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ALS研究新进展：重编程转录因子ISL1和LHX3或能逆转神经元退行性病变

找药助理
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关键词： #健康资讯

　　肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种以运动神经元退化为特征的神经退行性疾病，患者通常在诊断后2至5年内因瘫痪或死亡。ALS具有典型的细胞类型特异性和年龄依赖性，多影响特定亚型运动神经元，发病年龄主要集中在55-75岁。

　　近期，哥伦比亚大学的研究团队在《Nature Neuroscience》杂志上发表了一项开创性研究，通过重新表达转录因子ISL1和LHX3，可以将运动神经元“重置”为年轻、具有更高抗病弹性的状态。这项研究在ALS小鼠模型中显示了显著的疾病相关表型改善，为开发ALS等神经退行性疾病的靶向修复疗法提供了重要理论依据和应用潜力。

　　胚胎因子ISL1和LHX3的再表达恢复神经元弹性

　　运动神经元与ISL1、LHX3的作用机制

　　研究表明，在运动神经元的发育过程中，约7000个基因表达和约10万个染色质区域发生显著变化，其中许多与ISL1和LHX3的转录激活功能密切相关。ISL1和LHX3作为胚胎期发育的重要转录因子，能激活大量与神经发育、突触形成和轴突生成相关的基因，其功能对维持年轻运动神经元的弹性尤为关键。

　　研究团队通过腺相关病毒(AAV)技术，将ISL1和LHX3重新引入小鼠运动神经元，激活了多项胚胎期高度表达但在成熟阶段下调的靶基因，显著增强了运动神经元的亚型特异性和功能性。

　　基因表达与运动神经元“重置”

　　基因上调：出生后早期高表达的基因(如CADPS2)被激活，主要涉及神经发育、突触生成和信号传递功能。

　　基因下调：成熟阶段高表达的基因被抑制，运动神经元被功能性“重置”为胚胎期状态。

　　这种重置呈现出运动神经元亚型选择性：对α型和3型运动神经元影响最大，各亚型的基因表达变化差异显著。

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　　ALS小鼠模型中的疗效验证

　　SQSTM1与细胞病理改善

　　研究人员在ALS小鼠模型中对重新表达ISL1和LHX3的疗效进行了深入评估。结果显示：

　　SQSTM1圆体显著减少：SQSTM1是泛素-蛋白酶体系统和自噬通路的关键蛋白，其异常聚集是ALS的早期病理特征。重新表达ISL1和LHX3显著降低了SQSTM1圆体;

　　病理性聚集体下降：与对照组相比，SOD1阳性细胞质聚集体的数量减少了两倍以上，运动神经元内的病理负担显著减轻。

　　运动表型延迟

　　低滴度注射：雌性ALS小鼠后肢震颤等神经退行性症状的出现延迟了约15天;雄性小鼠延迟约5天，但未达到显著性。

　　高滴度注射：随着注射滴度的升高，更多细胞实现了同时共表达ISL1和LHX3，症状延迟效果提升。

　　功能性意义与应用前景

　　神经重编程方法的突破

　　本研究通过结合内源性运动神经元因子与特异性表达系统，实现了对ALS中最受疾病影响细胞的精准重编程。重编程后的细胞显示出更高的抗病能力，可防止关键病理变化发生，为开发靶向神经元修复的基因疗法提供了创新性思路。

　　机制探索：重启发育程序

　　研究明确了ISL1和LHX3转录因子的重新表达主要通过激活胚胎运动神经元关键基因起作用。上调基因大多在早期神经发育阶段发挥作用，而下调基因与成熟阶段及退行性病变密切相关。这种转录因子的双向调节机制是改善神经元功能的重要基础。

　　未来研究方向

　　探索更多靶基因

　　进一步解析ISL1和LHX3作用的具体靶基因名单及其功能机制，为深化对ALS的分子病理了解提供更多依据。

　　晚期疾病阶段的疗效评估

　　评估这种重编程方法在ALS晚期疾病阶段的有效性和安全性，进一步验证其在延缓疾病进程中的临床应用潜力。

　　拓展至其他神经退行性疾病

　　探索这种方法是否适用于其他类型神经元及更多神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩症)，以拓宽其应用领域。

　　结语

　　本研究首次通过重新表达胚胎型转录因子ISL1和LHX3，在ALS小鼠模型中实现了对运动神经元的高精度重编程，不仅减少了病理性细胞聚集，还改善了疾病相关的运动表型。这一突破性成果为ALS等神经退行性疾病的精准治疗开辟了新路径，也为开发神经元修复疗法提供了新的方向。未来，随着相关机制和实际应用的进一步探索，这一技术有望为更多患者带来福音。

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#病因

2025-12-06

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2025-12-06

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