近日，麻省理工学院(MIT)和哈佛大学Broad研究所的研究团队在《Nature Communications》期刊上发表了题为《Systematic multi-trait AAV capsid engineering for efficient gene delivery》的研究论文。该研究通过开发一个名为Fit4Function的机器学习方法，旨在设计能够满足多种功能需求的腺相关病毒(AAV)衣壳，加速基因治疗的研发进程。　　AAV是常用于基因治疗的载体，其衣壳负责基因的递送。传统的AAV设计方法需要生成包含大量变异体的衣壳文库，并通过多轮筛选确定符合预期功能的衣壳，这个过程耗时且昂贵。该研究通过机器学习算法对AAV衣壳进行系统性设计，以提高基因递送的效率，并实现针对不同器官的靶向性。Fit4Function机器学习模型通过在统一的AAV序列空间中进行采样，生成具有重复性的数据，用于训练精确的序列到功能的模型。　　该研究的突破之一是开发了能够在不同物种之间高效基因递送的AAV衣壳。研究团队在AAV9这一常用血清型的基础上，通过Fit4Function设计出能够更好靶向肝脏的衣壳，并且该衣壳在制造过程中表现出优异的可制造性。实验结果显示，约90%的机器学习预测AAV衣壳成功实现了基因递送，且满足其他多个关键条件。特别是，该机器学习模型虽然仅基于人类和小鼠数据进行训练，但能够成功预测出猕猴器官中的AAV行为，表明这种跨物种转换的潜力。　　研究人员进一步强调，现有的传统方法由于需要处理大量AAV衣壳变异体，面临筛选效率低下的问题。即便使用机器学习加速筛选，大部分现有的方法往往只能优化某一特定功能，而往往需要牺牲其他功能。而Fit4Function提供了一种能够同时优化多种功能的新方法，打破了传统方法的限制。研究团队通过初步建模生成了一个新的中等规模的AAV衣壳文库，并在小鼠和人类细胞中对其进行筛选，筛选结果为机器学习模型提供了训练数据。　　基于这些数据，研究团队构建了多个序列到功能的预测模型，用于预测AAV衣壳在多种功能上的表现。这些功能包括基因货物的封装能力、靶向特定器官的效率、以及可制造性等。为了验证模型的有效性，研究人员设计了一个由6种模型组合的“多功能”AAV文库，最终约90%的AAV衣壳具备了所有的预期功能，包括靶向肝脏的能力以及在不同物种中的跨物种递送能力。　　令人振奋的是，该模型只使用了小鼠和人类的细胞数据就成功预测了AAV在猕猴器官中的分布情况，这一发现进一步证明了该方法的通用性和高效性。这意味着科学家可以利用这一方法设计出在多个物种中均有效的AAV载体，极大地加速了基因治疗的开发进程。　　研究团队表示，Fit4Function机器学习模型的开发不仅适用于他们的研究，还为其他科研团队设计多功能AAV衣壳提供了新的工具。未来，通过构建更多的机器学习模型和AAV衣壳文库，科学家可以形成一个涵盖多种性状的“机器学习图谱”，加速不同基因疗法的研发，特别是针对肝脏靶向性或者避免肝脏靶向性的治疗方案。　　总之，该研究的创新在于通过机器学习模型系统性地优化了AAV衣壳的多种功能，使基因递送更加精准和高效。这一突破不仅为基因治疗的加速开发提供了新思路，还展示了机器学习在生物医药领域的巨大潜力。

　　生物分子凝聚体是细胞内普遍存在的微观结构，能够通过相分离形成特定的化学环境，调节细胞的生理功能。它们不仅参与转录、应激反应和RNA剪接，还对离子分布和电化学平衡具有重要影响。最近，杜克大学的Lingchong You和Ashutosh Chilkoti团队在《Cell》期刊上发表了一篇题为《Biomolecular condensates regulate cellular electrochemical equilibria》的文章，研究了生物分子凝聚体在调节细菌电化学环境中的作用，并揭示了其对基因表达和细菌在抗生素压力下生存能力的影响。　　首先，研究团队考察了RLP(树脂样多肽)凝聚体对细胞质离子环境的影响。实验结果表明，RLP凝聚体的形成使细胞质pH值变酸，而凝聚体内部则呈现碱性。此外，RLP凝聚体显著改变了细胞质中Mg²⁺和Ca²⁺的浓度，增加了细胞质中Na⁺的含量。这表明，凝聚体通过选择性分配或排除离子，对细胞内的电化学环境产生了显著影响。