人类干细胞分化生成A10多巴胺能神经元：抑郁症治疗新突破

找药助理

1311次浏览发布时间：2025-08-13 11:48:11

　　2025年8月11日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心陈跃军研究员、复旦大学脑科学研究院熊曼研究员团队在《Cell Stem Cell》杂志发表了题为“Human stem cell-derived A10 dopaminergic neurons specifically integrate into mouse circuits and improve depression-like behaviors”的研究论文。这项研究开发了一种从人类多能干细胞(hPSC)高效分化生成A10多巴胺能神经元(A10 mDA)的方法，并进一步证明这些神经元可特异性整合到小鼠大脑神经回路中，改善抑郁样行为，从而为治疗抑郁症等精神疾病提供了新的细胞替代疗法方向。

　　中脑多巴胺能神经元的功能与疾病关联

　　三大亚型及A10的关键作用

　　中脑多巴胺能神经元(mDA)调控自主运动、奖赏响应、动机驱动及情绪调节等关键行为，解剖学上分为A8、A9和A10三个亚型：

　　A8 & A9：主要投射至黑质和纹状体，参与运动控制，与帕金森病密切相关;

　　A10：投射至伏隔核(NAc)、杏仁核(AMY)、嗅结节(OT)以及前额叶皮质(mPFC)，调控奖赏、认知及激励性行为，其功能障碍与精神分裂症、抑郁症等密切相关。

　　精神疾病的治疗难点

　　目前针对抑郁症等精神疾病的研究侧重于药物治疗，但由于治疗靶点的不明确性及神经回路损伤的复杂性，疗效有限。A10 mDA作为关键调控单元，一直被认为是治疗精神疾病的重要靶细胞，但其高效分化与应用的挑战尚未解决。

　　研究突破：从人类多能干细胞分化生成A10 mDA

　　细胞分化新方法

　　研究团队开发了一种从人类多能干细胞(hPSC，包括胚胎干细胞ESC和诱导多能干细胞iPSC)生成A10 mDA的方法，通过应用Notch信号抑制剂、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)以及抗坏血酸(AA)，成功诱导了高效分化并促进了A10亚型的特化。

　　A10 mDA特征验证

　　分化出的A10 mDA展现了亚型特异性，包括：

　　基因表达谱：表现出典型的A10亚型基因特征;

　　电生理特性：展现稳定的内在发放模式及功能性特质，支持其在神经回路中的活跃作用。

　　小鼠实验：移植A10 mDA改善抑郁样行为

　　A10 mDA的特异性投射与回路重建

　　研究团队将分化生成的A10 mDA移植至伏隔核(NAc)，结果发现这些神经元能够特异性投射至其内源性靶脑区，重建中脑-皮层边缘回路。

　　改善行为表现

　　正常小鼠模型：移植后的神经元能够诱发抗焦虑样表型;

　　抑郁症模型小鼠：移植后的A10 mDA显著改善小鼠的抑郁样行为。

　　研究进一步发现，移植后的A10 mDA通过激活重建的神经回路，实现了功能性修复，展现出改善情绪和行为的显著效果。

　　研究亮点与意义

　　技术突破：高效分化A10亚型

　　首次实现了从人类多能干细胞(hPSC)高效分化生成A10 mDA的方法，为研究精神疾病的细胞机制及药物筛选提供了新的工具。

　　细胞治疗新方向

　　特异性回路整合：分化生成的A10 mDA能够精准投射至目标脑区;

　　功能性修复：通过细胞移植，重建受损的多巴胺回路，在抑郁症治疗中表现出极大潜力。

　　精神疾病领域的应用前景

　　A10 mDA作为治疗抑郁症等精神疾病的靶点，展现出广阔的应用潜力，可用于疾病模型建立、药物筛选及细胞替代疗法探索，为神经精神疾病研究领域提供了新的突破方向。

　　未来展望

　　深入机制研究

　　进一步探索A10 mDA的分化调控机制及其在其他精神疾病中的作用，完善理论基础。

　　临床转化研究

　　推进A10 mDA细胞替代疗法在大型动物模型及人类临床试验中的应用，验证效果与安全性。

　　药物开发

　　基于人类干细胞分化生成的A10 mDA细胞模型，可用于高通量药物筛选，为精神疾病治疗提供更多选择。

　　结语

　　该研究通过从人类多能干细胞分化生成A10亚型多巴胺能神经元，展现了其特异性脑回路整合与显著改善抑郁样行为的潜力。这一突破性成果不仅加深了对精神疾病机制的理解，更为细胞替代疗法和药物筛选开辟了新的可能。在未来，A10 mDA细胞治疗或将成为抑郁症及其他精神疾病领域的新方向，为患者带来希望与创新治疗方案。

健康资讯

温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。