复宏汉霖近日宣布，其自主研发的帕妥珠单抗生物类似药HLX11在治疗HER2阳性(HER2+)、激素受体阴性(HR-)的早期或局部晚期乳腺癌的III期临床研究中，顺利达到了主要研究终点。这项研究是一个国际多中心、随机、双盲、平行对照的临床试验，旨在评估HLX11与原研药Perjeta(帕妥珠单抗，罗氏公司生产)联合使用曲妥珠单抗及多西他赛的新辅助治疗方案在乳腺癌患者中的疗效和安全性。　　此次III期研究的主要终点是独立评审委员会(IRC)评估的总病理完全缓解率(tpCR)，即肿瘤在治疗后消失的比例。其他次要终点包括研究者评估的tpCR率、乳腺组织病理完全缓解率(bpCR)、客观缓解率(ORR)、无事件生存期(EFS)、无病生存期(DFS)以及治疗的安全性、药代动力学和免疫原性。　　HLX11的研发进展及全球合作　　HLX11是复宏汉霖基于其生物类似药研发平台自主开发的帕妥珠单抗生物类似药。此药物的研发目的是与曲妥珠单抗及化疗方案联合使用，主要针对HER2阳性早期乳腺癌，并有望用于其他与原研药相符的适应症。2022年6月，复宏汉霖与欧加农(Organon)达成全球商业化协议，授予后者在中国大陆及港澳台地区以外的全球市场推广HLX11的权利。　　原研药Perjeta的背景及市场表现　　帕妥珠单抗(Perjeta)是罗氏公司开发的一种靶向HER2受体的单克隆抗体，于2012年首次在美国获批上市。此药物已经在全球多个国家和地区被批准用于以下三种主要适应症：　　转移性乳腺癌：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及多西他赛，用于尚未接受过针对HER2阳性转移性乳腺癌治疗的患者。　　新辅助治疗：联合曲妥珠单抗和化疗，用于HER2阳性局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者作为术前新辅助治疗，尤其适用于肿瘤直径大于2厘米或淋巴结阳性的患者。　　辅助治疗：用于高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者，作为术后的辅助治疗方案。　　生物类似药市场的潜力　　罗氏2023年的财报数据显示，帕妥珠单抗在全球的销售额约为36.22亿美元，彰显了其作为乳腺癌治疗的重要性。然而，虽然帕妥珠单抗已成为HER2阳性乳腺癌治疗的核心药物之一，目前全球尚未有任何帕妥珠单抗的生物类似药获批上市。因此，复宏汉霖的HLX11生物类似药取得突破性进展，不仅填补了这一领域的空白，还为全球患者提供了一个更具经济效益的治疗选择。　　与此同时，中国的其他药企也在积极推动帕妥珠单抗生物类似药的开发。齐鲁制药和正大天晴已分别在2023年1月和5月向国家药监局提交了帕妥珠单抗生物类似药的上市申请。这表明中国市场对该类药物的需求巨大，相关药企也在积极布局，希望抢占市场先机。　　临床研究的重大意义　　复宏汉霖此次临床试验的成功标志着HLX11有望成为全球首批帕妥珠单抗生物类似药之一，为HER2阳性乳腺癌患者提供了一个新的治疗选择。随着全球范围内生物类似药的市场逐渐成熟，HLX11的商业前景广阔，尤其是在欧美地区，复宏汉霖与欧加农的合作将加速HLX11的国际化推广。　　生物类似药的优势在于其具有与原研药相同的疗效与安全性，但价格通常更为低廉，因而能够减轻患者的经济负担，扩大药物的可及性。尤其是在一些药物价格高昂的癌症治疗领域，生物类似药的引入无疑是医疗资源优化的重要一步。　　总结　　复宏汉霖自主研发的帕妥珠单抗生物类似药HLX11在III期临床研究中达到主要终点，为HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者提供了新的治疗希望。伴随着生物类似药市场的不断发展，HLX11有望成为全球帕妥珠单抗市场的有力竞争者，进一步推动乳腺癌治疗的进步。