同时，凝聚体的形成也减少了细胞质中蛋白质浓度的波动，但却增加了细胞质pH值的变异性，放大了细胞间的化学环境差异。　　除了对细胞质离子分布的调节，研究还发现RLP凝聚体能够显著影响细胞膜电位。实验数据显示，含有RLP凝聚体的细胞表现出膜电位的超极化，其荧光信号比不含凝聚体的细胞高出7.5倍至10倍。膜电位的超极化可能是由凝聚体内的Mg²⁺和Ca²⁺的积累所引发的。此外，凝聚体还增加了膜电位的变异性，进一步表明它们通过调节细胞内的电化学平衡影响了膜电位。通过将RLP与超折叠绿色荧光蛋白(sfGFP)融合，研究人员发现膜电位的干扰显著减少，这表明凝聚体形成的电化学效应可能与蛋白质的序列有关，具有一定的可编程性。　　生物分子凝聚体不仅影响细胞的电化学环境，还显著改变了细胞的生理行为。在无抗生素条件下，含有RLP凝聚体的细胞生长速率较慢，说明凝聚体的形成增加了细胞的代谢负担。而在抗生素压力下，凝聚体的存在则增强了细胞对带负电荷抗生素(如氨苄青霉素)的耐受性，这是由于膜电位的超极化减少了抗生素的摄取。然而，凝聚体的超极化效应反过来增强了细胞对带正电荷抗生素(如庆大霉素)的敏感性，因为超极化增加了这类抗生素的摄取。　　为了更好地理解凝聚体对细胞的整体影响，研究人员进行了RNA测序，发现凝聚体的形成影响了1557个基因的表达，这些基因涉及离子转运、渗透压应激等多个关键细胞过程。研究表明，凝聚体不仅影响局部的生物化学反应，还能驱动基因表达的整体变化，进一步支持了凝聚体在细胞电化学平衡和生理功能中的核心作用。　　综上所述，生物分子凝聚体通过调节细胞内离子的分配与排除，显著影响了细胞质的pH值、离子浓度和膜电位，从而调节了细胞的基因表达和生理行为。这一发现为理解细胞间电化学差异和凝聚体在细胞应激反应中的作用提供了新的视角。

　　在细胞生存中，DNA修复和自噬是两个至关重要的过程。DNA修复通过修复基因组中的损伤，确保基因组的稳定性;自噬则通过清除细胞内多余或受损的蛋白质和细胞器，维持细胞的稳态。拓扑异构酶I(TOP1)在DNA复制和转录过程中起着关键作用，负责通过切断DNA并形成超螺旋结构，缓解DNA的扭转应力。然而，TOP1与DNA形成的共价复合物(TOP1cc)却是一种有害的DNA损伤，可能导致基因组的不稳定，进而引发细胞死亡。　　传统的TOP1cc修复主要依赖于酪氨酸DNA磷酸二酯酶1(TDP1)或MRE11核酶来完成，但这些修复机制与蛋白质降解途径之间的关系尚不清楚。近期，牛津大学拉德克利夫医院的Kristijan Ramadan研究团队在《Cell》杂志上发表了一篇题为“TEX264 drives selective autophagy of DNA lesions to promote DNA repair and cell survival”的文章，揭示了TEX264在DNA损伤修复中的关键作用。研究发现，TEX264通过介导选择性自噬参与TOP1cc的修复，确保了基因组的稳定性与细胞的存活。　　首先，研究团队通过免疫共沉淀和蛋白质组学分析发现，自噬相关蛋白(如Beclin-1、TEX264、CHMP7等)在DNA复制叉附近富集，且在CPT(诱导DNA复制压力的化合物)处理后这种富集现象更加显著。这一发现提示自噬可能在应对DNA复制压力时发挥作用。随后，研究者使用LysoIP技术分离溶酶体，并通过质谱分析了其蛋白质组成。结果显示，CPT处理后，溶酶体中存在大量DNA复制相关蛋白质及核蛋白，表明溶酶体可能直接参与DNA损伤的清除。　　进一步的实验表明，当使用CPT处理细胞时，mTOR抑制剂Torin可促进TOP1cc的修复，而自噬抑制剂ATG7的缺失则完全阻止了这一过程，证明了自噬在TOP1cc修复中的核心作用。此外，其他自噬相关蛋白(如syntaxin 17和RB1CC1)也参与了TOP1cc的降解过程，进一步证明了自噬修复TOP1cc的过程是一个复杂的网络。　　为了深入研究TOP1cc的降解机制，研究团队使用mCherry-TOP1-GFP报告系统发现，TOP1cc可以通过溶酶体进行降解。通过分析γ-H2AX 和53BP1的定位，研究人员还发现，CPT处理引发的DNA损伤主要表现为复制压力，而非双链断裂。并且，在DNA复制压力下，ATR抑制剂VE-822显著抑制了TOP1cc的运送，而ATM抑制剂KU-55933则没有这种效果，这表明ATR在响应DNA复制压力和促进TOP1cc的降解过程中起着关键作用。　　