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代谢压力与胰腺癌免疫逃逸：乳酸-METTL16-CTCF信号轴的新发现

找药助理
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关键词： #健康资讯

　　近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院沈柏用教授团队、符达教授团队与南开大学生命科学学院孙宝发教授团队合作在《Cell Metabolism》上发表研究论文，题为“Tumor-Associated Schwann Cell Remodeling under Metabolic Stress via Lactate Sensing Orchestrates PDAC Development”。该研究深刻揭示了代谢压力下乳酸驱动肿瘤相关施万细胞(TASC)重塑的机制，以及糖尿病诱发胰腺导管腺癌(PDAC)免疫逃逸的关键信号通路——乳酸-METTL16-CTCF信号轴。同时，研究发现他汀类降脂药瑞舒伐他汀可作为METTL16的潜在抑制剂，有望显著增强免疫治疗效果。

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　　胰腺癌与糖尿病：潜在联系与研究背景

　　糖尿病与胰腺癌关联

　　糖尿病已被明确为胰腺癌的风险因素，研究表明糖尿病患者胰腺癌风险显著增加。然而，将糖尿病与胰腺癌连接的具体机制尚未完全揭示。本研究聚焦于代谢压力对肿瘤微环境的影响，特别是乳酸作为代谢中间产物在胰腺癌中的潜在作用。

　　乳酸在肿瘤微环境中的作用

　　乳酸是肿瘤代谢重塑的主要产物，既能作为代谢调节分子，也可直接影响肿瘤细胞及微环境中的免疫细胞功能。在本研究中，乳酸被证明在促进肿瘤相关施万细胞的重塑及免疫抑制中的关键作用。

　　研究核心发现：乳酸-METTL16-CTCF信号轴

　　1. 肿瘤相关施万细胞(TASC)的重塑

　　通过单细胞RNA测序，研究发现糖尿病相关胰腺癌肿瘤组织中富集了一种METTL16+ CD276+ NECTIN2+ 的TASC亚群。该亚群施万细胞显示出了强免疫抑制特性，能够显著损害CD8+ T细胞功能，同时促进PD-1免疫疗法的耐药性。

　　2. 乳酸的关键作用

　　乳酸通过MCT1/MCT4进入TASC后，与METTL16结合并诱导其在K269位点的乳酸化修饰。这一修饰增强了m6A依赖性CTCF稳定性，激活免疫抑制性基因的转录，导致肿瘤对免疫系统的逃逸。

　　3. METTL16的作用机制

　　METTL16的乳酸化直接作用于表观转录组，其通过稳定CTCF转录激活了一系列免疫抑制配体。这一分子机制揭示了糖尿病代谢压力和胰腺癌免疫抑制之间的直接联系。

　　4. 瑞舒伐他汀的应用潜力

　　研究通过虚拟筛选发现，他汀类药物瑞舒伐他汀能够直接结合METTL16并降低其活性。实验表明，瑞舒伐他汀能够显著减少免疫抑制分子的表达，提升CD8+ T细胞的比例。在动物模型和回顾性临床分析中，瑞舒伐他汀联合免疫治疗展示出更强的治疗效果。

　　研究总结与临床启示

　　揭示糖尿病-胰腺癌免疫逃逸的关键机制

　　本研究首次系统性揭示了乳酸-METTL16-CTCF信号轴在代谢压力下如何重塑TASC亚群，从而促进胰腺癌的免疫抑制机制。这一发现填补了糖尿病与胰腺癌免疫逃逸机制之间的空白，为糖尿病相关胰腺癌的治疗提供了全新思路。

　　新治疗策略的潜在意义

　　通过阻断METTL16活性(如应用瑞舒伐他汀)，可以显著恢复免疫监视功能，从而增强肿瘤对PD-1阻断疗法的响应。这不仅为糖尿病相关胰腺癌患者提供了新的治疗选择，同时也为开发新的靶向治疗药物奠定了基础。

　　具体研究亮点

　　糖尿病诱发的肿瘤特异性施万细胞亚群：TASC亚群标记物(METTL16+ CD276+ NECTIN2+)的发现为胰腺癌的免疫疗法提供了重要的细胞靶点。

　　乳酸驱动免疫抑制：乳酸通过代谢-表观遗传机制直接导致免疫抑制基因激活。

　　应用现有药物： 瑞舒伐他汀在回顾性分析和动物实验中的显著疗效，支持利用现有药物加速临床治疗转化。

　　前景展望

　　瑞舒伐他汀联合免疫疗法的进一步探索

　　瑞舒伐他汀作用于METTL16，显示出协同免疫治疗的巨大潜力，未来可进一步研究其在晚期胰腺癌以及其他实体瘤中的应用效果。

　　靶向乳酸与TASC治疗的开发

　　基于乳酸-METTL16-CTCF信号轴的药物开发为强化胰腺癌治疗提供了精准方案，将显著提升免疫治疗效果。

　　跨疾病的应用研究

　　乳酸及其相关机制在其他代谢紊乱相关疾病(如肥胖、糖尿病并发症)中的作用也值得进一步探索。

　　结论

　　上海交通大学医学院及南开大学团队的研究揭示了糖尿病代谢压力与胰腺癌免疫逃逸的分子联系，提出了乳酸-METTL16-CTCF信号轴这一关键机制，并发现瑞舒伐他汀可通过靶向METTL16显著增强免疫治疗效果。这些重要发现为糖尿病相关胰腺癌的精准治疗和新型药物研发提供了科学依据，同时推动了代谢与肿瘤免疫交叉领域的进一步探索。

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2025-12-06

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