2024年9月24日，温州医科大学附属第一医院的郑明华团队在《eClinicalMedicine》期刊上发表了一篇题为《高体重指数(BMI)对疾病负担的影响：基于2021年全球疾病负担研究数据的分析》的研究论文。该研究通过对全球疾病负担(GBD)2021年数据的分析，揭示了高BMI引发的全球性健康问题及其地区差异，并提出了针对性干预和持续监测的必要性。本文基于这一研究，深入探讨了肥胖相关疾病的全球负担及其随时间的变化趋势，强调了未来需要持续的研究和改进策略，以应对不同社会经济背景下的健康挑战。　　高BMI与全球肥胖问题的背景　　肥胖是一种主要的代谢风险因素，表现为长期能量摄入过多，导致体重超标和过度脂肪积累。其病因复杂，涉及遗传、环境、社会经济及行为等多重因素。随着全球肥胖率的快速上升，肥胖已经成为影响20亿人以上的全球公共健康挑战。肥胖不仅影响个人健康，还对全球经济带来巨大负担。据统计，2020年肥胖引发的全球医疗保健成本高达1.96万亿美元，占全球国内生产总值的2.4%。如果这一趋势得不到控制，到2035年，肥胖造成的经济影响可能会占全球GDP的3%。　　肥胖的健康风险包括增加患上2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、呼吸系统疾病、肝硬化及多种癌症的可能性。然而，管理肥胖并非易事，严格的饮食和运动计划往往难以长期维持。此外，药物治疗和减肥手术虽然有效，但成本高昂，且常伴随不良副作用，如恶心、呕吐和腹泻等。基于这些挑战，全球范围内迫切需要更有效的干预手段来控制肥胖的快速蔓延。　　高BMI的全球影响与趋势分析　　郑明华团队基于2021年全球疾病负担研究的数据，分析了1990年至2021年间高BMI对全球健康的影响。研究结果表明，2021年全球因高BMI导致的死亡人数达到370万，致残调整生命年(DALYs)为1.285亿例。相较1990年，全球因高BMI导致的死亡人数和DALYs分别增加了近2.5倍，显示出肥胖问题的严重性。具体而言，1990年全球因高BMI导致的死亡人数为80万，而2021年这一数字达到了200万;DALYs则从1990年的4800万增加至2021年的1.285亿。　　研究显示，高BMI不仅对全球整体健康产生显著影响，还在各个国家和地区之间表现出明显差异。例如，高收入国家的BMI相关疾病负担较低收入国家更为严重，这与饮食结构、生活方式及社会经济条件等因素密切相关。因此，针对各个地区的BMI问题，需制定具有针对性的干预策略。　　高BMI对不同疾病的影响　　2021年，高BMI主要通过心血管疾病、糖尿病及肾脏疾病等二级原因对全球疾病负担产生影响。在这些疾病中，心血管疾病和糖尿病的负担尤为突出。全球因高BMI导致的心血管疾病相关DALYs达190万，而糖尿病及肾脏疾病相关DALYs为110万。研究还发现，高BMI与心血管疾病的发病率和死亡率有显著关联，心血管疾病的年龄标准化DALY率为每10万人中497.3例，而糖尿病和肾脏疾病的复合年龄标准化DALY率为每10万人中496.7例。　　肌肉骨骼疾病和癌症同样受到高BMI的显著影响。在所有高BMI引发的DALYs中，肌肉骨骼疾病和肿瘤分别占4.6%和3.7%。这些数据表明，高BMI不仅对代谢性疾病有重大影响，还与癌症和肌肉骨骼疾病密切相关。　　具体到三级疾病负担，研究发现高BMI主要引发的疾病包括糖尿病、缺血性心脏病、高血压、慢性肾病及中风。这些疾病的DALYs分别为糖尿病3930万、缺血性心脏病2390万、高血压1260万、慢性肾病1040万、中风760万。此外，高BMI还导致了阿尔茨海默病等痴呆症的增加，尤其是在高收入国家，这一现象与老龄化社会密不可分。　　高BMI的未来展望与应对策略　　郑明华团队的研究表明，在过去30年中，全球高BMI的患病率和疾病负担显著上升，成为全球健康的重要威胁。尽管各国在遏制肥胖增长方面取得了一定进展，但全球范围内仍需采取更加积极的措施来应对这一问题。研究强调了通过定期监测BMI趋势，及早识别各国和地区的主要风险因素，并制定适合当地的健康干预策略，以减少高BMI带来的负面影响。　　此外，研究还呼吁进一步加强对肥胖相关疾病的预防和管理。特别是在社会经济条件较差的地区，由于健康资源匮乏，肥胖问题往往更加严重。因此，除了通过提高全民健康意识和鼓励健康饮食外，政府和公共卫生机构还应加强对肥胖高危人群的监测与干预。针对不同地区的具体情况，研究提出了分层次、多元化的肥胖管理策略。　　结论　　郑明华团队基于2021年全球疾病负担数据的研究，为全球高BMI的负担提供了全面分析。研究揭示了高BMI与多种疾病的密切关联，并强调了高BMI对心血管疾病、糖尿病、癌症等疾病的重大影响。随着全球肥胖率的不断上升，肥胖相关疾病的负担已成为全球性健康挑战。未来，通过持续监测和研究，改进干预策略和加强各国的BMI管理，有望有效改善全球肥胖问题，并减少高BMI相关疾病对人类健康的威胁。

　　2024年9月26日，中国医学科学院、北京协和医学院詹启敏院士团队在国际期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了一篇题为《GRP75触发白色脂肪组织褐变以促进癌症相关恶病质》的研究论文。这项研究揭示了肿瘤来源的GRP75在癌症相关恶病质发展过程中的关键作用，并提出了一种以白色脂肪组织为中心的早期恶病质干预靶向治疗的新思路。该研究为恶病质的机制探索提供了新的方向，也为临床治疗带来了潜在的应用价值。　　恶病质与脂肪组织功能的变化　　恶病质是癌症患者常见的并发症，严重影响患者的生活质量和预后。恶病质的临床特征是体重和肌肉的严重消耗，同时伴有全身代谢功能的失调。研究指出，恶病质不仅仅是肌肉的丢失，它还影响到多种组织系统，尤其是白色脂肪组织 (WAT)。在恶病质的发展过程中，白色脂肪组织的萎缩和功能改变与患者的生存率和预后有显著相关性。　　在这项研究中，詹启敏院士团队利用小鼠食管鳞状细胞癌(ESCC)模型，通过时间序列实验系统地分析了癌症引发的WAT功能障碍，揭示了肿瘤诱导的白色脂肪褐变现象。