自噬抑制剂的使用显示出，自噬不仅有助于修复TOP1cc，还能防止低剂量CPT处理后形成蛋白质聚集物，这进一步说明自噬在维持细胞稳态中的作用。此外，MRE11核酶在将TOP1cc从细胞核运送到溶酶体中起着关键作用，而TDP1和MUS81则未在这一过程中发挥显著作用。使用LysoIP-Seq技术分离的溶酶体中的DNA片段显示，这些片段大多来自内含子和着丝粒区域，表明溶酶体在清除DNA损伤时能够同时降解DNA和相关蛋白质部分。　　总结来说，这项研究揭示了选择性自噬在DNA修复中的进化保守功能，并证明其在维持基因组稳定性和细胞存活中的关键作用。此外，研究还指出，TEX264的表达水平可能与化疗反应有关，特别是在使用TOP1抑制剂治疗结直肠癌患者时，这一发现为未来个性化治疗提供了新思路。

　　2024年10月4日，百济神州宣布其创新型PD-1替代替雷利珠单抗(Tevimbra)正式在美国上市。这凸显了百济神州在全球抗癌药物市场中的进一步布局和扩展。替换雷利珠单抗于2024年3月获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，用于治疗接受过系统性化疗(已批准PD-1/L1获得)的不可切除或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)成人患者。这一批准也为在美国的第一个适应症打基础。　　百济神州北美地区总经理Matt Shaulis表示，公司非常重视药物的可及性问题，因此将替代雷利珠单抗的定价比其他同类获批的PD-1治疗低了约10%。不仅有助于提高药物的市场疗效，也有望让更多患者受益，尤其是在治疗选项有限的食管癌领域。　　替雷利珠单抗的获批基于关键临床研究——RATIONALE 302试验的成功结果。在此次全球多中心、随机对照的三期临床试验中，替雷利珠单抗取得了显着的生存展示具体而言，在意向治疗(ITT)人群中，替雷利珠单抗组的中位总生存期(OS)为8.6个月(95%置信区间：7.5至10.4个月)，相比风险之下，化疗组的中位总生存期为6.3个月(95%置信区间：5.3至7.0个月)。替雷利珠单抗组的比为0.70(95%置信区间：0.57至0.85) ，且统计学分析结果显示差异具有显着性(p=0.0001)，说明替代雷利珠单抗在患者生存时间方面存在显着的化疗。　　从安全性角度来看，替雷利珠单抗也表现出较为优良的安全性特征。研究表明，替雷利珠单抗的常见不良反应(发生率≥20%)包括葡萄糖升高、血红蛋白降低、淋巴细胞降低、钠降低、白蛋白降低、碱性磷酸酶升高、贫血、疲劳、谷草转氨酶升高、肌肉骨骼疼痛、体重降低、谷丙转氨酶升高和咳嗽等。这些不良反应大多为可控或轻度，且替雷利珠单抗的总体耐受性优于传统化疗，这为患者提供了更好的治疗体验。　　除了替雷利珠单抗外，默沙东的Keytruda(帕博利珠单抗)和百时美施贵宝的Opdivo(纳武利尤单抗)也已被FDA批准用于二线治疗食管癌。尽管市场上已有其他PD-1抑制剂的存在，但替雷利珠单抗的上市为患者提供了更多的选择，且百济神州通过其相对优惠的价格策略，有望在激烈的市场竞争中占据一定的市场份额。　　据外媒Fierce Pharma报道，百济神州的一位发言人透露，替雷利珠单抗的平均批发采购价估计为每月15,075美元。这一价格虽相较其他药物有所降低，但仍然处于高端药物的定价水平，这也反映了创新药物在研发和生产过程中所需的巨大投入。　　除了已经获批的适应症外，百济神州还在积极推动替雷利珠单抗在其他癌症类型中的应用。目前，替雷利珠单抗针对局部晚期不可切除或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)和胃/胃食管结合部(G/GEJ)癌患者的一线治疗的适应症，正在接受FDA的审查。若能顺利通过，替雷利珠单抗的适用范围将进一步扩大，帮助更多患者获得治疗的机会。　　替雷利珠单抗的上市，代表着百济神州在抗癌领域的又一重要里程碑。随着全球范围内对癌症免疫治疗的需求不断增加，替雷利珠单抗有望成为食管鳞状细胞癌患者的重要治疗选择，并为改善该类患者的生存状况作出积极贡献。