　　在这个信息高度流通的时代，人们每天都需要处理大量的信息，从工作中的项目报告到日常生活中的新闻阅读，这一切都离不开持续的脑力劳动。然而，长时间的思考与脑力劳动是否总会让我们感到疲惫和沮丧?或者，这种脑力劳动在某些情况下反而能带来满足感和成就感?为了回答这些问题，荷兰Radboud大学的研究团队通过一项研究揭示了脑力劳动与负面情绪之间的紧密关联。　　研究结果显示，无论任务的类型或地域差异，心理努力与负面情绪之间存在显著的正相关关系。当个体付出更多的脑力劳动时，他们更容易感受到挫折和不快。研究通过分析大量的实验数据，发现这一现象普遍存在于不同的文化背景和任务类型中。唯一的例外是，相较于欧美国家，亚洲地区的人群在动脑时表现出的不快情绪稍低。　　研究团队分析了2015年至2020年间使用NASA任务负荷指数(NASA-TLX)的相关研究，这些研究包含了4670名受试者和358种任务类型。研究发现，心理努力每增加一个单位，受试者的负面情绪也会随之增加。尽管如此，这些负面情绪的平均值低于评分表的中间值，这表明大多数人虽然感到不快，但情绪影响并非极端。　　进一步分析表明，任务类型对脑力劳动带来的负面情绪影响不大。无论任务是否具有多样性、是否提供反馈，动脑与负面情绪之间的关系依然存在。这表明，脑力劳动本身具有让人感到不适的特性，而并非特定任务导致的情绪反应。研究还排除了反应偏差对结论的影响，表明即使存在偏差，脑力劳动与负面情绪之间的强正相关性依然成立。　　尽管动脑带来负面情绪似乎令人沮丧，但理解这一现象对我们的生活与工作却有实际的帮助。研究表明，脑力劳动虽然常伴随着压力和疲惫，但这种感受是普遍且正常的。重要的是，当我们面对困难或复杂的任务时，了解这种情绪波动是正常的反应，可以帮助我们更好地应对压力。反过来，当我们成功克服这些困难时，那种成就感往往能够抵消之前的负面情绪，甚至带来极大的满足感。　　比如，当你在工作或学习中遇到一个极具挑战的问题时，压力和挫折感会让你一时失去动力。然而，这种心理上的不适正是你思维深度参与的标志，是你个人成长的必经过程。正如研究所揭示的，虽然脑力劳动令人不快，但许多人依然愿意选择具有挑战性的任务，因为战胜困难后所带来的成就感是无可比拟的。　　因此，了解脑力劳动与负面情绪的关联，反而可以帮助我们更从容地面对未来的挑战。下次当你感到心理疲惫时，不妨提醒自己，这种情绪波动是成长的一部分，而你正在变得更加坚强和有能力。

　　胰腺癌是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，表现出高度的分子多样性和异质性。在胰腺癌的发展过程中，肿瘤细胞往往会发生细胞身份的转变，尤其是通过一种称为鳞状转分化的过程，从原有的胰腺导管细胞转变为鳞状细胞。这一转变与胰腺癌的高度侵袭性和不良预后密切相关。然而，尽管这一现象已有一些研究，但其具体的分子机制以及背后的生物学因素仍不清楚。　　日本庆应义塾大学医学院的Toshiro Sato团队通过研究，揭示了胰腺癌细胞在Wnt信号缺乏和缺氧环境中发生鳞状重编程的分子机制。研究发现，H3K27me3介导的表观遗传修饰和TP63基因的激活在导管细胞转变为鳞状细胞过程中起到了关键作用。这一研究成果为我们提供了对癌细胞谱系转换及其在癌症进展中的作用的全新理解。　　研究团队建立了65个源自胰腺癌患者的类器官模型，通过对这些类器官的Wnt信号依赖性进行分析，将其分为三类：Wnt非分泌型(Wnt−)、Wnt分泌型(Wnt+)、以及WR非依赖型(WRi)。形态学上，这些类器官可以表现为囊性、筛状或实体形态。特别是WRi型类器官常常与晚期癌症相关，并表现出鳞状细胞的特征，如高表达TP63、KRT5和KRT6A。　　进一步的RNA测序和染色质分析揭示，鳞状转分化过程涉及广泛的表观遗传重塑，尤其是H3K27me3修饰在PASC类器官中富集，抑制了导管细胞身份相关基因如GATA6和LGR5的表达。此外，实验还显示，ΔNp63的过表达可以诱导非PASC类器官向鳞状细胞转变，而TP63的敲除则会抑制鳞状转化，使类器官恢复导管表型并重新依赖Wnt信号。　　本研究还揭示了KDM6A和GATA6的共同失活与Wnt信号缺乏一起作用，驱动了胰腺癌向鳞状细胞谱系的转变。此外，研究还表明，缺氧环境对于KDM6A的去甲基化活性至关重要，而这种低氧环境与临床胰腺癌肿瘤中的低血管化现象相吻合。　　最后，研究人员探讨了EZH2抑制剂对胰腺癌类器官的治疗潜力。结果表明，EZH2抑制剂对WRi和PASC类器官的抑制效果显著，尤其是在同时阻断Wnt信号时，疗效更加显著。这为胰腺癌的表观遗传靶向治疗提供了新的思路。　　总之，Sato团队的研究不仅揭示了Wnt信号缺陷和缺氧环境在胰腺癌鳞状重编程中的重要作用，还为针对PASC的表观遗传治疗提供了新的潜在靶点。这一发现对于开发新的胰腺癌治疗方法具有重要意义。