研究结果显示，癌症恶病质中的白色脂肪组织不仅数量减少，而且其功能也发生了显著变化，这种变化是恶病质进程中的重要环节。　　GRP75在恶病质中的作用　　GRP75是一种应激诱导的分子伴侣，属于热休克蛋白70家族(HSP70)，主要定位于线粒体中。GRP75通过调节蛋白质的折叠和质量控制在细胞应激反应中发挥重要作用。然而，最新研究发现，GRP75不仅仅参与应激反应，它还在癌症相关的恶病质过程中发挥了至关重要的作用。　　詹启敏团队的研究发现，GRP75在食管鳞状细胞癌和其他几种恶病质相关肿瘤中高度表达。尤其是在肿瘤组织和血管周围的脂肪细胞中，GRP75与脂肪细胞的褐变密切相关。脂肪细胞的褐变是指白色脂肪细胞通过基因表达和代谢变化，转变为具有产热功能的棕色脂肪细胞。这一过程在恶病质发展中被认为是加速体重消耗和代谢失衡的关键因素。　　研究表明，GRP75与线粒体蛋白ANT2及UCP1密切协同，形成一种复合物，直接促进脂肪细胞的褐变。这一发现为肿瘤诱导的恶病质提供了新的解释，也为干预这一过程提供了可能的靶点。　　GRP75抑制剂WNN的抗恶病质作用　　为了验证GRP75在脂肪褐变中的关键作用，研究团队使用了GRP75抑制剂withanone (WNN)。在体外实验中，WNN能够有效抑制GRP75过表达引发的脂肪细胞褐变，阻止了UCP1的上调和脂肪细胞内甘油三酯的降低。这一结果提示WNN具有抑制恶病质的潜力。　　进一步的动物实验也显示，使用WNN处理恶病质小鼠后，白色脂肪组织的萎缩和肌肉消耗得到了明显缓解。同时，WNN处理组小鼠的体重显著增加，与未处理组小鼠形成鲜明对比。此外，WNN还能够显著抑制肿瘤的生长，与传统化疗药物顺铂(CDDP)的效果相当。这些结果表明，WNN不仅可以减轻恶病质的症状，还能够抑制肿瘤的进展，具有潜在的治疗应用价值。　　GRP75靶向治疗的临床潜力　　恶病质患者往往处于严重的代谢失调状态，传统的治疗方法难以有效缓解患者的体重消耗和代谢问题。GRP75的发现为恶病质的治疗带来了新的希望。詹启敏团队的研究结果显示，GRP75在多个癌症类型中高度表达，并与脂肪褐变和恶病质的进展密切相关。这一发现为未来的靶向治疗提供了一个新的方向。　　GRP75抑制剂WNN不仅在体外和体内实验中表现出良好的抗恶病质效果，而且在与顺铂联合使用时，能够减轻顺铂诱导的副作用，并且没有明显的全身毒性。这些结果为WNN作为癌症相关恶病质的潜在治疗手段提供了有力的支持。　　结论与展望　　该研究通过深入探讨GRP75在癌症恶病质中的作用，揭示了白色脂肪褐变在恶病质发展中的重要性。GRP75通过促进脂肪细胞的褐变，加速了恶病质的进展，而GRP75抑制剂WNN则能够有效抑制这一过程，并改善小鼠模型中的恶病质状态。　　这些发现为未来的临床应用提供了重要参考。通过靶向GRP75，可能在癌症相关的恶病质早期进行干预，改善患者的预后。这一研究不仅拓展了我们对恶病质机制的理解，还为癌症患者提供了新的治疗思路。未来，随着更多临床试验的开展，GRP75靶向治疗有望成为恶病质治疗领域中的一项重要突破。

　　心脏瓣膜病作为一种高发的心血管疾病，虽然严重影响患者的健康与生活质量，但公众对其了解却相对有限。每年9月29日的世界心脏日旨在提高公众对心脏疾病的关注，尤其是在日益老龄化的社会中，心脏瓣膜病的患病率逐年上升，成为亟待解决的公共健康隐患。广东省人民医院赣州医院副院长、瓣膜与冠心病外科主任黄焕雷指出，不同病因导致的心脏瓣膜病的好发年龄各不相同，尤其是随着中国人口老龄化的加剧，退行性瓣膜病的发病率显著增加，对公众健康构成了长期威胁。　　心脏瓣膜病的基础知识与症状　　黄焕雷解释道：“心脏共有四个瓣膜，分别是主动脉瓣、二尖瓣、三尖瓣和肺动脉瓣，它们像阀门一样控制着心脏的血液流动。瓣膜的病变部位以及由此产生的症状因病因不同而异。”心脏瓣膜病的症状通常表现为气促、心悸、胸痛和疲劳等。然而，许多患者，尤其是老年人，往往误认为这些症状是身体自然衰退的表现，因此延误了诊断和治疗。　　其中，气促是瓣膜病最常见的症状之一。黄焕雷指出：“患者在活动时感到气促，往往误以为是体质下降或年龄增长所致，忽略了可能是瓣膜病引起的症状。这种误解很容易导致病情延误，甚至最终危及生命。”　　心脏瓣膜病的治疗方法　　目前，心脏瓣膜病的治疗主要有三种方式：药物治疗、外科手术以及介入治疗。通常情况下，一旦检查显示患者的心脏功能已经严重受损，即便患者暂时没有明显的不适症状或并发症，也需要考虑手术治疗。而对于症状明显的患者，手术治疗则显得更加迫切。　　当瓣膜损坏到无法通过修复恢复其正常功能时，置换手术是必要的。置换手术的基本原理是将病变的瓣膜取出，换上一个人工瓣膜，恢复心脏的正常血流功能。　　心脏瓣膜治疗的革新　　近十年，心脏瓣膜病的治疗技术经历了飞跃式的发展。以往的心脏瓣膜置换手术采用的是传统的开胸方式，即将胸骨正中切开。然而，随着微创技术的应用，手术切口从过去的20厘米缩短到如今的3厘米左右。这一技术的进步大大减轻了患者的手术创伤，缩短了康复时间，提升了治疗效果。　　人工瓣膜的选择　　在外科手术中，常用的人工瓣膜分为两类：机械瓣膜和生物瓣膜。机械瓣膜的材料耐用性较好，可以长时间正常工作，因此具有较长的使用寿命。然而，机械瓣膜的使用需要患者终身服用抗凝药物，以防止血栓的形成。这种长期使用抗凝药物的风险在于可能会导致出血并发症或血栓的形成。　　与机械瓣膜相比，生物瓣膜由于其材料通常来源于牛心包或猪瓣膜，结构与人体瓣膜较为相似，因此不易形成血栓，使用者无需长期服用抗凝药物。生物瓣膜的一个缺点是其寿命较短，通常在10到15年内会发生自然老化。　　黄焕雷强调，患者在选择人工瓣膜时，年龄是一个重要的参考标准。通常情况下，60岁以下的患者更倾向于选择机械瓣膜，而60岁以上的患者则更适合选择生物瓣膜。此外，对于存在出血风险的患者，例如有胃溃疡或其他易出血病史的患者，生物瓣膜也是优先选择。　　新型生物瓣膜的革新　　近年来，生物瓣膜技术也取得了重大进展。黄焕雷介绍到，现代生物瓣膜设计了一种可扩展的瓣架，这使得瓣膜在二次或多次介入治疗时可以进行扩展，从而容纳更大的介入瓣膜，而无需再次开胸手术。这种设计的优点在于，患者在首次置换生物瓣膜后，随着时间的推移，若生物瓣膜老化或损坏，医生可以通过介入治疗方式进行更换，而不需要再次进行复杂的开胸手术。　　结语　　总的来说，心脏瓣膜病的治疗方法已经从传统的开胸手术逐渐向微创手术和介入治疗方向发展，而人工瓣膜的选择则需要根据患者的年龄、身体状况及出血风险等多方面因素进行综合考虑。随着技术的进步，心脏瓣膜病患者的治疗效果和预后都有了显著改善。未来，随着生物瓣膜技术的进一步发展，这种疾病的治疗方式将更加个性化和安全，患者的生活质量也会得到显著提高。

