转移性疾病，即癌症从原发部位扩散到身体其他部位，是导致癌症相关死亡的主要原因之一。尽管研究人员对癌细胞如何逃离原发肿瘤并在新部位产生肿瘤有了较为深入的了解，但为何有些癌细胞在休眠多年后才形成转移，而另一些癌细胞则并未激活，这个问题一直困扰着科学界。最近，美国蒙蒂菲奥里·爱因斯坦综合癌症中心的研究团队发现，老鼠体内的天然免疫机制可以有效防止癌细胞在体内扩散形成转移性肿瘤。这项研究的成果发表在《细胞》杂志上。　　休眠在转移性癌症中的关键作用　　癌细胞从原发肿瘤脱落并扩散至其他部位，这些扩散性癌细胞(DCCs)有两种不同的行为表现：一部分DCC会在迁移到新组织后快速形成新的肿瘤，而另一部分则进入一种被称为“休眠”的状态，处于类似于假死的阶段，可能长时间不活跃。研究发现，这些处于休眠状态的DCC有时可以在人体内维持数年甚至数十年，不会产生明显的病理症状。　　Aguirre-Ghiso博士及其团队的研究揭示了休眠的DCC与转移性癌症之间的复杂关系。该团队通过研究三种小鼠模型中的转移性乳腺癌，发现当乳腺癌DCC扩散至肺部气囊(肺泡)时，它们会被一种名为肺泡巨噬细胞的免疫细胞维持在休眠状态，从而防止其转化为新的肿瘤。这一发现不仅为了解DCC的休眠机制提供了新的见解，也为预防或治疗转移性疾病带来了新的希望。　　巨噬细胞在控制转移中的重要作用　　肺泡巨噬细胞是肺部的“第一反应者”，主要作用是保护肺部免受细菌和环境污染物的侵袭。这些特化的免疫细胞在胚胎发育过程中形成，并常驻于肺部，作为肺组织的重要组成部分。Aguirre-Ghiso博士的研究揭示了这些巨噬细胞在转移性癌症中的新作用，即它们可以通过分泌一种名为TGF-β2的蛋白质，诱导DCC进入休眠状态，从而抑制肿瘤的形成。TGF-β2通过信号传导使DCC维持在不活跃状态，防止其在肺部形成新的转移灶。　　更有趣的是，Aguirre-Ghiso博士的团队还推测，人体内的每个器官都有自己特定类型的组织巨噬细胞，这些细胞可能在控制器官内DCC的活性中发挥类似的作用。这种通过巨噬细胞对DCC的积极诱导，可能是解释为什么有些癌细胞在迁移到新环境后能够长期休眠的关键机制。　　实验验证巨噬细胞的重要性　　为了验证肺泡巨噬细胞在抑制转移性肿瘤中的作用，研究人员对小鼠体内的巨噬细胞进行了实验性耗竭处理。结果显示，消耗巨噬细胞的小鼠体内，活化的DCC数量显著增加，肺部转移的发生率也大幅提升。这一结果进一步证明了巨噬细胞在DCC休眠中的关键调控作用。　　尽管肺泡巨噬细胞能够通过分泌促休眠信号维持DCC的不活跃状态，但某些DCC在一定条件下会对这些信号产生抗性，从而逃逸出巨噬细胞的控制，重新激活并形成新的转移性肿瘤。研究人员发现，这种抗性是导致转移性疾病发生的重要原因之一。了解这一机制，或许能够为癌症的治疗提供新的靶点。　　未来展望：基于巨噬细胞的抗转移治疗　　Aguirre-Ghiso博士表示，理解巨噬细胞如何控制DCC休眠，不仅有助于解释转移性癌症的发生过程，还可能为开发新的抗转移疗法提供重要线索。未来的治疗方案或许可以通过加强巨噬细胞的信号传导，使得DCC永久保持在休眠状态，防止其复发。此外，还可以开发出阻止DCC对促休眠信号产生抗性的疗法，以防止这些细胞从休眠中“苏醒”。　　这一研究为癌症的治疗提供了新的视角，特别是在转移性疾病的预防方面，巨噬细胞的调控作用为新型治疗策略的开发提供了重要的依据。未来的研究可能会进一步揭示不同器官中的巨噬细胞如何对DCC进行调控，从而为转移性癌症的防治提供更多的治疗方案和可能性。

　　2024年10月10日，重庆医科大学研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“TRIM33 promotes glycolysis through regulating P53 K48-linked ubiquitination to promote esophageal squamous cell carcinoma growth”的研究论文。该研究揭示了TRIM33在食管鳞状细胞癌(ESCC)中的重要作用。研究表明，TRIM33在ESCC组织中高表达，且与患者的不良预后密切相关。TRIM33通过调控有氧糖酵解，促进肿瘤的快速生长，进而推动了对ESCC分子机制的深入理解。　　背景介绍　　食管鳞状细胞癌(ESCC)是一种常见的消化道恶性肿瘤，其在全球的发病率和死亡率均处于较高水平。尽管近年来诊断和治疗技术有所进展，但ESCC的五年生存率依然较低，仅约为30%。