　　骨缺损是一种由于创伤、感染或骨质疏松等因素引发的疾病，严重的情况下可能会导致骨不连，甚至影响患者的正常生活和肢体功能。近日，山东第一医科大学团队研发出了一款新型3D打印陶瓷支架，这种支架具备优异的活性氧清除能力和近红外响应特性，显著增强了骨组织的修复效果。相关研究成果已在国际知名期刊《尖端科学》上发表。　　骨移植是传统的骨缺损治疗方法之一。然而，尽管每年全球进行的骨移植手术数量众多，自体骨材料供应量有限，无法满足大面积骨缺损的修复需求。同时，异体或异种骨移植也存在免疫排斥和感染风险。基于这些原因，人工骨修复支架成为骨缺损治疗中的重要选择。　　理想的骨修复支架不仅需要具备生物相容性和良好的力学性能，还应能调节骨组织的免疫微环境，加速骨再生。研究团队通过3D打印技术开发出的陶瓷支架，可以实现对骨缺损区域的动态管理，促进骨组织愈合。这种支架不仅能够为骨组织提供物理支撑，还能主动调节免疫反应，促进成骨细胞的生成，从而加速骨再生过程。　　传统的人造骨支架材料在植入人体后，常常会引发不良的免疫反应，导致炎症的产生，进而阻碍骨修复。为解决这一问题，研究人员通过引入锌离子和锶离子，改良了支架的材料结构，使其具备了抗炎和促进成骨的双重功能。这两种离子在支架降解过程中被逐渐释放，能够持续调节炎症反应，避免骨组织的病理性纤维化。　　此外，研究团队还利用一种名为MXene-Ti3C2的二维材料为支架提供了近红外光响应功能。通过近红外光照射，支架可以在局部产生轻度高温，这种微热治疗能够增强活性氧清除能力，帮助维持骨组织的健康免疫环境，进一步促进骨再生。　　实验显示，在大鼠颅骨缺损模型中，使用这种新型陶瓷支架能够显著加速骨修复，效果明显优于传统支架。然而，研究人员也指出，对于承重部位的骨缺损修复，如何在保持支架可3D打印性的前提下进一步提高其力学强度，仍然是未来需要攻克的关键技术难题。　　未来，随着纳米技术、3D打印技术和人工智能的进一步发展，骨修复支架有望向更高生物活性、更佳可降解性以及个性化治疗方案方向迈进，进一步提升骨缺损修复的疗效。

　　近日，清华大学附属北京清华长庚医院与清华大学联合研发的穿刺手术机器人项目取得了重要进展。该项目成功通过中国食品药品检定研究院的磁共振穿刺导航定位手术系统型式检验，标志着国内首台多影像、多专科磁共振兼容手术机器人取得了产品化突破。此技术突破将为肝脏微创手术提供更加精准的技术支持，有效提升治疗效果。　　在治疗肝癌等肝脏疾病时，穿刺手术往往是重要的治疗手段之一，如活检和消融。穿刺的精准性对手术效果至关重要。然而，肝脏的柔软特性和随呼吸移动的特点增加了穿刺的难度。这与骨骼不同，肝脏会随着穿刺针的刺入发生形态变化，同时患者的呼吸也会导致肝脏位置的改变，这些因素使得手术难度大大增加。　　传统的穿刺手术由于缺乏实时成像技术，医生在操作过程中往往面临“看不清、穿不准、无法准确测量”的问题。术前的影像与手术中的实际状态常有差异，导致医生难以做出精确的判断。而且，光学和电磁定位技术受到外部环境的影响，难以保证高精度。此外，肿瘤的消融效果也难以在手术过程中实时评估，这意味着如果消融不完全，患者需要进行二次手术，增加了手术风险和患者的痛苦。　　为了破解这些难题，清华长庚医院与清华大学的研究团队共同研发了这款手术机器人。据清华长庚医院肝胆胰中心执行主任卢倩介绍，这款机器人主要应用于成人胸、腹部实质脏器的微创手术，具备精准穿刺定位、实时引导和即刻评估等多项功能。最显著的特点之一是，它可以实时解决医生在手术过程中“看不清”病灶的难题，尤其是在复杂的肝脏穿刺手术中展现出了极高的临床价值。　　团队通过十多年的技术攻关，解决了3.0T高场磁共振设备的强磁场与手术机器人之间的相互干扰问题。该机器人可以与磁共振设备协同工作，借助磁共振成像技术的高软组织分辨率，医生能够实时观测到病灶和血管等关键组织，显著提高了手术的安全性和精准度。此外，机器人还配备了机械臂控制系统，能够精准引导穿刺针对1厘米以下的小肿瘤进行消融，结合磁共振测温功能，医生可以在手术过程中实时监测消融效果，避免了二次手术的风险。　　手术机器人未来的发展方向不仅在于精准穿刺，还在于更加智能化。清华大学精准医学研究院的负责人邱东晓表示，人工智能有望为外科手术机器人带来新的突破，特别是在复杂的肝脏穿刺手术中，人工智能可以通过规划手术通路，帮助医生找到最佳的操作路径。肝脏内有众多重要的脉管结构，人工构建手术通路耗时且困难，未来如果人工智能能够自动规划路径，不仅能够提高效率，还能减少手术的风险。　　近年来，手术机器人技术在中国的持续创新也表明了我国在这一领域的进步。早期，我国使用的手术机器人多从国外引进。然而，随着科技的进步，我国自主研发的手术机器人逐渐崭露头角。自中国海军总医院和北京航天航空大学机器人研究所联合研发国产首台手术机器人“CRAS”以来，国产手术机器人已经迈向智能化和精准化。例如，天津大学和中南大学合作研发的“妙手S”微创手术机器人，北京理工大学与积水潭医院联合研发的超声穿刺机器人，以及香港中文大学主导的术中磁力共振成像手术机器人等，均为我国精准外科的发展提供了技术支撑。　　展望未来，手术机器人将朝着更加智能、更加精准的方向持续发展。通过各方的共同努力，手术机器人有望在不久的将来成为医疗领域的标配，进一步推动我国医疗资源的优化配置和医疗技术的升级发展。