　　在9月20日的研究中，南京医科大学与陕西省人民医院的科研团队在《Cell Death & Disease》期刊上发表了一篇题为“Epigenetic modification of CD4+ T cells into Tregs by 5-azacytidine as cellular therapeutic for atherosclerosis treatment”的论文。研究探讨了硫唑嘌呤(Aza)在动脉粥样硬化治疗中的潜在机制，强调了通过诱导调节性T细胞(iTregs)改善动脉粥样硬化病理的可能性。　　研究背景　　动脉粥样硬化是一种主要影响动脉壁的慢性炎症状态，已被确认是心血管疾病的主要诱因。T细胞在动脉粥样硬化的形成中起着重要作用，特别是Th1细胞，这些细胞对动脉粥样硬化的进展产生了负面影响。调节性T细胞(Tregs)则通过抑制效应T细胞的活性，维持免疫平衡并促进免疫耐受，因此它们在抵御动脉粥样硬化方面具有重要意义。然而，Tregs的数量通常较少，仅占CD4+ T细胞的5%至10%。这使得外源性Tregs的临床应用受到限制，尤其是在异体输注中可能出现的排斥反应。　　硫唑嘌呤的作用机制　　硫唑嘌呤是一种DNA甲基转移酶抑制剂，能有效抑制Dnmts的活性，从而诱导T细胞去甲基化并向Tregs转化。此前的研究表明，Aza能通过抑制Foxp3基因的甲基化，诱导效应T细胞转化为功能性Tregs。该研究的主要目标是探讨Aza对CD4+ T细胞诱导Tregs的影响，并评估其在动脉粥样硬化治疗中的有效性。　　Aza-iTreg对动脉粥样硬化的影响　　研究人员通过体外培养将CD4+ T细胞与5μM的Aza共培养48小时，生成Aza-iTregs，然后将其静脉注射入ApoE-/-小鼠中。结果显示，Aza-iTreg的过继转移显著增加了ApoE-/-小鼠的外周血Tregs，抑制了炎症，减轻了动脉粥样硬化的病变。与对照组相比，Aza-iTreg组的主动脉病变面积显著减少，表明其在动脉粥样硬化中的治疗潜力。　　进一步的评估发现，Aza-iTreg组与正常Tregs转移组在减少动脉粥样硬化病变面积方面效果相当，且Aza-iTreg的转移有助于提高小鼠的整体健康状况。尽管在胶原含量的改变上没有显著差异，但在炎症反应的抑制上，Aza-iTreg显示了良好的效果。　　调节性T细胞比例的增加与炎症的抑制　　在动脉粥样硬化发展过程中，Tregs的比例至关重要。研究结果表明，Aza-iTreg的转移显著增加了小鼠外周血中CD4+ Foxp3+ T细胞的比例，且该比例在WD 8周和12周时均有所上升。此外，免疫荧光染色显示，Aza-iTreg转移后，主动脉病变组织中CD4+ Foxp3+ T细胞的数量也显著增加。　　在炎症因子的变化上，Aza-iTreg和正常Tregs的转移均导致血浆中抗炎因子TGF-β和IL-10的显著上升，而促炎因子IL-1β和IFN-γ则显著降低。这些变化进一步证明了Aza-iTreg在抑制动脉粥样硬化过程中发挥的重要作用。　　结论与展望　　研究结果显示，通过Aza诱导的调节性T细胞具有强大的抗炎作用，并且在动脉粥样硬化的治疗中具有显著的潜力。Aza-iTregs能够在体内有效抑制动脉粥样硬化的发展，可能为未来的细胞治疗策略提供新的思路和方法。随着对调节性T细胞及其在心血管疾病中作用的进一步了解，基于Aza的细胞治疗方法有望成为动脉粥样硬化患者的一种安全、有效的新疗法。这一发现为动脉粥样硬化的治疗开辟了新的方向，值得后续研究的深入探索。

　　9月24日，上海交通大学研究团队在《Advanced Science》期刊上发表了一项研究，题为“SIN3B Loss Heats up Cold Tumor Microenvironment to Boost Immunotherapy in Pancreatic Cancer”。该研究主要探讨了Sin3B在胰腺导管腺癌(PDAC)肿瘤微环境中的作用，揭示了其缺失如何增强肿瘤免疫反应，并提高对免疫治疗的敏感性。　　研究背景　　尽管PD-1和CTLA-4免疫检查点阻断疗法在多种癌症中显示了良好的疗效，但仍有许多患者对这些治疗无反应。因此，深入理解肿瘤微环境(TIME)的形成机制，并寻找新的靶点以增强肿瘤对免疫治疗的敏感性至关重要。研究发现，肿瘤细胞内的染色质调节因子对免疫微环境的塑造发挥了关键作用。Sin3B作为一种染色质调节因子，其在肿瘤免疫逃避中的角色尚未被广泛研究。　　Sin3B在胰腺癌中的作用　　为探究Sin3B在PDAC中的作用，研究人员使用CRISPR-Cas9技术在小鼠PDAC细胞系KPC1199中敲除Sin3B。实验结果显示，Sin3B缺失虽然不影响PDAC细胞的增殖，但显著降低了其侵袭性和转移能力。此外，在小鼠模型中，Sin3B缺失显著抑制了胰腺癌的进展，延长了小鼠的生存期。　　进一步研究发现，Sin3B的缺失与抗肿瘤免疫的增强有关。研究团队在正常免疫小鼠与免疫缺陷小鼠中对比实验，结果表明，Sin3B缺失的肿瘤在正常小鼠中生长受到显著抑制，而对免疫缺陷小鼠的影响较小。这进一步提示Sin3B在调节抗肿瘤免疫中发挥了重要作用。　　Sin3B缺失对免疫应答的影响　　在研究中，Sin3B缺失的肿瘤细胞对PD-1阻断治疗表现出更高的敏感性。研究团队通过Kaplan-Meier生存分析发现，高Sin3B水平与不良预后相关。低Sin3B表达的PDAC患者，其癌旁组织中CD8+ T细胞浸润明显增多，表明其与免疫检查点阻断(ICB)治疗反应之间存在潜在关联。回顾性研究显示，抗PD-1治疗反应阳性的患者，Sin3B水平较低，且与延长的无进展生存期(PFS)相关。　　研究机制的深入探讨　　该研究进一步揭示了Sin3B缺失通过CXCL9/10-CXCR3轴重塑TIME，促进CD8+ T细胞的浸润，从而增强对PD-1治疗的应答。Sin3B缺失的肿瘤细胞在IFNγ刺激下分泌的CXCL9/10形成了正反馈环，促进了抗肿瘤免疫反应。Sin3B缺失还直接影响了与免疫反应相关基因H3K27Ac的分布，揭示了其在表观遗传调控中的重要作用。　　结论与未来展望　　综上所述，本研究揭示了Sin3B在PDAC肿瘤免疫逃逸中的新角色，表明靶向Sin3B可能成为提升T细胞对肿瘤部位渗透性和改善免疫治疗效果的新策略。研究结果为PDAC的免疫治疗提供了新的靶点，未来需要进一步验证Sin3B作为潜在生物标志物的临床应用价值。这一发现为改善癌症治疗开辟了新的方向，期待未来更多研究能帮助提高免疫治疗的疗效。

