chr21q22基因区的增强子在炎症性疾病发病机制中发挥着重要作用

找药助理

1442次浏览发布时间：2024-06-09 21:11:01

最近发表在《自然》杂志上的研究探讨了在第21号染色体长臂上的基因间单倍型。这个单倍型与高安动脉炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病和原发性硬化性胆管炎等炎症性疾病独立相关。研究人员进行了功能基因组分析，以更深入地研究这些炎症性疾病的机制。

背景

全球大约5%的人口受炎症和自身免疫性疾病影响，这些疾病在身体的不同部位产生不同的影响，具有极大的多样性。目前，治疗炎症性肠病、红斑狼疮、银屑病等炎症性疾病的有效方法仍然缺乏，只有少于10%正在进行临床试验的药物被批准使用。炎症性疾病机制的了解不足是导致这些疗法效果不佳的主要原因。

然而，随着遗传学的发展和大量基因位置的确定，为研究与疾病发病机制直接相关的基因位置提供了新的途径。识别这些基因位置牵涉的通路为研发专门针对这些通路的药物提供了机会。

关于研究

在这项研究中，科学家们研究了一些常见疾病的共同机制，目的是找出导致多种炎症疾病易感性的基因变异。他们确定了位于第21染色体长臂(q)上第22位的基因区域(chr21q22)，该区域中包含了决定五种炎症疾病易感性的单倍体型。

为了检验这五种疾病的发生机理是否相似，他们进行了定位共分析。他们的假设是，由于这五种炎症性疾病均受免疫介导，所以chr21q22基因区可能与免疫功能相关。

本研究假设 chr21q22 基因区的远端增强子在免疫机制中具有功能，并采用染色质免疫沉淀测序技术鉴定活性启动子和增强子。

研究人员利用人类单核细胞的定量基因座数据和启动子捕获 Hi-C 技术，对位于 chr21q22 基因区附近的众多基因进行了扫描，以确定哪些基因受到 chr21q22 区域的增强子调控。

接着，利用成簇规则的短回文重复序列 (CRISPR)/CRISPR 有关蛋白 9 (Cas9) 系统来验证所识别基因的作用。为了实现这一目的，研究人员借助CRISPR/Cas9系统有选择性地删除了人类单核细胞中的增强子区域，然后将这些经过改动的细胞与炎性配体（如前列腺素 E2 和肿瘤坏死因子，它们分别是促炎脂质和细胞因子）以及 Toll 样受体激动剂 Pam3CSK4 一同培养。

接下来会检测所有候选基因的信使核糖核酸（mRNA）表达水平，以确认哪些基因受到chr21q22增强子缺失的影响。随后会利用来自炎症性肠道疾病全基因组关联研究的数据来识别增强子的致病突变。

选定的单核苷酸多态性之间存在高度连锁不平衡，所以很难确定致病变异体的增强子。因此，进行大规模并行的基因检测报告有助于筛选大量 DNA 序列以检测增强子的活性。

结果

研究显示，在chr21q22的基因间区域，存在一个能够增强红细胞转化特异性癌基因2（ETS2）的基因。该基因专门调控人类的炎症性巨噬细胞。

研究表明，患病组织中明显观察到受ETS2蛋白调控的基因表达。在炎症性肠道疾病的全基因组关联研究数据中，这些基因也比其他途径更为显著丰富。

另外，若在巨噬细胞中过度表达ETS2基因时，会重新观察到涉及chr21q22基因座的五种炎症疾病中的炎症状态，并且会上调各种药物靶点，如白细胞介素23和肿瘤坏死因子。

研究人员目前致力于寻找能治疗炎症性疾病的潜在方法。其中一种方法是采用丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂来干扰ETS2信号传导，以达到针对多种细胞因子的目的。然而，这种方式可能会导致多种副作用，因为MEK在其他组织中也扮演着多种角色。

因此，研究者认为，可以通过使用靶向蛋白水解的嵌合分子或PROTAC来直接作用于ETS2蛋白，或者利用抗体-药物偶联物有选择性地将MEK抑制剂传递至巨噬细胞，从而避免副作用并有效阻断基于ETS2的炎症反应。

结论

总的来说，研究表明在 chr21q22 区域，ETS2基因间存在增强，这和五种炎症疾病有关。直接瞄准ETS2蛋白或者有选择性地抑制巨噬细胞中ETS2信号传导的方式，可能是治疗炎症疾病的一种潜在方法。

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