　　睡眠是维持身体健康和精神状态良好的重要因素，大约三分之一的时间是在睡眠中度过的。睡眠不足或质量不佳均会影响健康，长期熬夜和不规律的作息更会增加心血管疾病、抑郁症、糖尿病等健康问题的风险。在科学界，关于最佳的睡眠时间和时长，现有的文献研究为我们提供了非常明确的建议。本文将根据多个权威的研究成果，探讨人类健康所需的最佳睡眠时间和睡眠时长。　　最佳入睡时间：晚上10点至11点之间　　来自英国牛津大学的研究人员在《European Heart Journal-Digital Health》期刊上发表了一项重要研究，分析了睡眠时间与心血管疾病之间的关系。该研究利用了UK Biobank的数据，共涉及88,026名年龄在43至79岁之间的参与者，并通过腕戴设备记录了参与者的入睡和起床时间。研究结果表明，入睡时间与心脏健康有密切关联，尤其是晚上10点至11点在入睡的人群之间，患心血管疾病的风险最低。　　具体来看，研究发现，晚上10点至10点59分之间进入睡眠的参与者心血管疾病发生率最低，而夜间或之后睡眠的参与者，出现风险显着增加。与晚上10点至10点59分分入睡的群体相比，晚上11点至11点59分入睡的人心血管疾病风险增加12%，而夜间或之后入睡的人风险则高达25%。更早入睡也并不理想，晚上10点入睡之前的人的风险也增加了24%。这项研究提示，最佳的入睡时间是在晚上10点至11点之间，太早或太晚入睡都可能对心脏健康不利。　　研究人员指出，人体的生物钟决定了入睡时间。在晚上或午夜入睡的情况下，生物钟可能会被重置，从而导致一系列健康问题。由此可见的、规律的睡眠时间，尤其是避免熬夜，对于维持心血管健康至关重要。　　最佳睡眠时长：7小时最理想　　关于睡眠时长，文献研究都表明，每晚7小时的睡眠是维持身体健康的最佳时长。挪威尔根大学在《Frontiers in Psychiatry》期刊上发表的一项研究表明，睡眠时长与免疫功能之间存在关联。与每晚睡眠7-8小时的人相比，睡眠不足6小时的人感染风险增加27%，而睡眠时间超过9小时的人感染风险增加44%。这表明，睡眠过多或过少都可能损害人体的免疫功能，增加人类患病的可能性。　　清华大学的研究团队也在《科学报告》期刊上发表了一项研究，进一步证实了7小时睡眠对延缓衰老的重要性。研究发现，睡眠时间与表型年龄(生物学年龄)的关系呈现倒U形曲线是，即7小时睡眠是延长寿命的最佳时长。过长或过短的睡眠时间都可能加速生物衰老，增加表型年龄。值得注意的是，运动水平会调节这一关系。对于没有运动习惯的人来说，睡眠过多或过少会加速衰老;而对于每周运动超过150分钟的人来说，长时间睡眠对降低表型年龄最有利。　　此外，《JAMA Network Open》期刊发表的一项研究进一步强调了7小时睡眠的优势。这项研究以中国、日本、新加坡和韩国等四个亚洲国家为主题，首次提出了成人理想的睡眠时间建议。研究结果表明，每晚7小时的睡眠时间与最低的死亡风险相关，而其他睡眠时间的长均会增加全因试剂和心血管疾病相关的死亡风险。无论是男性还是女性，7小时的睡眠时间的长均与最低的健康风险相关。　　睡眠对大脑和心理健康的影响　　上海复旦大学的冯建峰教授与英国剑桥大学的研究团队合作，发表在《Nature Aging》期刊上的研究也指出，每天睡眠7小时对大脑和心理健康是最理想的睡眠时长。研究发现，睡眠时间过或过长都会对中年及以上人群的认知能力、大脑结构和心理健康产生短期影响。7小时睡眠不仅有助于认知功能，还能够保护大脑结构痴呆影响，促进心理健康。　　总结　　文献研究一致表明，对于大学生而言，每晚睡眠7小时是维持身体和心理健康的最佳睡眠时间长，而晚上10点至11点之间入睡是最理想的入睡时间。都会对健康产生不良影响，增加罹患心血管疾病、免疫力恢复及认知能力受损的风险。，保持良好的作息习惯，确保锻炼的睡眠时间长，因此是维持长寿和健康的重要因素。