因此，迫切需要开发新的早期诊断生物标志物，并探索新的分子靶点，以期改善患者的预后。　　癌症代谢重编程已被认为是癌细胞发展的标志之一，其中有氧糖酵解，即瓦博格效应，是癌细胞快速增殖的重要驱动因素。癌细胞在氧气充足的环境下，依然以糖酵解为主要代谢途径，从而为肿瘤提供所需的代谢产物和能量。研究发现，TRIM家族中的某些成员通过调节细胞代谢途径，促进了多种肿瘤的生长。TRIM33作为E3泛素连接酶家族的重要成员，在本研究中被证实对ESCC中的糖酵解调控起到了关键作用。　　TRIM33在有氧糖酵解中的作用　　为了探索TRIM33在ESCC中的具体作用机制，研究人员采用了免疫共沉淀和液相色谱-质谱联用(LC-MS)技术，分析了与TRIM33相互作用的蛋白质。生物信息学分析表明，TRIM33与多个与肿瘤代谢相关的信号通路密切相关，包括葡萄糖代谢、丙酮酸生成和TCA循环。研究人员发现，TRIM33通过促进有氧糖酵解驱动了ESCC的生长。　　通过敲低TRIM33的实验，研究人员发现其沉默显著降低了ESCC细胞的葡萄糖摄取和乳酸生成，表明TRIM33确实促进了肿瘤中的糖酵解过程。进一步的Seahorse实验也显示，沉默TRIM33的细胞，其细胞外酸化率(ECAR)显著降低，耗氧速率(OCR)则升高。这些结果证实了TRIM33在ESCC中通过有氧糖酵解推动肿瘤生长。　　TRIM33通过调控p53促进肿瘤生长　　为了揭示TRIM33在糖酵解中的具体分子机制，研究人员进一步分析了其与肿瘤抑制蛋白p53的相互作用。p53在癌症中的作用主要是抑制细胞增殖，并通过多个途径抑制糖酵解。通过蛋白质对接分析和免疫共沉淀实验，研究发现TRIM33可以与p53直接结合，并抑制其稳定性。TRIM33通过促进p53 K48位点的多聚泛素化，增加其蛋白酶体降解，进而减少了p53的抑癌作用。这一过程显著促进了与糖酵解相关的关键基因，如GLUT1、HK2、PKM2和LDHA的表达，从而加速了肿瘤的代谢活性和生长。　　研究还发现，p53的K351位点是p53 K48位点泛素化的关键调控位点，这一位点的变异会影响TRIM33对p53的调控作用，从而影响ESCC的生长和糖酵解活性。此外，体内小鼠实验也显示，敲低TRIM33或过表达p53均可显著抑制肿瘤的生长和乳酸的生成，进一步验证了TRIM33-p53信号轴在ESCC中的重要作用。　　研究意义　　本研究首次揭示了TRIM33通过调控p53的泛素化，促进糖酵解并加速食管鳞状细胞癌的生长。TRIM33的高表达与患者的不良预后密切相关，未来可以作为ESCC的潜在早期生物标志物和治疗靶点。靶向调控TRIM33或恢复p53的功能，可能为ESCC的分子靶向治疗提供新的策略，从而提高患者的生存率并改善预后。

　　2024年10月，北京大学神经科学研究所王韵团队在《Cell Reports》上发表了一项题为“The chromodomain protein CDYL confers forebrain identity to human cortical organoids by inhibiting neuronatin”的研究。这篇论文详细介绍了染色质结构域Y样(CDYL)蛋白在调控人类皮层神经发生过程中的关键作用，特别是在维持神经干细胞(NSCs)命运方面的作用。研究表明，CDYL的缺失会导致皮质类器官中γ-氨基丁酸(GABA)能神经元的显著增加，进一步强调了CDYL在神经系统发育中的独特作用。　　CDYL的结构与作用　　染色质结构域Y样(CDYL)蛋白是由氨基末端的经典染色质结构域和羧基末端的烯酰辅酶A水合酶/异构酶催化结构域组成，主要在基因抑制过程中发挥重要作用。早期研究表明，CDYL可以通过促进组蛋白H3K27me3(三甲基化)的建立与传播，调控与基因表达相关的染色质状态。CDYL还能够介导REST/CDYL/G9a复合物的形成，从而抑制基因的表达。特别是，它在中枢和周围神经系统的发育过程中，调控了神经元的迁移、兴奋性和突触可塑性。　　随着人类多能干细胞(hPSC)技术的发展，研究者们能够通过培养自组织脑类器官来模拟胚胎期大脑的发育。这些三维类器官为研究人类大脑发育过程中的关键分子机制提供了有效手段。在此次研究中，王韵团队利用这一技术确定了CDYL在维持人类皮质类器官(NSCs)中的重要作用。　　CDYL对NNAT基因的抑制作用　　通过对RNA-seq数据的分析，研究团队发现了NNAT基因在人类皮层发育中的异常表达。