世界首个双侧基因治疗治愈DFNB9耳聋患者
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在最近刊登在《自然医学》期刊上的一项研究中，科研人员对使用双腺相关病毒1（AAV1）-人类听毛蛋白（hOTOF）治疗五名常染色体隐性耳聋9（DFNB9）患儿的安全性和有效性进行了评估。
背景
全球有数百万人由于OTOF基因异常而导致听力损失，这种异常会引发DFNB9。
基因疗法是治疗遗传性耳聋的有效选择，研究发现单侧AAV1-hOTOF基因治疗安全可靠，具有潜在的益处。
双耳听力的恢复可能有其他优势，比如可以提升语音感知和声源定位能力。不过，预先存在的对抗AAV中和抗体可能会阻止AAV载体在靶细胞和组织中引发感染，从而减少免疫毒性的发生，同时也会限制再次给药的效果。
关于研究
本次研究探讨了AAV1-hOTOF基因治疗在DFNB9患者中的安全性和有效性。
研究员对316位志愿者进行了资格评估，其中有5名儿童（3男2女）因为双等位基因OTOF基因发生突变导致患有双耳先天性听力障碍。这些志愿者参与了2023年7月14日至11月15日期间的入组。
参与者包括那些具有OTOF基因突变，并且双耳听觉脑干反应（ABR）水平≥65 dB。排除标准包括AAV1中和抗体比例>1:2,000，之前有耳科疾病历史，药物滥用史，免疫缺陷或器官移植记录，神经或精神疾病史，以及接受过放射治疗或化疗。
在这一次手术中，研究人员将1.50×10^12个AAV1-hOTOF 载体基因组（vg）通过注射方式注入患者双侧耳蜗。
双侧注射手术时间是单侧注射的两倍长。他们对前三名患者进行了26周的评估，而对另外两名患者只进行了13周的评估。
研究的主要发现是在六周后出现了剂量限制性毒性，而次要目标是安全性（不良事件）和有效性（听觉功能和言语感知）。该研究探讨了双耳治疗对DFNB9患者在嘈杂环境和声源定位中的其他好处。
毒性分级是根据《不良事件通用术语标准》第五版（CTCAE V5.0）来确定的。评估包括听觉稳定态反应（ASSR）、听觉脑干反应（ABR）和扭曲产物耳声发射（DPOAE），以了解患者的听觉功能、声源定位和言语理解。
研究人员对有意义听觉整合量表（MAIS）、IT-MAIS、听觉能力分类（CAP）和有意义语言使用量表（MUSS）的分数进行了分析。
他们用言语清晰度评分（SIR）来测试言语感知水平，并运用父母听力空间和其他质量量表（SSQ-P）分数来评估声源定位能力。
研究者在进行AAV1-hOTOF双侧注射前三天开始给予地塞米松静脉注射，持续八天，以缓解炎症。他们利用计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）技术研究了耳朵的结构。
他们研究了桑格测序数据，并对 OTOF 基因变体进行了解读。为了基因分型，他们进行了全外显子组测序。他们从参与者身上提取血液样本，测量抗AAV1中和抗体的浓度。干扰素-γ (IFN-γ) 酶联免疫吸附斑点(ELISpot)对AAV1的反应显示血液中存在T细胞反应。
结果
参与者没有出现药物相关的毒性反应或严重不良事件。研究人员记录到了 36 起不良事件，它们的程度为1或2级，其中最常见的是淋巴细胞计数升高（6起）、和胆固醇水平升高（6起）。
他们发现在注射后，耳朵的结构是正常的。所有的病人都恢复了双侧听力。在最初时，右耳（左耳）的平均ABR截至值超过了95分贝。
在第26周，第一位患者的截止值恢复为58分贝，第二位患者的截止值为75分贝，第三位患者恢复为55分贝，第四位患者为75分贝，第五位患者为63分贝。
经过13周的治疗，5名接受双侧治疗的患者的ABR平均阈值为69分贝。而5名接受单侧治疗的患者的ABR平均阈值超过64分贝。双侧基因治疗患者的平均ASSR阈值为60分贝，而接受1.50 × 10^12vg AAV1-hOTOF治疗的单侧患者的平均ASSR阈值为67分贝。
五位患者的口语感知和声源定位能力已经康复。研究小组观察到所有患者的MAIS、IT-MAIS、CAP或MUSS评分均有所提升。
经过六周治疗，所有病人都生成了AAV1的中和抗体。受治疗双侧基因的病人中和抗体水平为1:1,215，而单侧治疗的病人中和抗体范围在1:135至1:3,645。
研究指出，在接受双侧注射的组别中，中和抗体的数量更多。治疗一周后，没有患者在血液检测中检测到负责携带DNA的阳性结果。进行了六周的AAV1-hOTOF双耳基因治疗后，AAV1外壳肽池的IFN-γ ELISpot检测呈阴性反应。
结论
根据研究所示，使用AAV1-hOTOF双耳基因治疗DFNB9患者是一个安全和有效的方法。这一研究拓展了治疗选项，并鼓励对因不同基因引起的遗传性耳聋进行基因治疗。
温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。
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