　　噬菌体(phages)作为感染细菌的病毒，在微生物界扮演着至关重要的角色。它们不仅能够有效地感染和杀死宿主细菌，而且还具有多种进化出的方法来规避细菌的抗病毒防御系统。近期，以色列魏茨曼科学研究所的研究人员在国际顶尖学术期刊《Nature》上发表了一篇题为《Phages reconstitute NAD+ to counter bacterial immunity》的研究论文，揭示了噬菌体通过重建烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的机制，以对抗宿主细菌的抗病毒免疫系统。这项研究为我们理解病毒-宿主互动提供了新的视角，也揭示了噬菌体如何利用生物化学策略逃避细菌的防御系统。　　NAD+在细菌免疫中的关键作用　　NAD+是参与细胞代谢中多种重要过程的辅酶，尤其在能量生成、DNA修复和免疫防御等方面起到了关键作用。许多细菌的抗病毒免疫防御系统，包括Thoeris、DSR1、DSR2、SIR2-HerA和SEFIR系统，都依赖于耗尽宿主细胞内的NAD+来阻止噬菌体的增殖。通过耗尽这种关键的代谢物，细菌能够削弱噬菌体的生长和繁殖，最终抵御病毒感染。然而，噬菌体在长期的演化过程中，发展出了复杂的免疫逃逸机制，其中之一就是重新合成被消耗的NAD+。　　噬菌体通过NARP1途径重建NAD+　　在这项研究中，研究人员发现了噬菌体具备一种名为“NAD+重建通路1”(NAD+ Reconstitution Pathway 1，NARP1)的酶促途径，能够从NAD+的降解产物中重新合成NAD+。NARP1是一种两步生化反应，其中两种关键的酶协同作用。第一种酶是ADPR-PP合成酶，它能够将ADP-核糖(ADPR)磷酸化为ADPR焦磷酸(ADPR-PP)。接着，第二种酶烟酰胺ADPR-转移酶将ADPR-PP与烟酰胺(Nicotinamide)结合，最终生成NAD+。通过这两步反应，噬菌体能够在感染细菌后重建被细菌抗病毒防御系统消耗的NAD+，进而维持病毒复制所需的代谢功能。　　研究显示，编码NARP1的噬菌体基因可以克服多种细菌防御系统。这些系统通过耗尽NAD+来阻止噬菌体增殖，而NARP1途径的存在使得噬菌体在这种情况下仍能持续合成NAD+，从而规避宿主细菌的免疫反应。系统发生分析显示，NARP1主要存在于噬菌体基因组中，表明这种机制是噬菌体专门进化出的应对细菌防御的策略。　　NARP2途径：噬菌体的另一条免疫逃逸路线　　除了NARP1途径，研究人员还发现了第二条重建NAD+的途径，称为“NAD+重建通路2”(NARP2)。与NARP1不同，NARP2途径并不依赖ADPR-PP这种代谢物，而是通过另一种未公开的代谢途径来重新合成NAD+。这为噬菌体提供了另一种有效的手段，能够绕过细菌的抗病毒防御机制。NARP2的发现进一步展示了噬菌体在进化过程中针对细菌免疫防御策略的多样性与灵活性。　　噬菌体的免疫逃逸策略及其意义　　研究表明，噬菌体利用NAD+重建机制能够有效地对抗细菌的免疫防御系统。这是一种独特的免疫逃逸策略，通过重构被细菌防御系统耗尽的NAD+，噬菌体得以继续维持其生理活动，最终战胜宿主的免疫防御。这一发现不仅扩展了我们对病毒免疫逃逸策略的理解，也为开发新的抗病毒治疗策略提供了启示。　　在细菌-噬菌体共生进化的过程中，噬菌体与宿主细菌的攻防战不断进化升级。噬菌体通过进化获得了复杂的生化工具，使其在面对复杂的宿主防御时依然能够占据上风。NARP1和NARP2途径是噬菌体在免疫逃逸策略中的新武器，使其能够在受到细菌免疫压力时继续维持感染周期。这一研究结果揭示了病毒在适应宿主防御系统方面的高效能力，同时也提示我们未来在研究病毒与宿主相互作用时，应更为关注代谢调控在免疫中的作用。　　临床与应用前景　　噬菌体疗法近年来被认为是治疗细菌感染，尤其是抗生素耐药细菌感染的潜在解决方案。噬菌体通过感染并杀死细菌，为细菌感染的治疗提供了天然的解决途径。然而，细菌的抗噬菌体防御机制限制了噬菌体疗法的广泛应用。通过了解噬菌体如何绕过细菌的防御系统，尤其是如何通过重建NAD+来维持其感染能力，我们可以在噬菌体疗法中加入新的策略，增强噬菌体的疗效。　　例如，未来可以通过基因工程手段增强噬菌体中NARP1或NARP2途径的活性，从而提高噬菌体在对抗细菌防御时的生存能力。此外，针对细菌耗尽NAD+的防御机制，也可以开发出新的药物来削弱细菌的抗病毒能力，使得噬菌体疗法能够更有效地对抗抗药性细菌。　　结论　　这项研究揭示了噬菌体在与宿主细菌抗病毒防御系统的较量中，如何通过重建NAD+来逃避免疫攻击的全新机制。NARP1和NARP2途径为噬菌体提供了强有力的工具，使其能够在面对复杂的免疫压力时继续维持感染周期。这一发现不仅扩展了我们对噬菌体免疫逃逸策略的理解，也为未来的抗病毒和抗菌治疗策略提供了新的思路。随着对噬菌体与宿主细菌相互作用的深入研究，未来有望开发出基于噬菌体的新型治疗方法来应对抗生素耐药性带来的全球健康挑战。