NNAT基因是与大脑发育中神经发生相关的一个重要靶标。研究表明，CDYL通过直接调控NNAT基因的表达，抑制了其在神经元分化过程中的过度表达。为了进一步验证这一结论，团队进行了染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)实验，结果显示CDYL蛋白与NNAT基因的转录起始位点结合，阻断了其过度表达。CDYL对NNAT基因的调控作用与H3K27me3密切相关，这一发现揭示了CDYL在维持皮质类器官中NSCs细胞命运中的关键作用。　　人类与小鼠皮层发育中的CDYL差异　　尽管CDYL在小鼠和人类的皮层发育中均具有重要作用，但研究发现其在两者之间的功能存在显著差异。研究人员通过对比分析发现，CDYL在人类和小鼠皮层发育中的靶基因存在显著差异。通过鉴定不同的差异表达基因(DEGs)，人类和小鼠的CDYL调控网络展现出不同的调控模式。特别是在人类中，CDYL与前脑发育和大脑模式规范相关的基因富集度较高，而小鼠中则主要与膜电位调控和代谢通路有关。此外，NNAT基因的异常表达仅在人类皮层中出现，表明CDYL在人类大脑发育中的作用可能更加复杂和多样化。　　通过对CDYL在小鼠和人类皮层发育中功能的详细对比，研究团队进一步阐明了CDYL在人类大脑皮层发育过程中更为广泛的作用。这一发现也为未来脑发育障碍的分子机制研究提供了新的方向。　　结论与意义　　王韵团队的这项研究为理解CDYL在人类大脑皮层发育中的作用提供了新的见解。研究不仅揭示了CDYL通过调控NNAT基因表达维持NSCs命运的分子机制，还首次比较了CDYL在人类和小鼠皮层发育中的差异。此次研究成果对进一步探索大脑发育的进化机制、揭示与神经系统相关的疾病发生机制具有重要意义。这些研究成果将为治疗涉及皮层发育的疾病(如自闭症和精神分裂症)提供新的思路和潜在的治疗靶标。

　　2024年10月11日，国家药品监督管理局(NMPA)官网宣布，已正式批准君实生物的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体昂戈瑞西单抗注射液(JS002，商品名：君适达)上市。该药物被批准用于与他汀类药物或他汀类药物联合依折麦布共同使用，帮助无法通过中等或更高剂量的他汀类药物控制低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的原发性高胆固醇血症(非家族性)和混合型血脂异常的成人患者。　　君实生物研发背景及药物机制　　昂戈瑞西单抗作为君实生物自主研发的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体，具备独特的降胆固醇机制。胆固醇作为一种血脂成分，主要以脂蛋白形式存在于血液中，其中低密度脂蛋白(LDL)是运输内源性胆固醇的主要载体，而LDL-C的含量则反映了血浆中LDL水平的高低。通过与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDL-R)结合，LDL能够被肝脏代谢和清除。然而，PCSK9蛋白酶的存在则加速了LDL-R的降解，导致体内LDL-C水平升高。　　昂戈瑞西单抗通过高亲和力与人体PCSK9结合，阻断PCSK9与LDL-R的结合，减少LDL-R的降解。这一过程显著提升了肝细胞对LDL的摄取能力，从而有效降低血液中的LDL含量与LDL-C水平。相比于他汀类药物主要通过抑制胆固醇合成来降低其“供给”的机理，PCSK9抑制剂则通过增强胆固醇“输出”，加速体内已合成的胆固醇清除。因此，昂戈瑞西单抗提供了一种全新的降胆固醇途径，为患者提供了更多元的治疗选择。　　临床试验与疗效数据　　根据JS002-003研究(NCT04781114)的结果，昂戈瑞西单抗对中国原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的疗效和安全性表现出色。该研究评估了患者在接受150mg每两周一次(Q2W)或300mg每四周一次(Q4W)皮下注射后的反应情况，结果显示，昂戈瑞西单抗能够在治疗期间显著降低LDL-C水平超过60%，并且这种降幅在52周的治疗周期内一直保持稳定。此外，研究还发现该药物对其他血脂参数也有显著的改善效果，进一步凸显了其作为全面降脂治疗方案的潜力。　　从安全性角度来看，研究显示昂戈瑞西单抗具有良好的耐受性。