　　中国科学技术大学生命科学与医学部的刘海燕教授和陈泉教授建立了团队，近期开发了一种依赖预训练结构预测网络的蛋白质主链噪声去扩散概率模型——SCUBA-D(SCUBA-diffusion) )。该模型能够自动从头设计蛋白质主链结构，或者根据指定的功能位点生成主链结构。这项重要的研究成果已经通过大量实验验证了其高效性和精确性，并于2024年10月9日以题为“独立于预训练结构预测模型的去噪扩散网络的从头蛋白质设计”的论文在线发表于《NatureMethods》期刊上。　　刘海燕教授和陈泉教授团队多年来致力于蛋白质设计的相关研究工作，尤其是通过数据驱动的方式实现蛋白质的精准设计。早在2022年，团队该团队已成功开发出SCUBA模型，该模型通过神经网络能量函数从头设计蛋白质主链结构，并在《Nature》期刊发表。此次推出的SCUBA-D模型是这项研究的迭代升级版，它在深度学习的框架下，利用扩散概率模型进一步提高了蛋白质主链设计的成功率和精确度。　　SCUBA-D模型的独特之处在于它不依赖于传统的预训练结构预测网络。传统方法往往会使用现有的结构预测网络作为休眠工具，这使得模型很容易产生已知天然蛋白质结构的偏好，导致设计的结构可能在可设计的蛋白质空间中存在盲区。而SCUBA-D通过在过程中引入对抗性损失函数(adversarial loss)，有效避免生成出物理上不可行的结构，从而大幅提升了设计由于SCUBA-D独立于训练预模型，它在设计蛋白质结构时能跳脱出对天然蛋白质结构的依赖，这为探索新的蛋白质结构提供了更多的可能性。　　具体来说，SCUBA-D模型可以通过不同的输入执行碳水化合物的蛋白质设计任务。首先，模型可以根据噪声或用户定义的结构草图生成新的主链结构;其次，它也可以根据功能位点的给定定信息，设计新的、功能性完整的主链结构。这使得SCUBA-D在蛋白质从头设计、功能蛋白质设计等多个领域发挥了极高的应用潜力。　　实验数据充分验证了SCUBA-D模型的性能。在蛋白质重组结构的头设计任务中，研究团队设计了70条验证蛋白质序列，并由此进行实验。结果显示，近80%的序列(53条) )能够在实验条件下成功表达，这表明SCUBA-D设计的序列具备良好的可溶性。进一步解析的16个高分辨晶体结构与目标结构高度一致，主链原子位置的均方根中继(RMSD)介于0.96到2.11 Å之间，显示了设计结构的高精度。　　另外，团队承诺SCUBA-D评估小分子结合蛋白的设计任务中。研究团队对非经典血红素降解酶进行了保留功能点的主链结构重新设计，可视化12条设计序列进行实验验证。其中5条序列表现出了与血红素结合的能力，而其中3条设计序列与血红素的结合亲和力甚至与天然蛋白相当或更高，显示了设计蛋白在结合能力上的优越性。　　在另一项蛋白质结合任务中，研究团队对30个人工设计的Ras结合蛋白质进行了实验验证。结果表明，其中14个蛋白质能够与Ras应答，且其中3个设计蛋白质的结合亲和力与天然蛋白质近期，进一步的晶体结构解析则验证了这些设计蛋白结构的准确性。　　总的来说，SCUBA-D模型为蛋白质设计提供了一种全新且高效的工具，其不依赖预训练网络的设计方式极大地拓宽了蛋白质结构的设计空间，并在多类蛋白质设计任务中进行了练习这一模型的成功无疑为未来的蛋白质设计和功能研究开辟了新的可能性。

　　近年来，随着免疫治疗的迅速发展，PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中取得了显著进展。然而，某些患者由于基因突变对免疫治疗反应较差，尤其是STK11和KEAP1基因突变的患者。这些基因突变一直被认为是阻碍免疫治疗成功的主要因素，使得该类患者难以从标准的免疫治疗中获益。对此，得克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项新研究带来了全新的希望：通过双免疫方案结合化疗，可以显著提高STK11和KEAP1突变阳性患者的治疗效果。　　STK11和KEAP1突变与免疫治疗难题　　STK11和KEAP1是重要的抑癌基因，但一旦发生突变，它们不仅失去抑制肿瘤的功能，还会削弱免疫系统对抗肿瘤的能力，导致免疫逃逸。STK11突变与PD-L1表达低下相关，特别是在PD-L1阴性肿瘤中，这使得免疫疗法在这类患者中疗效不佳。KEAP1突变则使得肿瘤突变负荷(TMB)显著升高，进一步加重免疫治疗的耐药性。