天津医科大学团队在《Science》发文：发现多发性硬化症新靶点 FPR1，创新药物T0080有望延缓病情进展

找药助理

1583次浏览发布时间：2025-11-17 11:20:23

　　多发性硬化症(Multiple Sclerosis，MS)是一种由中枢神经系统(CNS)脱髓鞘引起的慢性自身免疫性疾病。其发病机制复杂，涉及外周免疫与中枢免疫的多层次交互。虽然现有疾病修正治疗(DMTs)能有效减少新病灶和复发频率，但对中枢局灶性炎症和神经退化的干预仍然有限，患者的神经功能仍会持续恶化。寻找新的分子靶点，成为阻止MS进展的关键。

　　FPR1：多发性硬化症持续炎症与神经退变的关键分子

　　2025年11月13日，天津医科大学总医院施福东教授团队在国际权威期刊《Science》上发表题为 “Targeting formyl peptide receptor 1 reduces brain inflammation and neurodegeneration” 的重磅研究。团队发现，甲酰肽受体1(FPR1) 信号通路是推动MS病程进展的重要机制，并证实抑制FPR1活性可显著减轻脑部炎症和神经退行性变。研究团队还基于该发现开发出可穿越血脑屏障的小分子拮抗剂 T0080，为MS患者带来了潜在的新治疗策略。

　　小胶质细胞：隐藏在神经炎症背后的“放大器”

　　在活动期MS中，脑内病灶通常伴随大量反应性小胶质细胞(microglia)和浸润性巨噬细胞(macrophage)的积聚。这些免疫细胞相互作用，导致持续的组织损伤与神经退变。研究表明，死亡神经元释放的危险信号分子(DAMPs)能被FPR1识别并激活，从而放大免疫反应。

　　FPR1是一种主要分布在小胶质细胞和巨噬细胞上的G蛋白偶联受体(GPCR)，当其与线粒体损伤释放的内源性甲酰肽(mtFP)结合后，会诱导强烈的先天免疫反应。过度的FPR1激活导致炎性因子如TNF-α持续释放，并伴随氧化应激，造成轴突和神经元结构性破坏。

　　FPR1激活建立“炎症回路”，驱动病情加重

　　该研究进一步揭示，在MS患者脱髓鞘病变区域，FPR1在小胶质细胞及单核细胞来源的巨噬细胞中显著上调。实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型显示，FPR1的激活会通过PKC依赖性通路驱动炎症反应。激活后的FPR1促使小胶质细胞分泌趋化因子CCL5，吸引髓鞘反应性CD4+ T细胞浸润中枢神经系统。这些T细胞产生的IFN-γ又反过来刺激小胶质细胞，形成恶性正反馈环路，加速髓鞘破坏与神经退化。

　　T0080：靶向FPR1的新型小分子拮抗剂

　　为了验证FPR1是否为可行的治疗靶点，研究团队利用计算机辅助药物设计(CADD)和高通量筛选技术，从上百万种候选化合物中筛选出能够穿越血脑屏障的FPR1小分子拮抗剂——T0080。

　　在三种不同类型的MS小鼠模型中，T0080均表现出显著疗效：

　　降低外周与中枢的自身免疫反应强度;

　　抑制小胶质细胞过度激活与ROS产生;

　　减少轴突断裂与髓鞘丢失;

　　改善运动功能与延长生存时间。

　　这些结果显示，靶向FPR1可有效打断神经炎症—免疫激活—神经损伤的恶性循环，从而延缓疾病进展。

　　研究意义与未来展望

　　本研究系统性地揭示了FPR1信号通路在多发性硬化症慢性炎症与神经退变中的核心作用。通过靶向FPR1，小分子拮抗剂T0080在动物模型中成功降低了神经炎症反应并保护了神经元结构。

　　这不仅为MS的治疗提供了全新思路，也为其他神经退行性疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病)中免疫介导的神经损伤研究提供了启发。未来，T0080或其改良衍生物有望进入临床试验阶段，为MS患者带来更具针对性的精准治疗方案。

　　结语：