治疗期间出现的不良事件(TEAE)发生率与安慰剂组相当，这表明该药物在临床应用中的安全性风险较低。基于这些研究结果，昂戈瑞西单抗被视为具有高度临床价值的个体化降脂治疗选择，尤其在中国患者长期依从性和成本效益方面具有重要意义。　　扩展适应症与市场前景　　除此次获批的适应症外，今年4月，君实生物还向中国国家药监局药品审评中心(CDE)递交了昂戈瑞西单抗的两项新适应症上市申请，包括治疗杂合子型家族性高胆固醇血症以及他汀类药物不耐受或禁忌使用的原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者。这意味着未来昂戈瑞西单抗的适用范围有望进一步扩大，为更多患者提供新的治疗选择。　　值得注意的是，国内PCSK9单抗药物的市场竞争日益激烈。除君实生物的昂戈瑞西单抗外，已有多款PCSK9单抗药物获批上市，包括安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗、信达的托莱西单抗以及康方的伊努西单抗。其中，信达的托莱西单抗作为首个国产PCSK9抑制剂，于2023年8月获得批准，进一步加剧了这一领域的竞争。此外，恒瑞的瑞卡西单抗也已在国内申报上市，目前正在审评阶段。　　随着PCSK9抑制剂在临床应用中的不断普及，以及新适应症的不断拓展，这类药物在降脂治疗中的地位正在迅速提升。昂戈瑞西单抗的成功获批，标志着君实生物在这一领域迈出了重要一步，也为国内心血管疾病患者提供了更多创新的治疗选择。未来，随着更多相关药物的上市，患者将有望受益于更加个性化、精准化的治疗方案。

　　近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)在治疗微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)型结直肠癌中展现了显著疗效。然而，大部分转移性结直肠癌患者属于微卫星稳定(MSS)或错配修复正常(pMMR)类型，因此无法从ICIs中获益。针对这些患者，研究者们开始探索新的机制以提高治疗效果。病毒拟态机制是当前的一种新兴策略，指的是通过激活细胞的抗病毒免疫反应，提升抗肿瘤效果。而KRAS基因突变在结直肠癌中较为常见，被认为是导致免疫逃逸和ICIs耐药的重要原因。　　2024年10月4日，中山大学附属肿瘤医院廖雯婷团队发表了一项重要研究，揭示了KRAS突变如何通过抑制DDX60的表达来破坏肿瘤细胞中的dsRNA积累，进而抑制病毒拟态效应并导致免疫逃逸。研究表明，KRAS突变通过影响AKT-GSK3β信号通路，抑制STAT3的磷酸化，导致DDX60表达下调。而DDX60是维持dsRNA稳定性的重要RNA结合蛋白，它通过与dsRNA结合，防止其被降解，从而有助于激活抗病毒的干扰素反应。　　在这项研究中，研究人员通过多种实验方法确认了KRAS突变显著降低了结直肠癌细胞中的dsRNA水平。具体机制为，KRAS突变通过增强RNA诱导的沉默复合体(RISC)的降解功能，减少了dsRNA的稳定性，进而抑制了干扰素信号的激活。这种抑制作用导致肿瘤细胞无法有效启动抗病毒免疫反应，使其逃避免疫系统的监控。　　此外，研究还发现，通过过表达DDX60或抑制KRAS，可以有效恢复dsRNA积累，激活干扰素反应，并增强抗肿瘤免疫。这一发现提示，靶向KRAS突变或通过基因治疗补充DDX60，可能为结直肠癌的免疫治疗带来新的突破。　　DDX60的过表达不仅在实验小鼠中显著抑制了肿瘤生长，还增强了肿瘤微环境中T细胞的浸润。尤其是在抗PD-1或抗CTLA-4疗法联合DDX60过表达的情况下，肿瘤生长显著减缓，生存率显著提高。研究还证明了DDX60过表达能够增强结直肠癌细胞对免疫检查点疗法的敏感性，特别是在KRAS突变背景下。这意味着通过靶向KRAS突变或提高DDX60表达，有望改善免疫治疗的效果，特别是针对目前难以治疗的MSS型结直肠癌患者。　　总的来说，这项研究揭示了KRAS突变通过抑制DDX60表达来影响dsRNA的稳态，进而破坏病毒拟态效应，导致肿瘤免疫逃逸。通过靶向KRAS或补充DDX60，不仅可以恢复肿瘤细胞中的dsRNA积累，还可以激活抗肿瘤免疫反应，提高免疫检查点治疗的效果。这为克服结直肠癌免疫治疗的耐药性提供了新的潜在策略。

