新研究揭示遗传基因与乳腺癌种类和严重程度的关系

找药助理

1279次浏览发布时间：2024-06-10 23:44:16

斯坦福医学院研究了成千上万例乳腺癌患者，发现在怀孕时我们所继承的基因序列可以有效地预测我们未来数十年可能患上的乳腺癌种类和疾病严重程度。

这项研究对于“大部分癌症是由我们一生中积累的偶然突变所致”这一传统看法提出了挑战。相较之下，研究指出，我们从父母那里继承的基因序列（也就是生殖细胞基因组）在决定带有潜在致癌突变的细胞是被免疫系统检测和清除，还是逃过检测而发展成新癌症中扮演了积极的作用。

“自2015年起，我们开始假设某些肿瘤可能在一开始就具备恶性潜能——也就是说，在疾病早期就确定了它们可能发生转移，” Curtis说。“我们和其他人后来在多种肿瘤中证实了这一发现，但这些发现为我们认识到这种现象可能早在多久前就已发生提供了全新视角。”

癌症形成的新理解

这项研究深入剖析了新生癌细胞与免疫系统之间的相互作用，为研究者和医生提供了更全面和有效的了解，或许有助于更准确地预测和治疗乳腺癌。

目前，只有极少数备受关注的癌症相关基因突变被广泛用来预测癌症，但这些突变仅占很小一部分。其中包括BRCA1和BRCA2，大约有500名女性中就有1名患有这两种突变，这会增加患乳腺癌或卵巢癌的风险；还有一种少见的TP53基因突变，会导致李-法-美尼综合征，易导致患儿和成年人患上肿瘤。

研究显示，健康人群中可能存在数十甚至数百种额外的基因变异，这些变异通过与免疫系统的互动影响了为何一些人终身不会患癌症。

霍拉汉表示：“我们的研究结果不仅可以推测某人会患哪种亚型乳腺癌，还提示了该亚型的侵袭性和转移性。此外，我们猜测这些基因变异可能会影响个体患乳腺癌的风险。但是，未来的研究需要进一步确认这一观点。”

我们所继承自父母的遗传物质称为生殖细胞基因组。它们是由父母基因构成的映像，可能会带有微小的差异，这导致一些人拥有蓝眼睛、棕色头发或 O 型血型。一些遗传基因中包括一些从一开始就提高患癌症风险的突变，例如BRCA1、BRCA2和TP53。

相反的是，大部分癌症相关基因其实是我们所称的体细胞基因组的组成部分。在我们生命中，有数以百万计的细胞正在不断地进行分裂和死亡。每次细胞复制 DNA 时，都有可能发生错误，这些突变会逐渐积累。肿瘤中的 DNA 通常会与个体的血液或正常组织中的生殖细胞基因组进行对比，以确定哪些变化可能导致细胞癌化。

乳腺癌的分类方式

2012年，Curtis开始利用机器学习的技术深入探究数千种乳腺癌中发生的体细胞突变类型。她最终将乳腺癌分类为11种亚型，每种亚型的预后和复发风险各不相同。她还发现，其中四种亚型无论在确诊后的10年还是20年内，都存在更高的复发可能性。这些发现对于临床医生进行治疗决策以及与患者讨论长期预后至关重要。

先前的研究指出，携带 BRCA1 基因遗传突变的人更容易罹患三阴性乳腺癌。这种关联表明生殖细胞的基因组可能存在某些潜在影响，会决定一个人患某种乳腺癌亚型的可能性。

霍拉汉表示：“我们希望了解遗传DNA是如何影响肿瘤演变的。”因此，他们对免疫系统进行了深入研究。

生物学中存在一个怪现象，即使细胞健康，也会经常将细胞质中漂浮的小蛋白块用来装饰细胞膜——这种外观体现了它们内部的特征。

这种显示的基础是H LA（人类白细胞抗原）蛋白，这些蛋白在不同个体之间有显著的变化。类似时尚警察，名为T 细胞的免疫细胞在体内巡视，寻找任何可疑或异常的物质（称为表位），这可能表明细胞内部存在问题。受病毒感染的细胞会展示一些病毒蛋白；患病或癌症的细胞会以异常蛋白为标记。这些不端行为会激活T 细胞来消灭这些罪犯。

Houlahan和Curtis决定聚焦于致癌基因，当这些正常基因发生变异时，会导致细胞摆脱原本维持正常状态的调控途径。通常，这些变异以正常基因的多个副本形式出现，这些副本会依次连接在DNA上——这便是基因组变异的结果，被称为扩增。致癌基因的特定扩增会推动不同的癌症通路，在Curtis最初的研究中，它们被用来区分不同乳腺癌亚型。

珠宝在生活中的份量

研究人员想要了解，具有高度可识别性的表位是否更容易吸引T细胞的关注，与其他更朴素的展示相比（类似于比较一个高尔夫球大小的悬垂式绿松石耳环和简单的银耳钉之间的不同）。如果是这样的话，那么相较于携带相同基因的较朴素版本的细胞，携带了更加华丽版本的致癌基因的细胞可能更难在不引起免疫系统警惕的情况下完成其增殖。（一对过于华丽的绿松石耳环可以被原谅；然而五对耳环可能会导致巡逻的时尚T细胞从好奇变为疑虑。）

研究者对大约6,000例不同阶段的乳腺肿瘤进行了研究，以探究每种肿瘤的亚型是否与患者的生殖系致癌基因序列相关。研究结果显示，具有高生殖系表位负荷（即大量闪亮）的致癌基因遗传者，以及能够突显该表位的HLA类型的人患上乳腺癌致癌基因扩增的亚型的可能性明显减少。

然而，也有研究人员意外地发现，患有较高生殖细胞负担的癌症，假如在早期发展时逃避了免疫细胞的攻击，通常比那些病情较轻的癌症更具侵袭性，预后也更糟糕。

“Houlahan 表示，在癌症的早期和侵袭前阶段，高生殖系表位负荷可以起到预防作用。”“但一旦肿瘤受迫与免疫系统抗衡并找到克服机制，携带高生殖系表位负荷的肿瘤将表现出更强的侵袭性，更容易发生转移。在肿瘤恶化进程中，这种趋势会逆转。”

“肿瘤和免疫细胞之间一直存在着一场竞争，”Curtis 表示。“在肿瘤刚形成时，它们可能更容易受到免疫系统监视和攻击。实际上，很多肿瘤可能会在这个阶段被清除掉，而没有引起关注。不过，免疫系统并非总能取得胜利。有些肿瘤细胞可能会逃过被清除，这些幸存的肿瘤会发展出能够躲避免疫监视和攻击的策略。我们的研究揭示了这个复杂的过程，或许能为治疗干预的最佳时机提供线索，包括如何将免疫”。

研究人员预计未来将利用生殖细胞的基因组，对Curtis确定的11种乳腺癌亚型进行更详细的分层，以指导治疗决策，提高预后并加强复发监测。这项研究的成果还有望为寻找个性化癌症免疫疗法提供更多线索，也可能帮助临床医生将来通过简单的血液样本来预测健康人患侵袭性乳腺癌的风险。

柯蒂斯说：“我们是从一个大胆的假设出发的。这个领域以前从未以这样的方式思考过肿瘤的起源和演化。我们正在探索其他癌症，通过遗传、获得性因素以及肿瘤免疫共同进化的新视角。”

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