝胺，DEN)的促炎和促癌能力。
这一全新的认知为解释HBV感染者为何大部分无症状、但部分会进展为肝癌提供了科学依据，也为HBV携带者的肝癌预防开辟了新的方向。
HBV自身不致癌，但会加速致癌物作用
研究团队通过构建HBV感染的小鼠模型，深入探索HBV与肝癌之间的关系。他们发现：
单独的HBV感染不会引发肝癌
HBV感染的小鼠在12个月观察期内未发生肝癌，且其血清ALT水平和肝脏炎症指标(如白细胞CD45计数)与正常对照小鼠无差异，说明单独HBV感染不会导致明显的肝损伤或炎症。
HBV感染+致癌物增强肝癌进展
当HBV感染小鼠接受致癌物DEN处理后，肝癌发展显著加快。这些小鼠不仅肝脏肿瘤负荷显著增加，生存时间也比单独接受DEN处理的对照小鼠更短，表明HBV增强了致癌物的促癌作用。
由此推断，HBV自身并不直接致癌，其与肝癌的关系更多通过与环境致癌物(如DEN)的协同作用来实现。
机制解析：IL-33是关键促癌因子
研究将分析重点转向HBV+DEN组合诱发肝癌的机制，结果发现：
IL-33表达显著上调
在HBV+DEN组合处理的小鼠中，通过全肝RNA测序发现，肝炎相关基因显著上调，尤其是IL-33基因的表达水平大幅提高。IL-33的高水平进一步激活了调节性T细胞(Treg)，促使TGF-β和IL-10分泌增加，营造出一个促肿瘤微环境。
HMGB1/TLR4/TBK1/IRF3信号通路激活
进一步分析显示，HBV+DEN处理的小鼠中，HMGB1(损伤相关分子模式分子)和TLR4(受体激动剂)的表达水平均显著升高。这些变化通过下游的TBK1/IRF3通路，最终诱导IL-33的强烈表达。
匹伐他汀的作用：抑制促炎信号通路
根据研究，IL-33通路调控了HBV+DEN诱发肝癌的过程。研究团队联想到去年发表的一项发现：降脂药物匹伐他汀可以通过抑制甲羟戊酸(Mevalonate)通路，抑制TBK1/IRF3/IL-33信号，从而减轻慢性炎症。这一认识被用于本研究进行验证。
实验结果显示：
匹伐他汀显著降低了HBV+DEN处理小鼠的肿瘤负荷，抑制了促炎因子的释放;
这表明匹伐他汀对HBV相关的肝癌具有潜在的预防或治疗作用。
人体数据支持：他汀类药物或能降低肝癌风险
为了进一步验证上述结果，研究团队分析了HBV感染者的真实数据和大规模队列数据库，得出一致结论：
HBV感染者血清IL-33水平明显升高
人体样本分析表明，其IL-33水平与HBsAg(乙型肝炎表面抗原)水平呈正相关，这进一步支持了IL-33在HBV相关肝炎中的重要作用。
他汀类药物降低肝癌风险
基于欧洲TriNetX数据库，研究发现：与接受不影响甲羟戊酸途径降脂药(如依折麦布)的患者相比，接受匹伐他汀治疗的HBV感染者患肝炎相关肝癌的风险显著减少。
患肝炎风险降低27.3%;
患肝癌风险降低42.3%。
此外，匹伐他汀在其他流行病学研究中也展现了潜在的肝脏保护作用。例如：
2023年德国研究：分析180万人数据发现，他汀使用者肝癌风险降低了74%;
2024年韩国和哈佛联合研究：随访16501名慢性肝病患者，发现他汀使用者肝癌风险减少33%。
为何大部分乙肝携带者无症状?
值得注意的是，研究也部分解释了为何大多数HBV感染者并没有症状，甚至几十年后仍然无病变。
HBV本身并不会直接导致炎症或肝癌，仅在与环境致癌物共同作用时才会形成恶性发展基础;
在远离致癌物(如DEN、烟草、酒精)的情况下，HBV感染者发生肝癌的风险较低。
实际意义：HBV感染者的肝癌预防新思路
这项研究对HBV相关肝癌的预防和管理具有重要启示：
控制环境致癌物暴露
减少接触烟草、酒精等致癌物，以及食物中的亚硝胺等毒性成分，可降低HBV感染者肝癌发生风险。
IL-33靶向治疗潜力
IL-33在HBV+致癌物诱导肝癌中的核心作用为新药研发提供了明确方向，阻断其信号通路可能成为治疗的新策略。
合理使用他汀
匹伐他汀等降脂药物除了控制血脂外，在预防慢性炎症和肝癌方面也显示出潜力，是高风险人群的有益补充措施。
总结
哈佛研究团队的发现刷新了我们对HBV与肝癌关系的理解：HBV本身并不会直接导致肝癌，但能通过增强环境致癌物的作用来加速癌变进程。这项研究不仅揭示了HBV感染相关的肿瘤机制，还为肝癌的预防和治疗提供了新的方向。对于HBV感染者而言，科学管理生活方式，合理使用干预药物，或能有效降低患肝癌风险。
温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。
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