　　孤独症谱系障碍(ASD)，又称自闭谱系障碍，是一种神经发育障碍，主要表现为社交交流能力缺失、兴趣狭窄及重复刻板行为。近年来，我国ASD的发病率不断上升，达到1%。目前，以教育和康复训练为主的疗法效果有限，迫切需要探索更有效的治疗方法。　　肠道微生物组与孤独症的关系　　研究发现，肠道微生物组通过菌群-肠-脑轴可能参与ASD的发病机制，影响患者的胃肠道功能及行为表现。因此，将肠道微生物组作为干预靶点，可能为孤独症的治疗和预防提供新的、安全的、有效的选择。　　2024年9月10日，广州医科大学附属第二医院邓宇虹研究团队在《Frontiers in Nutrition》期刊上发表了一项名为《Efficacy and safety of Bacteroides fragilis BF839 for pediatric autism spectrum disorder: a randomized clinical trial》的研究论文。研究表明，益生菌脆弱拟杆菌BF839显著改善了ASD儿童的异常行为和胃肠道症状，尤其是在运动能力上反映出对刻板行为的改善效果。　　研究方法与结果　　在这项研究中，研究团队对接受BF839固体冻干粉(每天两袋，每袋含≥106 CFU活菌)与安慰剂的儿童进行观察，结果显示BF839在改善ASD患儿的异常行为和胃肠道症状方面具有显著且安全的效果。尤其是对于小于4岁的儿童，可能是益生菌干预的有效窗口期。　　随着研究的深入，孤独症的成因逐渐浮出水面，包括遗传因素、免疫反应等。ASD的主要表现为社交障碍和行为刻板。虽然目前医学界在该领域的研究已有数十年，但尚未形成统一的理论体系和治疗标准。　　在干预措施方面，孤独症的治疗通常以教育和行为干预为主，药物治疗为辅。该研究通过对照实验，证实了BF839在ASD儿童的应用效果。　　益生菌BF839的具体效果　　研究结果显示，BF839能够有效提升肠道内双歧杆菌的丰度。随着干预时间的延长，经过16周的观察，假小链双歧杆菌、长双歧杆菌和两歧双歧杆菌的丰度显著增加，这表明BF839促进了这些有益菌的生长，进而改变了神经活性化合物的代谢功能。这一变化可能是BF839有效改善ASD儿童症状的原因之一。　　根据研究，BF839的效果与粪菌移植(FMT)的疗效相似，表明单一菌株益生菌可能在一定程度上改善ASD儿童的行为表现及胃肠道功能。相关研究数据显示，经过干预，CARS评分在干预组下降了14.50%，而对照组仅下降了5.93%，显示出BF839的显著优势。　　临床意义与未来展望　　这项研究为肠道微生态制剂在治疗神经发育障碍性疾病中的应用提供了重要的理论依据和实践意义。随着对ASD机制的深入理解，未来可能会有更多基于肠道微生物组的干预措施问世，从而为ASD儿童的康复提供新的希望。　　总之，益生菌BF839在改善孤独症谱系障碍儿童的症状方面显示出良好的效果，进一步的研究将有助于验证其长期疗效及安全性。这为孤独症的治疗开辟了新的方向，促进了相关领域的科学研究和临床应用。

　　　　各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委、中医药局、疾控局：　　为规范临床研究管理，提高临床研究质量，我们研究制定了《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》。现印发给你们，请结合工作实际，认真组织实施。　　国家卫生健康委              国家中医药局　　国家疾控局　　2024年9月18日　　(信息公开形式：主动公开)　　　　第一条  为规范临床研究管理，提高临床研究质量，促进临床研究健康发展，提升医疗卫生机构诊断治疗、预防控制疾病的能力，根据《基本医疗卫生与健康促进法》《科学技术进步法》《医师法》《药品管理法》《医疗机构管理条例》《医疗器械监督管理条例》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》等法律法规规定，制定本办法。　　第二条  医疗卫生机构开展的研究者发起的临床研究(以下简称临床研究)是指医疗卫生机构开展的，以人(个体或群体)为研究对象(以下称研究参与者)，不以药品、医疗器械(含体外诊断试剂)等产品注册为目的，研究疾病的病因、诊断、治疗、康复、预后、预防、控制及健康维护等的活动。　　第三条  医疗卫生机构开展临床研究是为了探索医学科学规律、积累医学知识，不得以临床研究为名开展超范围的临床诊疗或群体性疾病预防控制活动。　　临床研究过程中，医疗卫生机构及其研究者要充分尊重研究参与者的知情权与自主选择权。　　第四条  医疗卫生机构及其研究者开展临床研究应当具备相应的能力和必要的资金保障。　　第五条  医疗卫生机构是临床研究实施的责任主体，开展临床研究应当遵守有关法律法规、部门规章及有关规范性文件和技术准则、伦理规范的要求，制定切实有效的临床研究管理实施细则，建立健全保障科学、规范、有序开展临床研究的组织体系、质量体系、利益冲突防范机制和研究参与者权益保护机制，加强对临床研究的质量保证和全过程管理。积极支持和组织开展临床研究学术交流和培训。　　医疗卫生机构应当结合自身实际，合理判断临床研究的风险，结合研究类型、干预措施等对临床研究实行分类管理。　　第六条  临床研究的主要研究者对临床研究的科学性、伦理合规性负责，应当加强对其他研究者的培训和管理，对研究参与者履行恰当的关注义务并在必要时给予妥善处置。　　