　　近年来，红肉摄入与2型糖尿病(T2DM)风险的关联逐渐成为全球研究的焦点。研究表明，红肉，尤其是其中的血红素铁，与T2DM风险显著增加相关。2023年，美国哈佛大学和香港大学的研究团队分别通过大型前瞻性研究和荟萃分析，揭示了红肉摄入对代谢健康的潜在威胁。与此同时，中国的研究也指出不同饮食模式与T2DM风险存在关联。以下是这些研究的重点发现。　　红肉中的血红素铁与T2DM风险　　哈佛大学的研究人员在《Nature Metabolism》期刊上发表了一项题为《Integration of epidemiological and blood biomarker analysis links haem iron intake to increased type 2 diabetes risk》的研究。该研究通过对美国NHS、NHS 2和HPFS三项大型队列的分析，揭示了膳食中血红素铁与T2DM风险的显著关联。研究发现，血红素铁摄入较高与T2DM风险增加26%相关，而血红素铁占红肉相关糖尿病风险的65.6%。　　研究人员进一步发现，血红素铁摄入量的增加还与胰岛素血症、血脂异常、炎症和代谢紊乱(如L-缬氨酸、尿酸等代谢物)相关，这些代谢物可能介导了血红素铁对T2DM风险的影响。这些发现强调了控制血红素铁摄入量，尤其是减少红肉摄入，对于预防T2DM的潜在重要性。　　红肉摄入与糖尿病风险的全球证据　　同年，哈佛大学的研究人员在《美国临床营养学杂志》上进一步发表了题为《Red meat intake and risk of type 2 diabetes in a prospective cohort study of United States females and males》的研究，深入分析了红肉摄入量与T2DM风险的关联。结果显示，每天摄入2份红肉的人，T2DM风险增加了62%;而每天每增加一份加工红肉，糖尿病风险上升46%;每天增加一份未加工红肉，风险增加24%。这些数据再次证实了红肉与糖尿病风险的紧密关联。　　同时，研究人员发现，用坚果、豆类等植物性蛋白质替代红肉可以有效降低糖尿病风险。具体来说，每天用1份坚果或豆类替代1份红肉，T2DM风险可降低30%;用乳制品替代红肉，风险降低22%。　　香港大学的研究团队在2023年6月也在《欧洲心脏杂志》上发表了一项系统综述和荟萃分析，题为《Red meat consumption, cardiovascular diseases, and diabetes: a systematic review and meta-analysis》。研究汇总了全球范围内红肉摄入与代谢疾病风险的相关数据，结果显示，每天增加50克加工红肉，T2DM风险增加44%;每天增加100克未加工红肉，风险增加27%。这项荟萃分析是迄今为止样本量最大的研究之一，进一步证实了大量红肉摄入与代谢健康的负面影响。　　中国的饮食模式与T2DM风险　　除了西方的研究，中国的研究也对红肉与T2DM风险进行了深入探讨。2023年12月，中疾控和国家卫健委的研究团队在《Nutrients》期刊上发表了一篇名为《Geographical Distribution of Dietary Patterns and Their Association with T2DM in Chinese Adults Aged 45 y and Above: A Nationwide Cross-Sectional Study》的研究。研究分析了中国45岁以上人群的膳食模式及其与T2DM的关联。　　结果表明，植物性饮食模式与较低的T2DM风险相关，而动物性饮食模式与较高的T2DM风险相关。与最低四分位相比，植物性饮食模式最高四分位数的人T2DM风险降低18%;而动物性饮食模式最高四分位数的人T2DM风险增加15%。这表明在中国饮食中，减少动物性食品(特别是红肉)的摄入有助于降低T2DM的发病率。　　健康饮食与T2DM的预防策略　　综上所述，全球研究一致表明，大量摄入红肉，尤其是加工红肉，会显著增加T2DM风险。为了预防T2DM，减少红肉，尤其是血红素铁的摄入，已成为广泛认可的健康饮食策略。研究人员建议，用植物性蛋白质如坚果、豆类或乳制品替代红肉，是降低T2DM风险的有效方法。　　总的来说，这些研究为红肉与T2DM风险的关联提供了强有力的证据，并提醒人们注意膳食结构对代谢健康的深远影响。减少红肉摄入，推广健康的饮食模式，不仅可以降低T2DM的发生率，还对整体健康有着积极的作用。