　　结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是一种恶性肿瘤亚型，属于非霍奇金淋巴瘤，具有高度侵袭性且预后较差。尽管目前在ENKTL的治疗中广泛使用培门冬酶(PEG-asp)，这种药物通过抑制肿瘤细胞核酸和蛋白质的生物合成来杀死癌细胞，但患者仍面临较高的耐药性和复发率。此外，常规的有创检测方法难以灵敏地监测微小肿瘤灶残留，限制了对疾病进展和预后的实时跟踪。因此，研究ENKTL的耐药机制具有重要的临床意义，特别是在探索新的治疗靶点和提高患者生存率方面。　　近期，北京大学生命科学学院郑晓峰课题组在Science Signaling上发表了一篇研究论文，题为“CD98hc通过肿瘤细胞来源的小细胞外囊泡促进结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤的药物耐药性”。该研究揭示了ENKTL肿瘤细胞通过分泌含有CD98hc蛋白的小细胞外囊泡(sEV)，从而增强了肿瘤对化疗药物PEG-asp的耐药性，提出了ENKTL耐药的全新机制，并为临床上治疗耐药和复发患者提供了新的靶点和思路。　　外泌体与肿瘤耐药性　　外泌体，又称小细胞外囊泡(small extracellular vesicles，sEV)，在细胞间物质交换和信号传导中起到了关键作用。肿瘤细胞分泌的外泌体能够携带多种特定的蛋白质，这些蛋白质在肿瘤发展过程中存在动态变化，因此外泌体不仅是肿瘤进展的重要介质，也是一类潜在的生物标志物。在此次研究中，研究团队通过分离来自不同疾病进展阶段的耐药ENKTL患者的血清样本，分析了其中的外泌体，并利用定量蛋白质谱方法，筛选并鉴定出CD98重链(CD98hc)蛋白，发现其在外泌体中的水平与ENKTL的耐药性和疾病进展密切相关。　　CD98hc的调控机制与耐药性　　进一步研究揭示，CD98hc在肿瘤耐药性中的核心作用。ENKTL肿瘤细胞在面对化疗药物PEG-asp处理时，通过激活USP1-ATF4-CD98hc调控轴来上调CD98hc蛋白的表达。具体而言，USP1(一种去泛素化酶)通过稳定转录因子ATF4的表达，促进CD98hc的上调。上调的CD98hc被封装到外泌体中并随之分泌到肿瘤微环境中，这些外泌体被邻近的肿瘤细胞摄取后，进一步增强了肿瘤细胞的增殖、侵袭能力，并提升了它们对PEG-asp的耐药性。随着外泌体中CD98hc含量的增加，肿瘤的进展和耐药性也随之加剧。这一机制解释了为何许多ENKTL患者在接受PEG-asp治疗后，仍然表现出明显的耐药性及肿瘤复发。　　联合治疗策略及临床意义　　基于对CD98hc在耐药性中的作用机制的深入了解，研究团队提出了一种潜在的联合治疗策略。实验中，通过对小鼠模型联合使用USP1抑制剂ML323和外泌体生成抑制剂GW4869，研究人员发现，这种联合用药方案能够有效增强PEG-asp对肿瘤细胞的杀伤效果。具体来说，ML323通过抑制USP1，阻止了CD98hc的上调，而GW4869则通过抑制外泌体的生成，减少了CD98hc外泌体的分泌量。这一组合大大提高了PEG-asp的疗效，有效抑制了肿瘤细胞的增殖和耐药性，提示这一联合用药方案有望为临床上ENKTL耐药或复发患者的治疗提供新的治疗策略。　　CD98hc作为监测和治疗靶点的潜力　　CD98hc蛋白不仅在肿瘤耐药性中起到了关键作用，其在sEV中的高表达水平也为ENKTL的诊断和治疗监测提供了潜在的生物标志物。由于外泌体在疾病进展不同阶段的蛋白质含量存在动态变化，sEV中CD98hc的含量变化可以作为监测肿瘤耐药性和进展的有效手段。相比于传统的有创检测方法，基于外泌体的液体活检具有无创、灵敏、实时等优势，这为临床上早期发现微小肿瘤灶、判断治疗效果及预测肿瘤复发提供了新的工具。　　此外，针对CD98hc的治疗策略也具有重要的临床意义。研究结果表明，阻断外泌体中CD98hc的分泌或通过USP1抑制剂阻止其上调，可以显著增强化疗药物的疗效。未来，通过进一步开发针对CD98hc的抑制剂或sEV生成抑制剂，有望为ENKTL患者提供更为有效的治疗方案。　　研究展望　　总的来说，郑晓峰课题组的研究为深入理解ENKTL的耐药机制提供了重要的理论依据，并为未来的临床治疗提供了新的靶点。CD98hc作为外泌体中重要的耐药相关蛋白，不仅在肿瘤的增殖和侵袭中发挥了关键作用，还为耐药和复发患者的治疗提供了新的方向。随着对外泌体和肿瘤微环境相互作用机制的深入探索，未来有望开发出更多基于外泌体的诊断和治疗方法，从而为包括ENKTL在内的多种恶性肿瘤提供更好的治疗选择。这项研究为抗肿瘤耐药机制的探索开启了新篇章，也为未来的个体化精准治疗铺平了道路。

