DNA修复研究或为治疗癌症和早衰带来突破
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多伦多大学的研究人员发现了一种 DNA 修复机制，有助于更深入地了解人类细胞健康维持的方式，这有望为治疗癌症和早衰提供新途径。
多伦多大学的研究人员发现了一项DNA修复机制，有助于更深入地了解人类细胞保持健康的方式，这可能会带来治疗癌症和延缓衰老的新方法。
这篇发表在《自然结构与分子生物学》杂志上的研究还揭示了一些现有化疗药物的作用机制。这项研究揭示了人类细胞中DNA双链断裂和核膜连接修复的奥秘。该研究的联合首席研究员、多伦多大学Temerty医学院的实验室医学和病理生物学教授Karim Mekhail教授表示：“这也使得先前在其他生物体中发现的许多研究结果能够应用到人类DNA修复，并且有望促进科学更快速地发展。”
当细胞受到辐射、化学物质或DNA复制等内部过程的影响时，就会发生DNA双链断裂。这是最为严重的DNA损伤之一，因为它们可能会阻止细胞生长或导致细胞异常生长，从而促进衰老和癌症的发生。
这一项新的发现是与大学卫生网络(University Health Network)的研究员Razqallah Hakem合作中取得的，这扩展了Mekhail教授和其他科学家先前对酵母DNA损伤的研究成果。
在2015年，Mekhail和他的合作者展示了酵母细胞核内的运动蛋白是如何将双链DNA断裂运送到嵌入在核边缘核膜中的“DNA医院”样蛋白复合物中。
其他研究表明果蝇和其他生物在DNA修复过程中涉及的机制。然而，在人类和其他哺乳动物细胞中，研究人员报告称大部分受损的DNA几乎没有进行修复。
Mekhail说：“我们了解到核膜蛋白对许多生物的DNA修复都至关重要，因此我们希望探讨如何解释哺乳动物细胞中受损DNA流动性受限的现象。”
答案令人惊叹又典雅。
当人类细胞核内的DNA受损时，会在细胞核周围的细胞质中产生一种特定的微管细丝网络，来推动核膜。这有助于形成微小的管状结构，或者称作管形结构，以便进入细胞核并修复大部分双链断裂。
“就好像手指推着气球一样，”梅赫尔说。“当你用力挤压气球时，你的手指会在其结构中形成一个通道，这导致了气球外部的某些部分被迫进入内部。”
作者的后续研究更详细地阐述了这一过程的几个方面。被称为DNA损伤反应激酶和微管蛋白乙酰转移酶的酶充当这个过程的主要调节因子，并推动微管的形成。
酶会在微管丝的特定位置留下化学印记，这样微管丝就可以吸收微小运动蛋白，推动核膜前进。因此，促进修复的蛋白质复合物将包膜推至细胞核深处，为DNA断裂的修复搭建桥梁。
“这样就确保了细胞核经历了一种可逆的变形形式，使得细胞核的包膜能够短暂地渗透到DNA中，捕获并重新连接断裂的DNA，”Mekhail指出。
这个发现对一些癌症的治疗有着重要的意义。
正常细胞利用核膜微管来进行DNA修复，但癌细胞似乎更加依赖这些微管。为了研究这种机制可能的影响，研究小组对8500多名患有各种癌症的患者数据进行了分析。在几种癌症中，尤其是高度侵袭性的三阴性乳腺癌，这种依赖性是显而易见的。
Hakem表示，对于寻找癌症患者新的治疗方式，我们进行了巨大的努力，这个发现是我们迈出的重要一步。
迄今为止，科学家尚不确知核膜对人类细胞中受损DNA修复方面的确切影响。我们的研究合作揭示，通过有针对性地调节核膜在受损DNA修复中的作用因子，能有效抑制乳腺癌的发展，Hakem 表示。
在侵袭性三阴性乳腺癌中，小管水平的增加可能源自比正常细胞更多的DNA损伤。在研究过程中，当科学家删减控制小管所需的基因时，癌细胞形成肿瘤的能力会减弱。
治疗三阴性乳腺癌的一种药物是一类名为PARP抑制剂的药物。PARP是一种酶，负责结合并协助修复受损的DNA。PARP抑制剂可阻止该酶的修复功能，阻断癌细胞中DNA双链断裂端的重新连接。
癌细胞会最终连接两个不匹配的断裂端，导致越来越多的不匹配对产生，使得DNA结构无法被细胞复制和分裂。
我们的研究指出，药物引发这些不相配的能力取决于微管。当微管减少时，癌细胞对PARP抑制剂表现出更强的抵抗力，”Hakem表示。
癌症研究需要不同领域专家之间的合作是至关重要的。Mekhail表示，这项研究突出了跨学科合作的重要性。
“每个项目都需要背后的人才来支撑。团队中每位成员都至关重要。而且，每个合适的合作伙伴加入研究项目，就好像又增添了一个拥有独特专业知识的博士学位，这是非常强大的，”他说道。
Mekhail提到，这一发现还与早衰症等早衰疾病有关。这种罕见的遗传病会在生命的最初20年内导致快速老化，通常会导致提前死亡。
细胞早衰与编码层粘连蛋白A的基因相关。这种基因的变异会使核膜硬度降低。研究团队发现，层粘连蛋白A的变异表达足以诱导微管形成，而DNA损伤剂则进一步促进微管的增长。研究人员推测，即使是微小的核膜压力也可能刺激细胞过早老化和微管生成。
研究发现显示，在早衰症中，DNA修复可能会因为小管的过多或调节不良而受到伤害。Mekhail指出，这一研究结果对许多其他临床疾病也有启示。
Mekhail说，想到这些发现将引领我们走向何方，真是让人激动。在Temerty Medicine以及我们的合作医院，我们有杰出的同事和令人惊叹的实习生。我们一直在努力践行这些发现，利用我们的工作创新治疗方法。
温馨提示：医疗科普知识仅供参考，不作诊断依据；无行医资格切勿自行操作，若有不适请到医院就诊。
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