　　抗体是全球范围内最具市场价值的生物药物之一，但传统的抗体开发过程冗长且复杂，依赖于动物免疫或抗体库筛选。人工智能(AI)的进步，尤其是生成式AI技术，正在为抗体设计带来新的突破。David Baker团队的最新研究标志着AI在蛋白质设计领域的突破性进展，尤其是在从头设计全新抗体方面。　　抗体作为蛋白质疗法的核心，目前全球已批准超过160种抗体药物，预计未来五年市场价值将达到4450亿美元。然而，传统抗体开发方法费时费力，并可能无法准确生成与目标表位相互作用的抗体。近年来，AI在蛋白质结构预测和设计方面取得了显著进展，但从头设计结构精确的抗体仍然充满挑战。　　2023年7月，David Baker团队在《Nature》期刊发表了题为《De novo design of protein structure and function with RFdiffusion》的研究论文，介绍了一种名为RFdiffusion的深度学习模型。这一模型的创新在于它能够生成各种具有生物功能的蛋白质，包括一些在天然蛋白质中从未见过的复杂拓扑结构。RFdiffusion的出现，标志着AI蛋白质设计工具的重大进步，但它最初并不能设计出精确结合目标蛋白的抗体。　　为了克服这一限制，研究团队对RFdiffusion模型进行了进一步优化。他们通过使用数千个实验中确定的抗体-抗原相互作用数据，对模型进行了重新训练。这一改进使得AI能够设计出与目标蛋白特定区域结合的抗体。这些抗体可以识别并结合多种细菌和病毒的抗原蛋白，包括呼吸道合胞病毒(RSV)的F蛋白、流感病毒的血凝素、新冠病毒的S蛋白等。　　研究团队在实验中合成了部分设计的抗体，并测试了其与靶蛋白的结合效果。结果显示，大约1%的从头设计抗体能够有效结合并发挥作用。通过冷冻电镜技术，研究人员进一步验证了一种针对流感病毒的抗体结构，发现其设计达到了原子级精度，成功识别了靶蛋白的预期部分。　　尽管目前这一技术在抗体设计上的成功率仍然较低，且与目标蛋白的结合强度有限，但它展现了巨大的潜力。特别是，RFdiffusion模型可以帮助应对一些传统方法难以靶向的挑战性药物靶点，如G蛋白偶联受体(GPCR)。　　值得一提的是，这项研究中设计的抗体多为“纳米抗体”，其结构简单，仅含一个重链可变区(VHH)，类似于在羊驼和鲨鱼中发现的抗体。由于纳米抗体缺失轻链，其设计和生产较为简易，但它们与目前大多数获批的抗体药物存在显著区别。为了适应临床应用，这些抗体需要进一步优化，使其序列更加类似于天然的人类抗体，以避免引发免疫反应。　　总之，David Baker团队的研究证明了AI在抗体从头设计中的可行性，这是抗体设计领域的重要里程碑。尽管这项技术距离进入临床应用还有一定距离，但其初步成功为抗体药物开发提供了新的方向，未来有望极大简化和加速抗体药物的研发流程，开启基于结构的AI抗体设计新时代。

　　细胞器之间的协作是维持真核细胞正常功能的基础。尽管细胞器功能各异，但它们之间的密切联系通过物理接触和物质交换得以实现。转脂蛋白在这些细胞器接触位点起着重要的作用，能够介导细胞器之间的脂质交换，从而调控细胞器的动态与功能。VPS13B作为转脂蛋白家族中的一员，在细胞器互作及其相关疾病的研究中引起了广泛关注。　　VPS13B隶属于VPS13基因家族，该家族成员包括VPS13A、VPS13C和VPS13D，它们分别参与不同细胞器的相互作用。此前的研究已经表明，VPS13A与内质网-线粒体/质膜接触相关，VPS13C在内质网-溶酶体的接触中发挥作用，而VPS13D则在内质网-线粒体/过氧化物酶体接触中具有重要功能，并且在自噬和脂滴重塑等过程中发挥作用。然而，相比于其他VPS13蛋白，VPS13B的具体功能和机制仍然相对模糊，尤其是它在膜接触中的作用尚不清楚。　　Cohen综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，其特征包括发育迟缓、智力障碍、视网膜病变等临床表现。VPS13B基因的功能缺失被认为是该综合征的主要致病因素，但具体的致病机制还未被完全揭示。虽然VPS13B在细胞过程如高尔基体完整性、神经突生长等方面的作用已经得到证实，但它是否参与细胞器之间的膜接触及其致病机制仍然是亟待解决的问题。　　近期，华中科技大学季维克课题组在《Journal of Cell Biology》发表的研究论文中，揭示了VPS13B在内质网与高尔基体之间转运中的关键角色。他们发现，ER exit site相关蛋白Sec23IP可以作为VPS13B的招募因子，介导其定位至内质网出口位点和高尔基体的互作界面。