　　肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其治疗的复杂性很大程度上源于肿瘤微环境的异质性。肿瘤微环境的异质性不仅包括肿瘤细胞内部的基因差异，还涵盖了肿瘤与其周围的细胞、基质和分子环境之间的相互作用。深入了解这些异质性，对于更好地制定抗肿瘤治疗策略具有至关重要的意义。近期，复旦大学王红阳教授和陈磊教授团队利用CODEX技术，揭示了HCC肿瘤微环境的空间异质性，并鉴定出了一种关键的免疫细胞——波形蛋白(VIM)高表达的巨噬细胞在肿瘤进展中的重要作用。　　利用CODEX技术揭示HCC肿瘤微环境的空间异质性　　在此次研究中，研究团队应用共检测索引(CODEX)技术，这是一种能够在单细胞水平上同时检测多种生物标志物的高分辨率成像技术。CODEX技术通过多重标记，可以精确揭示免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、胆管细胞等在肿瘤微环境中的分布及其相互作用。在对401例HCC患者的肿瘤样本进行空间可视化分析后，研究团队构建了HCC肿瘤微环境的空间单细胞蛋白质组学图谱。　　分析显示，HCC样本中存在9大细胞类型和67种不同的细胞表型。不同的细胞类型，如c-Myc阳性细胞和Ki-67阳性细胞，会根据其状态和激活信号聚集在一起，形成特定的细胞微环境。进一步的空间分型分析帮助研究团队识别出与HCC预后密切相关的三种空间模式，即高免疫细胞和基质浸润模式(SP-HI)、高增殖细胞主导的模式(SP-PF)和低免疫细胞与基质浸润模式(SP-LI)。　　空间分型与HCC预后的相关性　　研究团队进一步对这三种空间模式的基因组学和分子特征进行了深入分析。结果显示，SP-HI模式的肿瘤微环境中，存在大量免疫细胞和基质细胞浸润，如B细胞、CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞等，这提示该模式下的患者可能对免疫治疗更敏感。而SP-PF模式的肿瘤微环境中则富集了大量的增殖细胞，免疫细胞的浸润较少，表明处于这种模式的患者可能更适合使用靶向增殖的治疗策略。相较之下，SP-LI模式的肿瘤微环境中增殖细胞和免疫细胞的浸润均较少，且该模式与CTNNB1基因突变率较高有关，提示这种模式的患者可能难以从免疫治疗中获益。　　VIM高表达巨噬细胞在HCC进展中的关键作用　　在进一步分析肿瘤微环境中的细胞类型时，研究人员发现了一类特殊的巨噬细胞——VIM高表达的巨噬细胞。这类巨噬细胞在SP-HI和SP-PF模式下显著富集，并与肿瘤的复发和转移风险密切相关。通过对单细胞RNA测序和空间转录组数据的进一步分析，研究团队揭示了VIM高表达巨噬细胞与调节性T细胞(Treg细胞)之间存在空间上的密切相互作用。　　研究表明，VIM高表达的巨噬细胞通过分泌IL-1β，显著增强了Treg细胞的免疫抑制功能，进而促进了肿瘤进展和免疫逃逸。特别是在晚期和转移性HCC患者的肿瘤微环境中，VIM高表达巨噬细胞与Treg细胞的相互作用更为明显，表明这类巨噬细胞在HCC进展中的作用可能尤为重要。　　体外实验验证VIM高表达巨噬细胞的功能　　为了验证VIM高表达巨噬细胞在肿瘤进展中的功能，研究团队开展了体外功能实验。实验结果证实，VIM高表达的巨噬细胞确实能够通过分泌IL-1β增强Treg细胞的免疫抑制作用。这一发现为理解HCC的免疫逃逸机制提供了新的视角，也为靶向VIM高表达巨噬细胞的治疗策略提供了理论依据。　　研究意义与展望　　这项研究利用了整合多组学分析的方法，深入解析了HCC肿瘤微环境的空间异质性，特别是揭示了VIM高表达巨噬细胞在肿瘤进展中的关键作用。研究不仅识别出了与HCC预后相关的三种空间模式，还通过生存分析发现VIM高表达巨噬细胞与Treg细胞之间的相互作用在肿瘤进展中的重要性。这一发现为靶向HCC肿瘤微环境中的免疫抑制机制提供了新的方向。　　未来，基于该研究结果，靶向VIM高表达巨噬细胞的抗肿瘤治疗可能成为一种新的策略。此外，利用CODEX技术揭示肿瘤微环境的异质性和空间特征，也为其他类型肿瘤的研究提供了重要的参考。这项研究不仅在HCC领域具有重要意义，也为其他复杂肿瘤的免疫治疗提供了新的思路。