临床研究的主要研究者和其他研究者应当遵守科研诚信。根据有关法律法规、部门规章、有关规范性文件、技术准则、伦理规范及医疗卫生机构制定的规章制度要求，加强对临床研究过程的自查，及时如实报告有关事项。　　第七条  省级及以上卫生健康行政部门应当设立专家委员会或遴选有关专业机构，全面掌握并定期梳理本行政区域内医疗卫生机构开展临床研究情况，通过专业学术指导、伦理审查监督、研究资金支持等方式，加强对临床研究的监督管理和统筹协调，支持和组织开展临床研究学术交流和培训，促进临床研究的质量提升和效能提高。　　第八条  在突发公共卫生事件应急响应期间，根据突发公共卫生事件应急响应范围，省级及以上卫生健康行政部门或其确定的专业机构，可以在科学论证的基础上，牵头组织省域范围内或全国范围内的临床研究。　　医疗卫生机构自主开展的临床研究与上述研究发生冲突时，医疗卫生机构应当优先保障完成上述研究，同时暂停医疗卫生机构自主开展的临床研究受试者新入组。　　　　第九条  根据研究者是否基于研究目的施加某种干预措施(以下简称研究性干预措施)，临床研究可以分为观察性研究和干预性研究。　　第十条  开展观察性研究，不得对研究参与者施加研究性干预措施，不得使研究参与者承担超出常规诊疗或疾病防控需要的额外健康(疾病)风险或经济负担。　　除另有规定外，观察性研究应当通过伦理审查。　　研究参与者因参加观察性研究接受超出常规诊疗或疾病防控需要的额外检查、检验、诊断等措施，可能造成的风险超出最小风险的，按照干预性研究管理。　　第十一条  开展干预性研究，研究性干预措施应当符合医学的基本理论和伦理规范、具有扎实的前期研究基础、制定科学规范的研究方案和风险预案、通过科学性审查和伦理审查。　　医疗卫生机构和研究者应当对干预性研究可能出现的风险进行评估，具备与风险相适应的处置能力，妥善保护干预性研究的研究参与者(以下简称受试者)的健康权益，不得违反临床研究管理规定向受试者收取与研究相关的费用，对于受试者在受试过程中支出的合理费用还应当给予适当补偿。　　干预性研究一般由三级医疗机构、设区的市级及以上卫生机构牵头开展，其他医疗卫生机构可以参与干预性研究。　　研究性干预措施为临床干预措施的，应当建立多学科研究团队，成员必须包括具备相应执业资格的医师，研究过程中涉及的医学判断、临床决策应当由其作出，原则上主要研究者须具备相应的医师执业资格。　　第十二条  以手术和操作、物理治疗、心理治疗、行为干预、临床诊疗方案、群体性健康措施、生物医学技术等为干预措施的临床研究，应当使用已经批准上市的药品、医疗器械等产品并在产品批准的适用范围内或在符合产品临床应用指导原则的前提下开展。　　第十三条  以上市后药品、医疗器械等产品为研究性干预措施的临床研究，一般在遵循产品临床应用指导原则、临床诊疗指南和说明书的前提下开展。　　当同时满足下列条件时，对上市后药品、医疗器械等产品可以超出产品临床应用指导原则、临床诊疗指南和说明书开展干预性研究。　　(一)由临床研究管理体系完备的三级甲等医院或与之具有相同医疗技术水平和医疗保障能力的医院牵头开展。　　(二)针对严重危害人的生命健康或者严重影响生存质量且目前无确切有效干预措施的疾病，或者虽有确切有效的干预措施但不可获取或者研究性干预措施具有显著的卫生经济学效益。　　(三)有体外实验手段、动物模型的，相关实验研究结果应当支持开展临床研究;或者观察性研究结果提示确有必要开展干预性研究。　　(四)使用方法不超过现有说明书的用法用量，预期人体内药物浓度(或生物效应)可以达到有效浓度(或有效水平);或者使用方法虽超过现有说明书用法用量但有充分证据证明其安全性、耐受性良好，或者具有明确的风险获益评估证据且具有良好风险控制措施。　　第十四条  对已经得到充分验证的干预措施，不得开展无意义的重复性临床研究。　　　　第十五条  开展临床研究的医疗卫生机构应当设有临床研究管理委员会，并明确专门部门(以下称临床研究管理部门)负责临床研究管理。　　医疗卫生机构应当明确临床研究管理人员，配备必要的条件保障。　　第十六条  临床研究管理委员会由医疗卫生机构相关负责人、相关职能部门负责人和临床研究专家代表组成，负责医疗卫生机构临床研究的协调、服务、管理和监督。　　第十七条  临床研究管理部门在临床研究管理委员会指导下，负责临床研究的立项审查、过程管理、质量管理、合同管理、结项管理和档案管理等工作，并协调科学性审查和伦理审查。　　第十八条  医疗卫生机构应当制定临床研究科学性审查管理制度、细则和工作程序，对干预性临床研究组织开展科学性审查。　　第十九条  医疗卫生机构应当按照《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》要求，建立医疗卫生机构伦理(审查)委员会，健全工作制度，提供工作条件，保障伦理(审查)委员会独立开展伦理审查。　　　　第二十条  临床研究实行医疗卫生机构立项制度，未经医疗卫生机构批准立项的临床研究不得实施。　　根据法律法规要求，临床研究涉及行政审批、备案等法定事项但未依法办理的，医疗卫生机构不得批准研究者开展临床研究。　　第二十一条  主要研究者应当制定临床研究方案，并按照要求向医疗卫生机构临床研究管理部门提交临床研究方案和相关资料，接受全程管理。　　第二十二条  医疗卫生机构应当按照科学性审查制度、细则和工作程序，独立开展科学性审查。　　科学性审查的内容应当包括研究的合理性、必要性、可行性，以及研究目的、研究假设、研究方法、干预措施、研究终点、研究安全性、样本量等。　　科学性审查的专家应覆盖临床研究所属专业领域和研究方法学领域。干预性研究的科学性审查一般应当有医疗卫生机构外专家参加。　　第二十三条  医疗卫生机构伦理(审查)委员会按照工作制度，对临床研究独立开展伦理审查，确保临床研究符合伦理规范。　　第二十四条  临床研究管理部门应当对提交的材料进行审核。