尽管Sec23IP和VPS13B此前已被证明在精子顶体生物发生中具有关键作用，但两者之间的物理互作此前尚未有报道。通过这项研究，研究团队首次确认了VPS13B在ER-to-Golgi转运早期过程中的关键作用。　　研究进一步揭示了VPS13B和Sec23IP的互作机制，发现VPS13B的VAB结构域与Sec23IP的N-terminal disorder区结合。这一结合模式与其他VPS13蛋白与其招募因子的结合模式一致。值得注意的是，与Cohen综合征相关的VPS13B突变显著抑制了VPS13B与Sec23IP的互作，提示这些突变可能是导致疾病的潜在原因之一。　　此外，研究还表明，VPS13B缺失并未显著影响传统的ERGIC形态或内质网出口位点(ERES)的分布，但会抑制一种新型的货物转运载体——tubular ERGIC的形成。这种新型载体在蛋白质的高效转运中发挥着关键作用，尤其是胶原蛋白前体从内质网向高尔基体的转运。研究团队通过小鼠MEF细胞的实验，证实VPS13B和Sec23IP在这一过程中密切合作，提示Cohen综合征患者的关节异常可能与胶原蛋白分泌障碍有关。　　总的来说，这项研究为VPS13B的定位及其在细胞器转运中的功能提供了新的线索，揭示了VPS13B在ER-to-Golgi转运中的调控作用，并提出Cohen综合征的发病机制可能与VPS13B的转脂功能缺失相关。尽管本研究初步揭示了VPS13B在膜脂转运中的重要性，但其具体的作用机制仍有待进一步探讨。未来的研究需要回答VPS13B转运的具体膜脂分子、膜脂供体以及其与其他VPS13家族蛋白在脂质转运中的相似性等问题。这些发现为理解VPS13家族蛋白突变相关的罕见疾病提供了新的研究方向。

　　近年来，癌症免疫治疗的发展取得了显著进展，其中，红细胞在调控免疫系统方面的潜力逐渐受到关注。传统观点认为，成熟的哺乳动物红细胞缺乏主要组织相容性复合体(MHC)蛋白，因此红细胞通常不会参与抗原呈递。然而，研究发现，在某些病理条件下，红细胞能够表达MHC分子并参与免疫反应。基于此背景，西湖大学高晓飞团队与北京大学李湘盈团队、浙江省人民医院童向民团队合作，在《Cell Discovery》上发表了题为“Developing an erythrocyte‒MHC-I conjugate for cancer treatment”的研究论文，首次证明仅携带抗原肽-MHC-I复合物的红细胞可以有效激活免疫系统，为癌症治疗开辟了新的临床途径。　　红细胞在免疫系统中的角色　　传统上，红细胞在输血过程中并不考虑HLA匹配，因为它们不表达MHC蛋白。然而，在某些病理状态下，红细胞确实能够展示MHC分子并引发免疫反应。例如，在感染疟原虫的红细胞中，MHC分子会被CD8+ T细胞识别，触发细胞死亡过程。此外，研究还发现，系统性红斑狼疮患者的红细胞上MHC-I表达量显著增加，并与病情的严重程度有关。这些发现表明，尽管红细胞通常不具备抗原呈递的功能，但在特定条件下，它们可能在调控免疫反应中发挥作用。　　红细胞-MHC-I偶联物的开发　　基于这一认识，研究团队开发了一种创新性的红细胞-MHC-I偶联物，旨在通过红细胞传递抗原，激活机体的免疫系统。该研究团队利用此前开发的红细胞-药物共价偶联平台，通过细菌分选酶A变异体(mg SrtA)介导的技术，将负载有HPV-16型病毒致癌蛋白E6或E7多肽的HLA-A*02:01与人免疫球蛋白G1的Fc片段偶联到红细胞膜上，从而设计出一种新型治疗性红细胞，命名为MHC-I-E6/E7-Ery。　　MHC-I-E6/E7-Ery的免疫激活效果　　研究团队进一步使用宫颈癌患者的外周血单个核细胞(PBMC)进行实验，证明了MHC-I-E6/E7-Ery可以显著激活患者体内的T细胞，并在体外增强其对肿瘤细胞的杀伤作用。MHC-I-E6/E7-Ery还显著促进了抗原特异性CD8+ T细胞的扩增，这对于抗肿瘤免疫反应至关重要。同时，该偶联物还能够减少脾脏中的抑制性髓系细胞储备，这些细胞通常会抑制免疫系统对抗肿瘤的能力。通过这一系列改变，MHC-I-E6/E7-Ery有效地重塑了肿瘤微环境，使机体的抗肿瘤活性大大增强，在小鼠模型中显著抑制了肿瘤的生长。　　联合疗法的协同作用　　除了单独使用MHC-I-E6/E7-Ery外，研究团队还将其与抗PD-1抗体疗法联合应用，结果发现两者产生了显著的协同效果。抗PD-1疗法是一种常见的免疫检查点抑制剂，通过解除T细胞活性的抑制，增强机体的抗肿瘤免疫反应。