　　裂谷热病毒(Rift Valley fever virus, RVFV)是一种传播广泛且危害严重的人畜共患病病毒，主要通过蚊虫传播，能引发急性发热、肝炎和多脏器衰竭等症状，甚至导致死亡。然而，针对裂谷热病毒的致病机制和抗病毒治疗药物仍然十分有限。近期，中国科学院武汉病毒研究所的彭珂研究员与曹晟研究员团队在国际顶级期刊Cell上发表了一篇题为《裂谷热病毒协调可编程E3连接酶的组装以促进病毒复制》的研究论文，该研究揭示了裂谷热病毒非结构蛋白NSs重塑宿主E3泛素连接酶，从而抑制宿主抗病毒免疫的全新致病机制。这一发现为抗裂谷热病毒的药物研发提供了全新的思路。　　研究背景与目标　　裂谷热病毒是一种布尼亚病毒科的成员，因其在非洲的流行对公共卫生和畜牧业造成了巨大威胁。病毒的非结构蛋白NSs被认为是其致病性的关键因子。NSs蛋白通过与宿主蛋白相互作用，能有效逃避宿主的免疫监视，从而为病毒的复制提供条件。为了探明裂谷热病毒的感染致病机理，彭珂和曹晟团队重点研究了NSs蛋白的功能，尤其是它如何通过改变宿主细胞的内在机制来促进病毒复制。　　NSs蛋白如何挟持宿主E3泛素连接酶　　研究发现，裂谷热病毒的NSs蛋白通过形成纤维状结构，成功挟持了宿主E3泛素连接酶的关键组分FBXO3。这一过程使得NSs蛋白能够重塑宿主的E3泛素连接酶系统，形成了一种纤维状的FBXO3-NSs泛素连接酶复合体。这种新的泛素连接酶复合体不仅参与了宿主蛋白的泛素化修饰，还负责将特定宿主蛋白靶向降解。　　该发现极具创新性，因为E3泛素连接酶系统在细胞中的作用是通过泛素化修饰调控蛋白质的降解，而病毒通过挟持并重塑这一系统，不仅能逃避宿主免疫系统的监控，还能利用宿主的蛋白降解途径为自身复制提供便利。这种“以子之矛，攻子之盾”的机制使得病毒可以对宿主免疫系统的关键调控因素进行系统性干扰。　　抑制宿主抗病毒免疫的核心机制　　NSs蛋白通过纤维状FBXO3-NSs泛素连接酶复合体，直接针对宿主的转录因子IIH复合物(Transcription factor IIH, TFIIH)进行泛素化修饰。TFIIH复合物是宿主细胞中一个至关重要的转录因子，参与基因表达的调控和DNA修复。研究发现，NSs诱导了TFIIH多个亚基的泛素化修饰，并通过蛋白酶体途径将这些亚基降解。这一过程最终导致宿主细胞的转录抑制，尤其是对抗病毒IFN-I干扰素信号通路相关基因的抑制。这意味着，裂谷热病毒通过NSs蛋白引发的TFIIH复合物降解，有效阻断了宿主抗病毒免疫通路的激活，从而显著促进了病毒的复制。　　动物模型验证与致病性分析　　为了进一步验证NSs蛋白重塑E3泛素连接酶对病毒致病性的影响，研究团队进行了动物模型感染实验。实验结果表明，由NSs蛋白介导的纤维状FBXO3-NSs泛素连接酶形成，在裂谷热病毒感染引发的多脏器损伤及致病性中发挥了至关重要的作用。特别值得注意的是，当研究人员通过破坏纤维状FBXO3-NSs泛素连接酶的形成后，感染动物的死亡率显著降低了90%以上。这一结果强烈表明，NSs蛋白重塑的E3泛素连接酶复合体是裂谷热病毒致病性的核心调控因素，且这一机制在病毒复制和致病过程中的作用非常重要。　　研究意义与展望　　这项研究揭示了裂谷热病毒通过其非结构蛋白NSs挟持宿主E3泛素连接酶系统，进而抑制宿主抗病毒免疫的全新机制。病毒利用这一机制，通过NSs重塑泛素连接酶的修饰谱，针对宿主抗病毒免疫的关键蛋白进行降解，从而系统性地削弱宿主的免疫反应。这一发现不仅深化了对裂谷热病毒致病机制的理解，还为未来抗病毒药物的研发提供了理论支持。　　特别是，NSs蛋白与FBXO3泛素连接酶的相互作用、以及对宿主TFIIH复合物的靶向降解，提供了全新的抗病毒药物研发靶点。未来的研究可以集中于如何破坏NSs蛋白与E3泛素连接酶的相互作用，或阻断TFIIH的降解途径，以期开发出更加有效的抗裂谷热病毒药物。此外，这一机制可能在其他病毒感染中也具有广泛的应用前景，特别是在那些同样利用宿主E3泛素连接酶系统来逃避免疫监视的病毒。　　总体而言，该研究通过揭示裂谷热病毒NSs蛋白的作用机制，为理解病毒如何通过宿主途径促进自身复制提供了新的视角，也为抗病毒药物的研发带来了新的希望。这不仅对裂谷热病毒的防治具有重要意义，也为其他病毒感染的研究和治疗提供了重要的借鉴。