在此前的治疗策略中，虽然免疫联合化疗方案广泛应用于NSCLC，但在STK11和KEAP1突变患者中效果依然有限。　　POSEIDON研究揭示双免疫方案新优势　　POSEIDON研究是一项关键的临床III期试验，旨在评估度伐利尤单抗(PD-L1抑制剂)联合CTLA-4抑制剂tremelimumab和标准化疗(TDCT方案)对晚期NSCLC患者的疗效。在612名基因突变状态可评估患者中，有14%和6%的患者分别存在STK11和KEAP1突变。结果表明，对于这些突变阳性患者，尤其是STK11和KEAP1双突变患者，TDCT方案的疗效显著优于其他治疗方案。研究者认为，这一双免疫方案通过联合使用PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂，有效地重编程肿瘤微环境，逆转了由STK11和KEAP1突变引起的免疫抑制。　　实验室机制探索：揭示双免疫方案的独特作用　　为了进一步理解STK11和KEAP1突变对双免疫治疗的响应机制，研究者们进行了深入的实验室分析。实验结果显示，STK11和KEAP1的缺失或失活直接导致了肿瘤的免疫逃逸，特别是STK11突变更倾向于促进肿瘤的快速增殖。相比之下，KEAP1突变对于双免疫方案的疗效影响更为关键。通过在荷瘤小鼠模型中测试不同的免疫联合治疗方案，研究者发现，CTLA-4抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂对Keap1缺陷型肿瘤有明显的抑制作用，尤其是在联合化疗时效果更加显著。　　免疫表型分析：揭示双突变肿瘤的免疫微环境变化　　进一步的免疫表型分析显示，STK11和KEAP1双突变的肿瘤表现为典型的免疫抑制型微环境，尤其是抑制性髓系细胞大量增加，而CD8+T细胞数量稀少。这些特征使得肿瘤成为所谓的“免疫冷肿瘤”，即免疫系统难以识别和攻击肿瘤。然而，在双免疫方案处理后，CD4+效应T细胞和CD8+细胞毒性T细胞的活性显著增强，CD4+T细胞在抗肿瘤免疫应答中发挥了关键作用。此外，实验还发现，双免疫治疗可以增加抗原呈递细胞和MHC-II阳性肿瘤相关巨噬细胞的数量，这些细胞对于增强肿瘤免疫反应至关重要。　　前景与展望：双免疫方案的临床潜力　　这项研究为STK11和KEAP1突变阳性的晚期NSCLC患者带来了新的治疗选择。尽管目前的结果显示了双免疫方案在实验室和临床试验中的巨大潜力，但要将这一发现应用于实际临床治疗，还需要进行大规模的前瞻性研究，以提供更为确凿的证据。通过这些研究，未来的治疗指南有望进一步完善，为那些此前难以从免疫治疗中获益的患者提供更加精准的治疗方案。　　总的来说，双免疫方案结合化疗，特别是对于STK11和KEAP1突变的NSCLC患者，可能会成为改变治疗现状的重要策略。研究者们希望，这一发现不仅能为临床提供新的治疗选择，也能为肿瘤免疫治疗的发展提供更多启示。

　　代谢组学作为研究生物体内小分子代谢物变化的重要工具，广泛应用于疾病的诊断和生物机制的研究。然而，传统的代谢组学分析方法繁琐，易受人为因素和技术误差影响，限制了其在临床中的广泛应用。为了解决这些问题，中山大学中山医学院李伟忠团队与中山大学肿瘤防治中心黄蓬、胡寓旻团队合作，开发了一种全新的深度学习方法，名为DeepMSProfiler，该方法能够端对端地进行非靶向代谢组学数据分析，并在Nature Communications发表了相关研究成果。这一突破性方法为基于代谢组学的疾病诊断和生物机制发现提供了强有力的支持。　　深度学习赋能代谢组学分析　　DeepMSProfiler的独特之处在于其能够直接处理来自液相色谱-质谱联用(LC-MS)的原始数据，并将其转化为具体的疾病诊断结果以及疾病相关的代谢物-蛋白质网络。这种端对端的分析模式避免了传统代谢组学分析中的复杂步骤，如峰提取和代谢物识别，从而减少了分析过程中可能产生的误差累积。此外，DeepMSProfiler通过深度学习模型，能够有效处理未知代谢信号，尤其是在现有数据库无法鉴定的代谢物上表现出色，这极大地扩展了其应用范围。　　减少批次效应，提升诊断精度　　另一个重要优势是DeepMSProfiler能够克服来自不同医院或实验中心之间的批次效应问题。在代谢组学研究中，批次效应常常导致不同来源的样本难以直接进行比较。