联合使用MHC-I-E6/E7-Ery和抗PD-1抗体能够更有效地激活T细胞，并显著抑制肿瘤的生长。这表明，MHC-I-E6/E7-Ery不仅可以单独作为癌症治疗的一种策略，还可以与现有的免疫疗法结合使用，进一步提升治疗效果。　　临床前研究与未来展望　　在动物实验中，研究团队还在食蟹猴中进行了MHC-I-E6/E7-Ery的安全性和药代动力学评估，结果表明这一治疗策略具有良好的安全性，并为未来的临床研究提供了坚实基础。该偶联物通过一种全新的途径激活免疫系统，展现出巨大的临床应用潜力。　　综上所述，西湖大学高晓飞团队的研究首次证明，仅通过携带抗原肽-MHC-I复合物的红细胞即可有效刺激免疫系统。这一发现不仅揭示了红细胞在免疫系统中的新角色，还为癌症治疗提供了一种全新的策略。未来，随着进一步的临床试验和研究，红细胞-MHC-I偶联物有望成为癌症免疫治疗领域的有力武器，为患者提供更多治疗选择。

　　G蛋白偶联受体(GPCR)是人类基因组中最大的膜蛋白家族，参与细胞信号传导的调控，约34%的临床药物通过GPCR发挥作用。粘附类GPCR(aGPCR)是GPCR的第二大家族，在细胞功能调节和生理过程中具有重要作用。近年来，研究发现GPCR可能在铁死亡的调控中发挥关键作用，进而为治疗相关疾病提供了新的希望。　　铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞死亡方式，由脂质过氧化驱动，涉及多个抗氧化系统，如谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)系统、铁死亡抑制蛋白1(FSP1)系统等。这些系统通过将脂质过氧化物转化为无毒的脂醇来抑制铁死亡。然而，迄今为止，所有已知的基因都通过非跨膜受体依赖的方式参与铁死亡。随着类固醇激素在细胞凋亡和坏死中的作用逐渐被认识，探讨类固醇激素在铁死亡中的调节机制具有重要意义。　　2024年10月9日，山东大学基础医学院初波教授团队联合孙金鹏教授、于晓教授及其他科研团队，在《Cell Metabolism》期刊发表了一项重要研究，首次揭示了类固醇激素17α-羟基孕烯醇酮(17-OH PREG)通过其膜受体GPR56调控铁死亡的分子机制。该研究发现，17-OH PREG-GPR56-CD36轴介导的脂质代谢是一个新的抗铁死亡途径，这为肝脏损伤的治疗提供了新的可能。　　GPR56调控铁死亡的分子机制　　研究团队通过阿霉素诱导的肝损伤小鼠模型，筛选了与铁死亡相关的粘附类GPCR基因，发现GPR56在肝损伤条件下显著上调。进一步通过体外实验，筛选GPCR cDNA文库，发现GPR56的过表达可以有效保护细胞免受铁死亡的损伤，而其缺失则会增强细胞对铁死亡的敏感性，尤其在阿霉素和缺血再灌注诱导的肝损伤模型中，GPR56缺失小鼠表现出更严重的损伤。　　机制研究表明，GPR56通过促进脂质转运蛋白CD36的内吞和溶酶体降解，降低了含多不饱和脂肪酸(PUFA)的磷脂丰度，从而抑制脂质过氧化和铁死亡的发生。CD36的降解降低了脂质过氧化物的产生，减少了铁死亡的发生率，保护了细胞功能。　　类固醇激素17-OH PREG与GPR56的相互作用　　为了进一步研究GPR56的激动剂，研究团队筛选了多种类固醇代谢物，最终发现17-OH PREG能够显著增强细胞对铁死亡的抵抗能力，并通过GPR56途径发挥作用。补充17-OH PREG不仅在体外实验中展示出保护细胞免受铁死亡的效果，且在阿霉素和缺血再灌注诱导的急性和慢性肝损伤小鼠模型中也表现出了显著的肝脏保护作用。这些结果表明，17-OH PREG可能是一种有效的治疗剂，能够在肝脏损伤后提供保护作用。　　临床应用潜力　　该研究首次揭示了17-OH PREG-GPR56-CD36轴在铁死亡中的关键调控作用，提出了通过17-OH PREG治疗肝损伤的全新临床策略。虽然在临床中预防性用药通常具有挑战性，但研究表明，损伤后补充17-OH PREG同样能够减轻肝损伤，特别是在急性和慢性肝损伤中表现出良好的治疗潜力。这为未来肝脏疾病的治疗提供了新的思路。　　研究启示与未来展望　　本研究开创性地揭示了GPCR与铁死亡之间的联系，尤其是在肝脏损伤中的作用。这为铁死亡相关疾病的治疗提供了新的策略和靶点。同时，该研究也为未来开发针对GPCR的药物以预防或治疗铁死亡相关疾病奠定了基础。未来的研究可能会深入探索其他GPCR家族成员在铁死亡调控中的作用，并推动基于GPCR的治疗方法在临床上的应用。