当CAR-T细胞与“特洛伊木马”携手：胶质母细胞瘤治疗迎来新曙光

找药助理

1341次浏览发布时间：2025-07-10 10:48:22

　　胶质母细胞瘤(GBM)作为中枢神经系统中最常见且致命的原发性恶性肿瘤，被称为“脑癌之王”。尽管医学技术日新月异，但GBM患者的治疗困境依然突出：中位生存期仅为12-15个月，5年生存率不足5%。更为棘手的是，该肿瘤易复发且对传统的手术、放疗和化疗均表现出抵抗性。

　　近年来，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域取得里程碑式突破，但在治疗实体瘤时却遇到多重挑战。胶质母细胞瘤的免疫抑制性微环境(TME)如同“铁壁铜墙”，阻碍了CAR-T细胞渗透、存活及发挥作用。如何突破这些障碍，为胶质母细胞瘤患者带来新生机会成为研究热点。

　　近日，意大利圣拉斐尔-泰莱顿基因治疗研究所(SR-TIGET)团队通过创新基因工程策略，提出了一种巧妙的“特洛伊木马”疗法。他们在国际权威杂志《Science Translational Medicine》发表研究成果，展示了通过肿瘤相关巨噬细胞(TEMs)局部释放免疫因子，激活CAR-T细胞的抗肿瘤能力，大幅改善小鼠模型的生存率。这一研究为胶质母细胞瘤治疗带来了全新希望。

　　“特洛伊木马”疗法：依托靶向基因工程的创新设计

　　该研究通过基因工程手段将一种名为TIE2的肿瘤相关巨噬细胞(TEMs)进行改造，使其能够在肿瘤微环境中特异性释放两种关键免疫因子：干扰素-α(IFN-α)和工程化白细胞介素-2(oIL-2)。

　　干扰素-α(IFN-α)：

　　作为一种多效性的免疫激活剂，IFN-α能够对抗肿瘤微环境中的免疫抑制信号，显著增强抗原呈递能力和免疫效应细胞活性，对于突破肿瘤免疫逃逸具有重要意义。

　　工程化白细胞介素-2(oIL-2)：

　　oIL-2是一种“个性化定制”的细胞因子，仅激活拥有特定突变型受体的CAR-T细胞。这种“私人对话”机制可以增强CAR-T细胞的增殖与活性，同时避免全身性毒副作用。

　　通过这一设计，免疫因子的效应仅限于肿瘤局部，既提升了治疗的精准性，又减少了对正常组织的伤害。

　　CAR-T细胞与基因疗法协同作用：突破实体瘤治疗瓶颈

　　在动物实验中，当研究团队单独使用CAR-T细胞治疗小鼠胶质母细胞瘤时，几乎没有观察到明显疗效，而这一结果与临床试验结果相符。然而，联合TEMs介导的免疫因子递送后，CAR-T细胞的活性显著增强，肿瘤生长得到了有效控制。

　　值得注意的是，即使肿瘤细胞中仅有少量细胞表达CAR-T细胞靶向抗原B7-H3，联合疗法依然能够抑制肿瘤扩散。这种疗效不仅归因于CAR-T细胞的直接杀伤作用，更体现出“抗原扩散”的免疫现象，即激活宿主T细胞后针对多种肿瘤相关抗原产生广泛的免疫反应。

　　IFN-α的关键作用：诱导抗原扩散，克服免疫逃逸

　　研究进一步揭示了IFN-α在诱导抗原扩散中的重要作用。作为一种强效激活信号，IFN-α能够有效增强宿主T细胞免疫反应，同时阻止肿瘤通过单一抗原途径逃逸免疫攻击。

　　这种“抗原扩散”现象不仅显著提高了治疗的全面性，也为多样化的肿瘤抗原靶向提供了全新可能。

　　初步临床试验：基因疗法已推动临床应用

　　目前，生物技术公司Genenta Science正基于该研究的相关策略，开展名为“Temferon”的I/IIa期临床试验，旨在探索肿瘤靶向IFN-α递送疗法的安全性及有效性。初步数据显示：

　　良好的生物活性及安全性：

　　Temferon在人体中表现出良好的可行性，可以重塑肿瘤微环境，激活免疫反应，同时毒副作用可控。

　　早期治疗获益显现：

　　部分患者已初步展现疗效提升的前景，为后续临床研究奠定了基础。

　　未来，将Temferon与CAR-T疗法结合应用可能大幅提升患者治疗效果。

　　未来展望：全面升级实体瘤免疫治疗

　　胶质母细胞瘤治疗困境的核心在于如何突破实体瘤免疫抑制微环境的限制。此次“特洛伊木马”疗法通过将基因工程与免疫疗法深度整合，为解决实体瘤CAR-T细胞疗法的局限性提供了全新解决方案。

　　多靶点协同作用：

　　利用TEMs递送免疫因子，结合CAR-T细胞精准杀伤肿瘤，不仅提高疗效，还显著减少副作用。

　　抗原扩散作用的临床价值：

　　通过诱导抗原扩散，激发广泛免疫反应，大幅降低肿瘤通过单一抗原逃逸的概率。

　　技术延展性：

　　此策略不仅具有高度针对性，还可推广至更多实体瘤的治疗，为CAR-T疗法在实体瘤领域的全面突破提供了可能。

　　结语：突破与革新并行，胶质母细胞瘤未来可期

　　胶质母细胞瘤作为一种“难治性”癌症，长期以来极难攻克。而此次通过“特洛伊木马”疗法，创新地将基因治疗与CAR-T细胞疗法结合，为探索实体瘤治疗的新技术树立了标杆。随着基础研究与临床应用的不断推进，这一策略有望为胶质母细胞瘤以及其他实体瘤的突破性治疗提供可靠路径，更将为全球患者带来长期生存的曙光。

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