乳腺癌起因新见解：基因突变与免疫系统相互作用
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据斯坦福大学医学院进行的研究指出，我们从父母那里继承的基因序列，也就是遗传基因组，会决定细胞是否携带潜在癌变突变，是否会被免疫系统识别并清除，还是在其监视下发展为新生癌症。
一般相信，大部分癌症是由个人一生中积累的随机基因突变引起的。但是，斯坦福大学医学院进行的一项新研究对这一传统看法提出了质疑。
这项研究表明，我们从父母继承的基因序列，即生殖细胞的基因组，决定了潜在癌变细胞是被免疫系统识别并清除，还是在其监视下发展成癌症。
这篇名为“生殖系介导的免疫编辑塑造了乳腺癌亚型和转移倾向”的研究成果于5月31日刊登在《科学》杂志上。
斯坦福大学医学院的医学和遗传学教授Christina Curtis博士说，除了少数几个能明显增加患癌风险的基因外，人们对遗传因素的影响仍知之甚浅，很多恶性肿瘤被认为是细胞分裂过程中的随机错误，或者被归因于运气不佳。
肿瘤的产生是随机的含义其实是肿瘤的发展轨迹受遗传和免疫调节的影响，并不是完全随机。最近的研究发现了新的生物标志物，可以帮助预测肿瘤的发展情况，同时也为理解乳腺癌的起源提供了一种崭新的途径。
癌症起因新见解
该研究帮助人们更深入地了解了新生癌细胞与免疫系统之间的相互作用，有望协助研究人员和临床医生更准确地预测和治疗乳腺癌。
当前，通常只有一小部分癌症相关基因突变被应用于癌症预测，如BRCA1和BRCA2等基因的突变。大约每500位女性中就有一人携带这类基因突变，会增加罹患乳腺癌或卵巢癌的风险。此外，在癌症患者中，TP53基因的突变也相对常见。
这项研究发现，健康人群中有数十甚至数百个可以识别的基因变异，决定了某些人终身免疫癌症。
我们所继承自父母的基因被称为生殖系基因组，每个人之间会存在细微差异，这些差异使得我们拥有黑眼睛或O型血。一些遗传基因中携带可能增加罹患癌症风险的突变，比如BRCA1、BRCA2和TP53。然而，确定其他可能与未来患癌密切相关的生殖系突变却是一项相当困难的任务。
与癌症相关的大部分基因存在于我们体细胞的基因组中。在我们的生命周期内，细胞会持续地分裂和死亡。每次细胞复制时，DNA都可能发生错误，导致突变不断积累。人们会通过比较肿瘤中的DNA与血液或正常组织中的生殖线基因组来确定哪些变化可能导致细胞癌变。
肿瘤细胞与免疫细胞的相互争斗
先前的研究显示，携带遗传的BRCA1或BRCA2基因突变的人通常会罹患三阴性乳腺癌，这表明遗传变异可能在背后起作用，影响了人们可能罹患的乳腺癌亚型。
研究人员认为，在反复扩增的癌症驱动基因中，生殖系表位的负荷可能会有选择性地抑制体细胞基因的扩增。因为，如果扩增的基因具有较高的生殖系表位负荷(GEB)，那么表位呈递的概率将增加，也就是说被免疫细胞发现的可能性更高。
在这项研究中，由Curtis领导的研究团队利用机器学习和分析算法对5870例乳腺癌病例进行了分析。研究对象是配对的肿瘤和正常样本，它们的外显子组或全基因组序列得到了解读。这批样本涵盖了4918例原发性乳腺癌、611例转移性乳腺癌以及341例导管原位癌（DCIS）。
他们专注研究了HER2等基因的生殖系变异特征，这些基因在乳腺癌细胞中反复出现体细胞扩增。研究人员还发现，这些基因的生殖系表位负荷与不同肿瘤特征和进化轨迹相关联。
Curtis解释道：“我们具体发现，特定引发癌症的基因发生遗传变异时，与患者的HLA类型结合起来，会决定患者可能患上的疾病亚型及其侵袭性。”
“包括HER2阳性亚组和ER阳性亚组，这两个亚组在确诊后的二十年内都存在持续复发的潜在风险，这些亚组的复发是由不同的基因组拷贝数驱动因素所引起的。”
研究人员发现，若一个人携带了生殖系表位负荷较高的癌基因，并且具有能够明显展示该表位的HLA类型，那么该人罹患乳腺癌的风险明显降低。
然而令人惊讶的是，他们还发现到，生殖系统中表达较高负荷的癌症，如果在早期发展时成功躲过游走的免疫细胞，往往会更具有侵袭性，导致患者预后较差。
斯坦福大学医学院的Kathleen Houlahan博士指出：“在侵袭前的早期阶段，如果生殖系位点的负荷较高，可能有助于预防癌症。但一旦肿瘤开始与免疫系统对抗并制定对抗机制，生殖系位点负荷较高的肿瘤会表现出更具侵略性，并更容易扩散转移。”
Curtis提到：“肿瘤细胞和免疫细胞之间一直在进行着激烈的对抗。在肿瘤开始入侵之前的环境中，新形成的肿瘤可能刚开始时更容易受到免疫系统的监视和摧毁。实际上，有很多肿瘤可能正是被免疫系统消灭的。然而，并不是每次免疫系统都能取得最终胜利。”
肿瘤细胞中有些可能不易被消除，那些持续存在的细胞则会尽力逃避免免疫系统的识别和攻击。我们的研究揭示了这一过程，可能为治疗介入的最佳时机和如何使免疫“冷”肿瘤转变为“热”、更易受治疗的方式提供了线索。
研究者设想未来可以利用生殖系基因组对乳腺癌的不同亚型进行更精细的分类，从而指导治疗策略，改善预后和监测复发。研究结果有望为寻找个性化癌症免疫疗法提供线索，并最终使临床医生能够通过血液样本来预测健康个体患癌症的风险。
温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。
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