有以下情形之一的，不予立项：　　(一)不符合法律、法规、规章及规范性文件要求的;　　(二)干预性研究未通过科学性审查的;　　(三)伦理审查不符合要求的;　　(四)违背科研诚信规范的;　　(五)研究前期准备不足，临床研究时机尚不成熟的;　　(六)临床研究经费不足以完成临床研究的;　　(七)药品、器械等产品不符合使用规范的;　　(八)临床研究的安全风险超出实施医疗卫生机构和研究者可控范围的;　　(九)可能存在商业贿赂或其他不当利益关系的。　　研究者应当签署利益冲突声明并与研究方案等一并提交医疗卫生机构审查。　　第二十五条  医疗卫生机构受其他机构委托、资助开展临床研究或者参与多中心临床研究的，应当与委托、资助机构或多中心临床研究牵头机构签订临床研究协议，明确各方权利、义务及责任分担等。　　牵头机构对临床研究负主体责任，参与机构对本机构参与的临床研究内容负责。　　参与机构应当根据自身情况对多中心研究中是否采用牵头机构科学性审查、伦理审查意见进行规定。　　第二十六条  在医疗卫生机构立项审核通过时，临床研究的有关信息应当在国家医学研究登记备案信息系统(以下简称系统)按要求完成上传。鼓励医疗卫生机构和研究者在临床研究提出、科学性审查、伦理审查、立项审核等环节，实时在系统上传临床研究有关信息。　　研究者应当如实、准确、完整填写临床研究信息，临床研究管理部门、伦理(审查)委员会等应当分别在系统填写并上传科学性审查、伦理审查和医疗卫生机构立项审核意见。　　医疗卫生机构应当对临床研究信息的真实性、准确性、完整性等进行审核，并对相关内容负责，医疗卫生机构审核后完成信息上传。　　在系统填写临床研究信息，应当使用规范汉字，涉及专业术语的应当符合学术规范。　　完成信息上传的临床研究由系统统一编号。在临床研究结果总结、结项报告、论文发表时应当注明系统统一编号。　　第二十七条  多中心研究由牵头医疗卫生机构的研究者在系统填写，牵头机构和参与机构的临床研究管理部门、伦理(审查)委员会根据要求在系统上确认或上传有关补充材料、提交审核意见，并分别对有关信息的真实性、准确性、完整性负责。　　第二十八条  完成信息上传的临床研究有关信息，通过系统或国家卫生健康委明确的平台向社会公开，接受同行和社会监督。　　　　第二十九条  医疗卫生机构应当根据国家法律法规规定和文件要求，建立临床研究经费管理制度，对批准立项的临床研究经费纳入单位收支进行统一管理，专款专用。　　医疗卫生机构内设科室、部门和个人不得私自收受临床研究经费及物品。　　第三十条  研究者应当严格执行本医疗卫生机构规章制度，合理使用研究经费，不得擅自调整或挪作他用。　　第三十一条  医疗卫生机构或研究者严禁违规向研究参与者收取与研究相关的费用。　　　　第三十二条  研究者应当严格按照批准的方案开展临床研究，稳慎、积极推动临床研究开展，如实记录临床研究过程和结果并妥善保存，配合医疗卫生机构及卫生健康行政部门完成对临床研究的监督检查。　　第三十三条  在研究过程中，研究者需要对已立项的临床研究项目进行变更的，应当向医疗卫生机构临床研究管理部门报告。　　临床研究管理部门应当按照科学性审查和伦理审查制度组织评估，对涉及研究目的、研究方法、主要研究终点、统计方法以及研究参与者等实质修改的，应当重新进行科学性和伦理审查。　　对需要重新审查的，应当及时启动审查。　　第三十四条  研究者可以申请暂停或终止临床研究。　　申请暂停或终止临床研究的，应当向临床研究管理部门报告并说明原因。医疗卫生机构应当按照临床研究全过程管理制度，作出是否同意暂停或终止的决定。　　暂停或终止的干预性临床研究，已经有受试者入组的，医疗卫生机构及研究者应当制定方案，妥善保障已经入组受试者的权益。　　第三十五条  医疗卫生机构应当对临床研究给予必要的人力、财力和其他资源方面的支持;同时对临床研究实施全过程监管，定期组织开展核查。主要研究者应当对负责的临床研究定期自查，确保临床研究的顺利进行。　　第三十六条  医疗卫生机构应当加强临床研究的安全性评价，制定并落实不良事件记录、报告和处理相关的规章制度和规范标准，根据不良事件的性质和严重程度及时作出继续、暂停或者终止已经批准的临床研究的决定，并妥善保障已经入组受试者的权益。　　第三十七条  医疗卫生机构应当建立受试者争议和投诉的处理机制，科学判定是否有损害及其产生的原因，合理划分责任，按照约定或有关管理规定，对受到损害的受试者进行合理的补偿或赔偿。　　医疗卫生机构应当建立受试者和研究参与者损害风险预防、控制及财务保障机制。　　第三十八条  临床研究过程中出现如下情形之一的，在充分考虑受试者安全的前提下，医疗卫生机构应当暂停或者终止研究。　　(一)存在违反法律法规、规章的行为;　　(二)存在违背伦理原则或科研诚信原则的行为;　　(三)研究过程中发现相关药品、医疗器械可能存在严重质量缺陷;　　(四)发现临床研究存在严重安全风险;　　(五)存在商业贿赂或其他不当利益关系;　　(六)违规使用研究经费的行为。　　第三十九条  医疗卫生机构应当建立临床研究源数据的管理体系，鼓励集中统一存储，保障临床研究数据在收集、记录、修改、存储、传输、使用和销毁等全生命周期的真实性、准确性、完整性、规范性、保密性，确保数据可查询、可溯源。　　第四十条  医疗卫生机构应当加强临床研究档案管理，如实记录并妥善保管相关档案。自研究结束之日起，档案保存年限不少于10年。在确保安全的前提下，可以实行电子归档。　　第四十一条  临床研究发生启动、方案调整、暂停、终止、完成等情形时，医疗卫生机构和研究者应当在系统及时更新临床研究信息。　　第四十二条  临床研究实行结项报告制度。临床研究终止或完成时，研究者应当及时分析研究结果，形成全面、客观、准确的研究报告，并如实声明利益冲突情况。　　临床研究管理部门应当对研究报告进行审核，并对该临床研究结项。　　结项后的研究报告应当在系统上传，并向同行公开，加强学术交流。　　　　第四十三条  省级卫生健康行政部门应当依托系统加强辖区内临床研究的监测、评估、分析，实施监督管理。跨省域开展的临床研究的监督管理，由牵头医疗卫生机构所在地省级卫生健康行政部门牵头实施，参与医疗卫生机构所在地省级卫生健康行政部门配合实施。　　省级卫生健康行政部门发现医疗卫生机构违反本办法规定，应当要求其立即改正，停止违规开展的研究、妥善保护研究参与者权益;发现医疗卫生机构临床研究管理体系及临床研究过程管理存在系统性、结构性问题，应当要求医疗卫生机构暂停所有临床研究，进行整改;并按照相关法律法规给予行政处罚及处分。