DeepMSProfiler通过集成学习模型的优化，成功消除了这些差异，使得多中心的数据分析更加一致可靠。这一特性极大地增强了其在大规模临床研究中的应用潜力。　　实验成果：高准确率与广泛的泛化能力　　在实际的应用测试中，研究团队利用来自多家医院的859份肺腺癌患者、良性肺结节患者和健康人群的血清样本进行了模型的训练和测试。DeepMSProfiler在独立测试集中展现了卓越的表现，成功甄别了不同组别的代谢特征，AUC值高达0.99，尤其是在早期肺腺癌诊断中取得了96.1%的准确率。与传统方法相比，这一性能指标具有显著优势，体现了DeepMSProfiler在疾病早期诊断中的实际应用价值。　　此外，该研究团队进一步扩展了DeepMSProfiler的应用范围，利用928种不同类型的细胞系数据进行泛癌代谢组学分析。结果显示，DeepMSProfiler不仅能够识别特定疾病相关的代谢物，还揭示了23种癌症类型中共同存在的代谢物和蛋白质。这一发现表明，该方法具备强大的泛化能力，能够跨越多种癌症类型进行疾病相关代谢物的识别，并为多种疾病的诊断提供了理论依据。　　开创性应用：引领代谢组学分析新方向　　DeepMSProfiler的出现为代谢组学领域带来了重大突破。传统代谢组学分析方法依赖于复杂的峰提取、代谢物鉴定和信号处理步骤，且容易受到人为操作和仪器精度的限制。而DeepMSProfiler通过端对端的深度学习模型，不仅简化了这一分析流程，还提升了结果的准确性与可靠性。尤其是在处理未知代谢信号时，DeepMSProfiler可以超越数据库的限制，发掘更多潜在的疾病相关代谢物，为未来的疾病诊断和机制研究提供了更多可能性。　　临床和研究的广泛应用潜力　　得益于其高效的分析流程与卓越的性能，DeepMSProfiler有望在多种疾病的诊断中得到广泛应用，特别是在癌症等复杂疾病的早期筛查和精准诊疗中表现出巨大潜力。该方法不仅能够帮助临床医生快速识别疾病相关代谢物，还能够为个性化治疗方案的制定提供关键支持。此外，DeepMSProfiler的跨平台、跨实验中心的适用性也使得它在大型多中心临床试验中的应用前景十分广阔。　　结语　　DeepMSProfiler为代谢组学领域首个可解释性的端对端深度学习方法，显著超越了传统的分析手段。这一方法不仅简化了复杂的数据处理流程，还提高了代谢组学分析的准确性和可靠性。通过与多中心数据的融合和扩展应用，DeepMSProfiler展现了其在多种疾病诊断和机制研究中的广泛潜力。未来，随着该方法的进一步优化和推广，基于代谢组学的精准医疗或将迎来新的发展契机。

　　近年来，随着基因组学研究的不断深入，科学家们对精神分裂症的遗传机制有了更多的了解。然而，体细胞突变与精神分裂症的关联研究仍处于起步阶段。由西奈山伊坎医学院的Andrew Chess、哈佛大学医学院的Christopher A. Walsh和Shamil R. Sunyaev领导的研究团队，首次揭示了体细胞单核苷酸变异(sSNV)与精神分裂症之间的联系，并在顶级期刊《科学》上发表了这一突破性研究成果。　　体细胞单核苷酸变异与精神分裂症的关联　　研究团队通过对61名精神分裂症患者和25名对照者的大脑神经元进行深度全基因组测序，发现了一些在产前神经发生过程中产生的突变。这些突变集中在启动子附近的转录因子结合位点，特别是CpG>GpG的替换率增加了23倍，T>G替换率更是暴增了81.6倍。这些变异的出现，提示它们可能与精神分裂症的发病机制密切相关。　　尽管全基因组范围内的体细胞单核苷酸变异数目在精神分裂症患者与对照组之间没有显著差异，但精神分裂症患者在开放染色质区域的体细胞变异显著增加。特别是在活性转录因子结合位点(TFBS)，这些区域的变异与DNA修复阻碍相关，类似现象也曾在癌症的研究中被发现。因此，研究人员推测，精神分裂症患者体内的这些体细胞变异可能影响了相关基因的调控，进而导致疾病的发生。　　特殊的碱基替换模式　　通过进一步的分析，研究团队注意到精神分裂症患者体内存在两种独特的碱基替换模式，这在对照组中没有观察到。首先是启动子附近CpG>GpG替换的富集，这种体细胞单核苷酸变异的发生率远高于预期水平。特别是在GRN基因的启动子区域，该基因与精神分裂症、成人额颞叶痴呆以及神经元退化疾病相关。