EGFR靶向治疗的困境：疗效显著，却难逃耐药命运

找药助理

1548次浏览发布时间：2025-11-04 10:25:39

　　肺癌，尤其是携带EGFR突变的非小细胞肺癌，一直是靶向治疗的重要战场。以奥希替尼为代表的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，在延长患者生存期方面取得了里程碑式成果。然而，随着治疗时间延长，肿瘤细胞往往会逐渐进入“药物耐受持久性”(DTP)状态，最终导致复发与耐药。这一问题成为精准治疗时代的顽疾。

　　传统思路尝试将PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂与TKI联用，但效果有限，且副作用显著。由此，科研界开始寻求新的免疫靶点，以期突破EGFR-TKI耐药的瓶颈。

　　新希望浮现：CD24成EGFR-TKI耐药关键分子

　　复旦大学附属中山医院詹成、蒋炜团队在最新发表于《Cancer Communications》的研究中，发现一个关键分子——CD24，或能为EGFR-TKI耐药问题提供全新解决思路。

　　研究者通过对EGFR突变型肺癌细胞进行奥希替尼处理，建立了应答、耐受与完全耐药三种模型。RNA测序结果显示，在TKI治疗后上调的基因中，CD24的表达变化最为显著。结合29例肺癌临床样本的单细胞RNA测序分析，研究团队发现CD24主要表达于肿瘤细胞表面，而在正常造血细胞中几乎不表达，这意味着以CD24为靶点具有良好的选择性与安全性。

　　进一步验证表明，无论是短期还是长期TKI暴露后，CD24蛋白水平均显著上升;临床样本分析也发现，CD24高表达的患者在接受TKI治疗后的无复发生存期明显缩短，提示其可能成为一个预测疗效的新型生物标志物。

　　CD24双重“护航”：助长肿瘤生存与免疫逃逸

　　研究进一步揭示，CD24在耐药形成过程中扮演了“双面角色”。

　　一方面，它帮助肿瘤细胞抵御TKI的抑制效应。通常，EGFR-TKI通过阻断AKT和ERK信号通路抑制肿瘤生长，而CD24的高表达却能维持这些通路的低水平激活，使肿瘤细胞仍能“苟延残喘”。

　　另一方面，CD24还能通过与巨噬细胞表面的Siglec-10结合，向免疫系统发出“别吃我”的信号，从而逃避免疫清除。

　　创新疗法登场：ATG-031抗体助力奥希替尼再升级

　　为验证CD24的可成药性，研究团队采用了首个针对CD24的单克隆抗体——ATG-031。在多种小鼠肺癌模型中，单用奥希替尼虽可抑制肿瘤生长，但联合ATG-031后，抗肿瘤效果显著增强，动物生存期明显延长。

　　当研究者在实验中清除巨噬细胞后，这种协同疗效随即消失，进一步证明联合疗法的关键在于增强巨噬细胞介导的吞噬反应。

　　耐药机制再揭晓：YY1磷酸化驱动CD24上调

　　研究者还探明了EGFR-TKI诱导CD24升高的分子机制。通过一系列生化实验，他们发现奥希替尼治疗可激活JNK激酶，进而促使转录因子YY1在S247位点发生磷酸化。该修饰使YY1形成二聚体，并与CD24基因的启动子和增强子形成染色质环结构，从而显著提高CD24的转录活性。这一机制揭示了“EGFR-TKI→JNK→YY1→CD24”的信号轴，也为未来开发新型抑制剂提供了方向。

　　结语：CD24，有望成为破解耐药的关键靶点

　　这项研究为EGFR突变型肺癌的耐药问题提供了新的解释：CD24不仅是耐药的标志物，更是驱动因素。通过靶向CD24，可在提升EGFR-TKI疗效的同时，重启肿瘤免疫系统的清除功能。

　　目前，ATG-031抗体已进入早期临床试验阶段。未来，科研人员将进一步探索CD24在其他靶向药物(如ALK或KRAS抑制剂)治疗中的作用，为更多肺癌患者带来持久的治疗收益。

　　这意味着，破解靶向治疗耐药的答案，或许正藏在免疫系统的“再激活”之中。

健康资讯

温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。