有关监督检查情况，应当定期通报。　　被要求停止的临床研究，由省级卫生健康行政部门在系统更新该临床研究有关行政监管信息并予以公布。　　第四十四条  省级及以上卫生健康行政部门设立的专家委员会或其遴选的专业机构，应当依托系统对辖区内医疗卫生机构开展的临床研究进行技术核查，对科学性不强、伦理不合规、研究过程管理不规范以及违反本办法有关规定的，应当及时建议其所在医疗卫生机构暂停或终止相关研究、妥善保护有关受试者的合法权益;发现医疗卫生机构临床研究技术管理体系及临床研究技术管理存在系统性、结构性问题，应当建议医疗卫生机构暂停所有临床研究，进行整改。　　有关技术核查情况，应向有关卫生健康行政部门反馈并提出处理建议，定期向辖区医疗卫生机构通报。　　第四十五条  医疗卫生机构应当加强本机构开展临床研究情况的监督检查，发现研究者擅自开展临床研究、实质性调整研究方案未经医疗卫生机构批准或者违规收受临床研究经费等，应当按照有关规定处理。　　第四十六条  未经医疗卫生机构批准，研究者擅自开展临床研究、调整已批准研究方案或者违规收受临床研究经费的，省级卫生健康行政部门和医疗卫生机构应当按照相关规定予以相应处理;医疗卫生机构未履行监督管理职责的，由相关卫生健康行政部门依法处理。构成犯罪的，移交司法机关依法处理。　　　　第四十七条  干细胞临床研究按照《干细胞临床研究管理办法(试行)》管理。研究者发起的体细胞临床研究等参照《干细胞临床研究管理办法(试行)》管理。　　第四十八条  中医临床研究的管理办法由国家中医药管理局另行制定。　　第四十九条  本办法自2024年10月1日起施行，此前发布的有关规定，与本办法不一致的，以本办法为准。

　　2024年9月26日，吉林敖东发布公告，旗下控股子公司吉林敖东药业集团延吉股份有限公司(简称“延吉药业”)成功获得国家药品监督管理局下发的左氧氟沙星滴眼液的《药品注册证书》。与此同时，另一控股子公司吉林敖东延边药业股份有限公司(简称“延边药业”)也获得了14个《中药配方颗粒上市备案凭证》。这两项进展为吉林敖东在制药市场的竞争力注入了新的动力。　　左氧氟沙星滴眼液的市场前景　　左氧氟沙星滴眼液是一种广泛用于眼科治疗的抗生素制剂，其适应症覆盖眼睑炎、睑腺炎、泪囊炎、结膜炎等多种眼科疾病。根据公告，该制剂的适应菌种包括多种常见的细菌，例如葡萄球菌、肺炎球菌和绿脓杆菌等。由于其抗菌谱广，能够有效治疗由这些细菌引起的眼部感染，左氧氟沙星滴眼液的市场潜力不容小觑。　　延吉药业的成功注册不仅丰富了公司的眼用制剂产品线，也为其在眼科市场的进一步拓展打下了基础。随着老龄化社会的到来，眼科疾病的发病率逐渐上升，市场对眼科用药的需求也在不断增长。左氧氟沙星滴眼液的推出正好契合了这一趋势，有助于吉林敖东在竞争激烈的市场中占据有利位置。　　中药配方颗粒的发展机遇　　与此同时，延边药业获得的14个《中药配方颗粒上市备案凭证》，包括盐巴戟天、麸炒山药、三棱等多种中药配方颗粒，进一步彰显了其在中药领域的优势。中药配方颗粒是近年来备受关注的制剂形式，因其方便、易于储存和使用而逐渐成为市场的热点。吉林敖东在这一领域的持续发力，不仅丰富了产品线，也提升了公司在中药市场的竞争能力。　　截至目前，延边药业已累计获得476个中药配方颗粒的上市备案凭证，这一成就为公司未来的可持续发展提供了有力支持。随着中医药文化的推广和消费者对健康产品的关注加剧，中药配方颗粒的市场前景更加广阔。延边药业凭借其丰富的产品储备和强大的研发能力，将能够在这一领域实现更大的突破。　　公司的战略调整与市场定位　　吉林敖东在此次产品注册中表现出的积极态度，反映了公司对市场需求变化的敏锐洞察和快速反应能力。左氧氟沙星滴眼液的成功注册，标志着吉林敖东在眼用制剂领域的重要布局。而延边药业在中药配方颗粒方面的持续发力，则为公司开辟了新的增长点。　　通过产品结构的优化和市场定位的调整，吉林敖东正在不断增强自身的核心竞争力。公司管理层表示，此次获得的注册证书和备案凭证，将为公司在未来的市场竞争中创造更多的机会。眼科用药和中药配方颗粒将是公司下一步发展的重点领域，预计将有助于提升公司的市场份额和品牌影响力。　　结语　　总之，吉林敖东通过延吉药业和延边药业的最新进展，在制药行业中展示了强大的发展潜力。左氧氟沙星滴眼液的推出和中药配方颗粒的备案，不仅丰富了产品线，也为公司在市场中的竞争提供了新的支撑。随着市场对眼科和中药需求的不断增加，吉林敖东有望在未来实现更大的发展，成为行业内的重要参与者。

　　2024年9月25日，中国生物制药发布公告，其下属企业北京泰德制药股份有限公司(以下简称“泰德制药”)成功开发的利斯的明透皮贴剂获得批准上市，成为首个获批的国产利斯的明贴剂。这款贴剂的上市标志着在阿尔茨海默病(AD)治疗领域的一项重要进展，其不仅简化了用药管理，还有效降低了诸如恶心和呕吐等肠胃不良反应的发生率，尤其适合那些在睡眠中、无反应或无法吞咽口服药物的患者。　　阿尔茨海默病的挑战与需求　　阿尔茨海默病是一种进行性的神经退行性疾病，其主要特征是认知功能逐渐下降，患者的日常生活能力、学习能力和社会交往能力受到显著影响。根据国际阿尔茨海默病协会的报告，全球每3秒钟就有一位老年人被诊断为老年痴呆，显示出这一疾病的日益严重性。阿尔茨海默病不仅给患者带来痛苦，也对家庭和社会造成了巨大的负担。　　在阿尔茨海默病的治疗中，乙酰胆碱的作用至关重要。这种神经递质在记忆和学习相关的脑区中发挥着重要功能。然而，阿尔茨海默病患者体内的乙酰胆碱水平往往较低，直接影响其认知能力。因此，使用胆碱酯酶抑制剂(如利斯的明)来提高乙酰胆碱的水平，成为治疗这一疾病的有效方法之一。　　利斯的明的作用机制　　利斯的明是一种已被广泛应用于阿尔茨海默病治疗的胆碱酯酶抑制剂。其主要通过抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活性，减缓乙酰胆碱的降解，进而增加中枢神经系统中的乙酰胆碱水平。这一机制能够改善患者的认知功能，延缓病情的进展。　　传统的口服制剂虽然有效，但常常伴随着显著的胃肠道不良反应，比如恶心和呕吐。