其次是启动子附近的T>G替换，这一突变类型的发生率也显著增加。　　这些发现表明，精神分裂症患者在产前神经发生过程中可能积累了特定的体细胞突变，这些突变调控了重要基因的表达，可能成为精神分裂症的病理基础。　　体细胞单核苷酸变异对基因表达的影响　　研究团队进一步探索了这些突变对基因表达的潜在影响，结果显示，一些关键基因的表达显著受到了调控。例如，与大脑发育相关的基因NFIX、参与神经信号传导的基因ELAVL3，以及涉及神经增殖和分化的PBX1、BCL6和FOXO3等基因，都受到了体细胞变异的影响。这些基因与神经元的生长、分化以及神经信号的传导密切相关，其表达异常可能直接影响神经发育，进而诱发精神分裂症。　　研究的临床启示与未来展望　　这项研究不仅揭示了体细胞单核苷酸变异与精神分裂症之间的直接关联，还为未来的疾病分类和诊疗提供了新的线索。通过识别这些特定的突变模式，科学家有望进一步细分精神分裂症的亚型，进而更加精准地了解患者的临床表现和遗传背景。　　更重要的是，研究结果显示，精神分裂症的发病机制可能类似于癌症中的体细胞突变过程。正如体细胞突变推动了癌症的精准诊疗一样，精神分裂症的体细胞突变研究也有可能为其精准诊疗带来新的突破。未来，通过深入挖掘这些体细胞突变的机制，科学家可能会开发出更有效的诊疗方法，从而改善患者的生活质量。　　总结　　西奈山伊坎医学院与哈佛大学医学院的这一研究为探索精神分裂症的分子机制提供了重要突破，首次明确了体细胞单核苷酸变异与该疾病的关联。研究结果不仅揭示了精神分裂症的发病机制，还为未来精准诊疗的研发提供了新的方向。这一发现或将推动精神分裂症的治疗范式变革，类似于癌症治疗中的精准医学，使得精神分裂症的诊断和治疗更加个性化、精准化。

　　近年来，科学家们逐渐意识到肠道微生物群在人体健康和疾病中的关键作用。通过对宏基因组数据的深入分析，上海交通大学与美国罗格斯大学的研究团队联合国内外多家研究机构，发现了一种基于肠道微生物核心特征的模型，能够用于区分健康与疾病状态，并预测不同病患的免疫疗法反应。这项研究成果发表在国际顶尖期刊《Cell》上，题为《A core microbiome signature as an indicator of health》。　　新的分析方法：从特定基因组到功能群　　研究人员通过高纤维饮食干预治疗2型糖尿病以及15种不同疾病的26个病例对照数据，识别出了一组在饮食和疾病扰动下稳定相关的基因组对。这些基因组通过共丰度分析构成了两个相互竞争的功能群(TCG)，其中一个功能群专注于纤维发酵和丁酸生产，另一个则表现出毒性和抗生素耐药性。研究团队将这种功能关系比作“跷跷板模型”，并基于此开发了随机森林模型，在多种疾病中成功区分了健康与病患个体，同时准确预测了免疫疗法的效果。　　与传统的基于分类学标签的分析方法不同，研究团队提出了一种新的宏基因组分析策略——HQMAG(高质量宏基因组组装基因组)。HQMAG通过细致的基因组分辨率来区分肠道微生物的功能差异，能够识别和解析那些在基因组层面对宿主健康至关重要的微生物。这种方法通过1%的平均核苷酸相似度(ANI)差异阈值，实现了精确的基因组分辨率，显著提高了微生物群分析的准确性。　　核心微生物群与健康关联　　研究人员通过HQMAG的共丰度分析，发现了一个始终在饮食和疾病扰动中保持稳定的核心微生物群特征，这些基因组的相互作用揭示了肠道微生物生态系统的复杂性。肠道微生物群不仅仅是各个独立微生物的集合，更是一个复杂适应系统(CAS)，其中的微生物成员以动态、非线性的方式相互作用，形成了支持宿主健康的“功能群”。在这个复杂的系统中，不同分类学背景的微生物可以通过共丰度的方式协同工作，这种集体行为有助于保持系统的健康平衡。　　通过这种分析视角，研究团队深入探讨了肠道微生物与宿主健康的关系。每个“功能群”都与人类临床参数相关联，为理解微生物在健康与疾病中的作用提供了新的线索。例如，研究团队此前通过类似方法，阐明了肥胖、2型糖尿病、糖尿病肾病等疾病与肠道微生物功能群的关联，表明了微生物相互作用对宿主健康的广泛影响。　　跷跷板模型的应用与前景　　该研究中的“跷跷板模型”不仅揭示了不同功能群之间的竞争性相互作用，还展示了其在实际应用中的潜力。通过在15种疾病的26个数据集上进行验证，研究团队成功地利用这一模型准确区分了病例与对照组，并预测了多种免疫疗法的响应。