这些不良反应不仅影响患者的用药依从性，还可能导致患者对治疗的拒绝。因此，开发新型的给药方式，尤其是能够降低副作用的制剂，成为了医疗行业的迫切需求。　　利斯的明透皮贴剂的优势　　利斯的明透皮贴剂的上市，标志着在阿尔茨海默病的治疗中又一重要突破。这款透皮贴剂的设计使其能够实现一日一次的缓释给药，使用方便，患者只需将贴剂贴于背部、胸部或上臂，药物便能通过皮肤持续稳定释放，24小时内保持有效浓度。　　在临床试验中，该贴剂的胃肠道不良反应发生率仅为利斯的明口服胶囊的三分之一。这一显著的改善，使得透皮贴剂成为目前唯一获准用于所有阶段阿尔茨海默病患者的经皮治疗产品。无论是早期、中期还是晚期患者，利斯的明透皮贴剂均可安全有效地提供治疗方案。　　患者福音与市场前景　　利斯的明透皮贴剂的获批上市，为阿尔茨海默病患者带来了新的治疗选择。对于那些因吞咽困难而无法使用传统口服药物的患者，透皮贴剂提供了极大的便利。同时，这一新型制剂的推出，响应了患者和医护人员对降低药物副作用、提升用药依从性的迫切需求。　　市场研究表明，阿尔茨海默病患者人数的增加，推动了对有效治疗方案的需求。预计未来几年内，阿尔茨海默病的治疗市场将继续扩大。作为首个国产利斯的明透皮贴剂，泰德制药的产品无疑将在这一市场中占据一席之地，为公司带来可观的经济效益，同时为患者提供更好的生活质量。　　未来展望　　随着科技的进步，制药行业在药物给药方式、配方设计等方面不断创新。利斯的明透皮贴剂的成功上市，显示出透皮给药技术在神经系统疾病治疗中的潜力。未来，研究人员可继续探索其他有效成分的透皮给药方式，扩展其应用范围，为更多患者带来福音。　　总之，利斯的明透皮贴剂的上市不仅是泰德制药的一项重要成就，也是中国生物制药行业在神经退行性疾病治疗领域的重要里程碑。这一产品的成功将推动更多创新药物的开发，进一步满足患者日益增长的治疗需求。

　　终止终止是RNA聚合酶在合成RNA链的过程中结束延伸，把RNA从DNA模板上解离出来的关键步骤。这个过程对于调节基因表达、维持基因组稳定性以及RNA聚合酶的再利用至关重要。 因子转录终止终止作为普遍存在于细菌、古菌和真核生物中的一种机制，涉及特殊的转录因子，这些因子通过与RNA聚合酶和RNA的转录终止终止。 然而，尽管细菌和真核生物中的调控终止机制已得到全面的指引，古菌生命的第三域，其因子依赖型调控终止仍然缺乏深入的了解。　　2024年9月25日，中国科学院上海免疫与感染研究所王程远研究组联合美国罗格斯大学Richard Ebright团队、美国科罗拉多州立大学Thomas Santangelo团队，在《自然》(Nature)上发表了一项突破性研究，题目为《古菌FttA依赖型终止复合物的结构基础》(Structural basic of archaeal FttA-dependent转录终止)。该研究通过冷冻电镜技术首次解析了古菌FttA依赖型终止复合物的结构基础三维结构，揭示了FttA因子如何介导古菌RNA聚合酶进行终止的分子。这一发现为深入理解古菌、细菌和真核生物中因子依赖型终止机制的趋同进化提供了新的视角。　　研究背景与现实情况　　终止终止是RNA聚合酶停止合成并释放RNA的步骤，如果这个过程发生异常，可能会导致下游基因的表达激活，RNA聚合酶重要的无法有效循环利用，甚至威胁到基因组的分裂。细胞和真核生物中的调控终止机制得到了敏感的信号。比如，细胞中的Rho因子通过结合RNA并沿着RNA分子5'→3'方向转位，施加机械力使RNA切除DNA模板，然而，古菌的因子依赖型终止终止监测尚老虎。　　古菌终止因子FttA，也称为aCPSF1，是一类与真核生物整合子复合物中的INTS11亚基和CPSF73亚基具有同源性的蛋白质。它不仅具有核糖核酸内切酶和外切FttA的功能还与唯一在三大域中都存在的Spt5转录因子紧密相关，Spt5能够促进生命FttA的终止活性，但其具体机制一直不存在响亮。　　解决方法与结构解析　　为了揭示FttA如何介导终止，研究团队形成利用外部RNA切割和解离实验，验证了FttA、Spt5和RNA聚合酶可以具有活性的终止终止复合物。由于终止过程具有高度动态性，研究人员通过出现突变的FttA蛋白稳定复合材料，立即利用冷冻电镜技术解析了分辨率为2.2Å至2.5Å的终止的复合材料三维结构。　　结构显示，FttA结合在RNA退出通道的预测，使得RNA从RNA聚合酶退出通道直接进入FttA的切割中心。Spt5的N端结合RNA聚合酶，C端则与FttA结合，发挥桥梁作用，解释了Spt5如何促进FttA介导的终止。FttA以二聚体形式存在，其中FttAprox负责RNA的切割，而FttAdist则通过与mRNA的应答增强复合物的稳定性，并寻址地识别终止信号序列。　　FttA的二聚体形式大大增强了其RNA切割活性。通过核糖连接内切酶的活性，FttA首先切割RNA，然后通过外切酶活性沿着RNA分子5'→3'方向切割和转位，最终施加机械力将RNA聚合酶解离，从而完成终止。　　比较三域生物的因子型依赖终止机制　　该研究还进一步比较了细菌、古菌和真核生物的细胞因子依赖型缩短终止机制，发现虽然三大域的终止因子存在显着差异，但它们依赖于相似的分子机制来执行生命终止。中，Rho因子通过结合RNA并沿5'→3'方向转位，施加机械力激发终止;在古菌中，FttA通过内切酶和外切酶的双重活性激发终止;而在真核生物中，INTS11和CPSF73RNA负责的切割，并通过类似的5'→3'方向转位施加力，完成终止终止。研究提出，这些终止机制可能代表了三域生物因子依赖型终止的趋同进化模式，揭示了终止机制在生命起源与进化中的关键作用。　　结论与未来展望　　最近研究通过冷冻电镜解析了古菌FttA依赖型终止补充复合物的三维结构，阐明了Spt5蛋白如何介导FttA与RNA聚合酶的应答，并揭示了细菌、古菌和真核生物中因子该研究不仅为理解古菌转录终止提供了分子基础，还为探索古菌转录-翻译偶联的质量控制机制奠定了结构基础。　　随着研究的深入，未来的科学家可以进一步探讨FttA与其他古菌调节因子的良好机制，揭示更多与古菌调节相关的功能和结构特点。这将有助于理解古菌生物学以及生命进化的复杂性提供了新的研究方向和思路。