这一发现为精准医疗特别是肠道微生物学的应用提供了全新的方法和工具。　　该研究团队强调，微生物之间的稳定相互作用可以作为生物标志物，用于疾病诊断和健康评估。这种基于微生物群功能群的框架，将帮助科学家更好地理解健康和疾病之间的微妙平衡，并为未来的疾病管理和治疗提供新的方向。　　总结与展望　　此次研究不仅提出了识别肠道微生物功能群的新方法，还为未来的精准医学和疾病管理提供了新的思路。通过识别核心微生物群，科学家们能够更准确地评估个体健康状况，并预测治疗反应。此外，随着这一方法的不断改进，研究人员将有可能进一步揭示微生物在其他复杂疾病中的作用。这一创新性的研究成果不仅为肠道微生物研究带来了新的突破，也为未来的健康管理提供了重要的基础。

　　肠道是人体内负责吸收营养、产生激素和防御病原体的重要器官。其上皮组织由不同类型的特化细胞构成，其中包括一种名为簇细胞(tuft cell, TCs)的特殊细胞。尽管对于小鼠体内簇细胞的研究已有一些进展，但人类肠道中簇细胞的确切功能仍不明确。最近，荷兰Hubrecht研究所类器官组的研究人员通过创新的类器官技术，揭示了簇细胞在肠道损伤后修复中的重要性，并展示了其作为备用干细胞的潜力。这项研究成果于2024年10月2日发表在《自然》杂志上。　　簇细胞的功能与研究背景　　簇细胞广泛存在于包括肠道在内的多个器官中。之前对小鼠的研究表明，簇细胞能够在感知到病原体的存在时，向免疫系统和上皮细胞发出信号，激活强烈的免疫反应，从而保护肠道免受病原体的侵害。然而，由于缺乏针对人类的研究模型，人们对簇细胞在人类肠道中的功能了解有限。　　为了深入探讨簇细胞的功能，Hubrecht研究所的研究团队开发了一种类器官技术。在实验室中，他们通过类器官模型培养出与人类肠道相似的微型肠道，包含了所有类型的肠上皮细胞。第一作者Lulu Huang指出：“这种类器官模型不仅能够让我们监测簇细胞的发育和功能，还为我们研究辐射对肠道功能的影响提供了平台。”　　簇细胞作为备用干细胞的发现　　此次研究的一个重要发现是，簇细胞在接收到免疫信号后能够分裂增殖。研究人员发现，当免疫系统触发簇细胞时，这些细胞可以分裂产生新的簇细胞。而这些新生成的簇细胞不仅能够继续保持簇细胞的特性，还可以通过转分化的过程生成其他类型的肠上皮细胞。这种能力表明，簇细胞在肠道损伤后能够起到修复作用，帮助受损的上皮组织恢复正常功能。　　此外，研究人员还通过辐射实验，进一步确认了簇细胞的独特生存能力。在辐射损伤下，肠道中的干细胞和祖细胞常常会失去再生能力，导致肠道功能的严重受损。然而，簇细胞却能在这种极端条件下存活，并通过增殖和分化生成其他类型的上皮细胞，从而维持肠道的再生过程。　　辐射损伤后的修复能力　　通过实验，研究团队观察到簇细胞在辐射损伤中的关键作用。他们培养了没有簇细胞的类器官，结果显示这些类器官无法从辐射损伤中恢复。而存在簇细胞的类器官则能够在辐射后重新修复损伤的上皮组织。这一现象进一步证明了簇细胞作为备用干细胞的功能，尤其是在肠道遭受严重损伤时，簇细胞的生存能力为肠道上皮的再生提供了至关重要的支持。　　组织再生中的潜在应用　　这项研究不仅揭示了簇细胞在肠道修复中的作用，也为再生医学带来了新的希望。簇细胞能够在正常情况下作为一种备用干细胞库，在组织损伤时被动员并参与修复过程。研究团队成员Jochem Bernink指出：“簇细胞在人类肠道中发挥了类似于储备干细胞的作用，它们可以在受伤时被激活，帮助组织再生。”　　这一发现可能对未来的再生医学研究具有重要意义。再生医学旨在通过刺激组织的自然修复机制或利用细胞疗法修复损伤组织。研究团队的工作表明，簇细胞的存活和分化能力可能为开发新的肠道损伤治疗方案提供了有力的依据。　　簇细胞在其他器官中的应用前景　　除了在肠道中的作用外，簇细胞还存在于许多其他器官，如肝脏、泌尿道和肺部。研究人员对簇细胞在这些器官中的功能同样充满兴趣。未来的研究可能会揭示簇细胞在其他器官损伤修复中的作用，进一步拓展其在再生医学中的应用范围。　　总之，Hubrecht研究所的类器官研究为簇细胞在肠道损伤修复中的功能提供了全新视角。簇细胞不仅能够感知病原体并激活免疫反应，还能在损伤后发挥备用干细胞的功能，修复受损的上皮组织。这一发现为未来的肠道损伤治疗以及再生医学研究提供了新的方向，也为其他器官中的簇细胞研究带来了广阔的前景。