2024年10月4日，Nature官网头条发表了一篇题为《World-firsttherapy using granting cells gets autoimmune cancers into remission》的报道，介绍了一项来自中国科研团队的重大突破。该研究发表于国际顶尖期刊《Cell》，由邦耀生物、海军军医大学附属长征医院、华东师范大学、浙江大学医学院第二附属医院等多个研究团队合作完成。他们利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对健康供体的CAR-T细胞进行了基因改造，开发出新一代异体通用CAR-T疗法，成功帮助3名患有严重自身免疫性疾病型的患者达到长期缓解。这一突破性疗法支持CAR-T细胞治疗该领域又一个里程碑，尤其是在治疗难治性自身免疫病方面发挥了巨大的潜力。　　CAR-T疗法的进展与新应用　　嵌合插入物T细胞(CAR-T)疗法是近年来在癌症治疗领域取得重大突破的一项免疫治疗技术。通过基因工程技术将T细胞改造为能够识别并摧毁肿瘤细胞的“特种部队” ，CAR-T细胞疗法已经在白血病和同等血液类肿瘤的治疗中进行了极高的治疗。自2017年以来，美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了多款CAR-T疗法于血液癌症的治疗。　　近年来，CAR-T治疗的应用范围逐步扩增系统性红斑狼疮、多发性淋巴瘤等自身免疫病。 自身免疫病的机制是由于免疫系统错误攻击正常组织，导致一系列的关键反应CAR-T疗法通过明确产生缺陷抗体的B细胞，能够有效抑制免疫攻击，从而控制疾病进展。然而，目前的CAR-T疗法主要依赖于患者自体免疫细胞的改善，这不仅是有效的体力消耗、成本高昂，并且由于患者自身免疫系统的复杂性、成功率和疗效存在不确定性。　　异体CAR-T治疗：基于健康供体的创新　　为了克服自体CAR-T细胞疗法的限制，科研人员开始探索使用健康供体的免疫细胞创建通用型CAR-T细胞产品。通过这种方法，一种可以为上百名患者提供健康供体的T细胞，从而大大降低成本、治疗时间，并提高治疗的可及性。然而，在移植过程中提供体源的T细胞可能会引发治疗免疫反应，这为异体CAR-T治疗的应用带来了巨大的优势的挑战。　　此次发表在《Cell》的研究成果正是针对这一难题进行了关键性突破。研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，对健康供给体来源的CAR-T细胞进行了基因改造，以解决免疫针对这个问题，开发出新一代异体通用型CAR-T疗法(TyU19)。他们通过敲除与免疫最相关的5个基因，包括HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1，使这些CAR-T细胞能够在患者体内安全批次，并避免移植物抗第一反应(GvHD)。　　临床试验成功：难治性自身免疫病患者获得缓解　　这项研究为全球招募使用供体细胞治疗自身免疫性疾病的患者带来了希望。三名中国患者成为了招募接受该治疗的幸运者，他们分别报告了不同类型的难治性自身免疫病研究团队首先收治了一名42岁的女性患者，她患有免疫介导的骨髓性病(IMNM)，这种疾病会导致患者的第二个肌肉遭受免疫攻击，出现严重的虚弱和疲劳等随后，团队又治疗了两名男性患者(57岁和45岁)，他们患有慢性皮肤系统性淋巴瘤(dcSSc)，这种疾病会导致皮肤和内脏器官的广泛纤维化损伤。　　在此过程中，供体来源的 CAR-T 细胞被注入患者体内，这些经过基因改造的 CAR-T 细胞被清除并清除了与自身免疫病相关的疾病 B 细胞。在车间的 6 个月时间里，3名患者的疾病症状均得到了显着改善，炎症和纤维化损伤明显减轻，且未出现严重的后果。尤其是皮肤系统性淋巴瘤患者，在治疗三天后便出现了皮肤的松弛，并逐渐恢复了手指活动能力。在治疗后患者已经能够回到工作岗位，并在认知一年后表示“感觉很好”。　　更广泛的应用前景：新一代CAR-T细胞治疗的优势　　此次异体通用型CAR-T治疗的成功，不仅是治疗自身免疫性疾病的一大突破，也为未来更大范围的临床应用奠定了基础。相比于自体CAR-T细胞治疗，这种基于健康的治疗提供体治疗极大的生产优势。首先，它克服了患者自体细胞的个体差异性，能够实现规模化生产，从而大幅降低成本和治疗时间。其次，经过基因改造的CAR-T细胞在患者身上体内检查有了更高的安全性，避免了严重的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性反应，这为更多难治性患者带来了新的希望。　　海军军医大学附属长征医院的徐沪济教授主持了一项临床试验，他透露，除这3名患者外，还有24名自身免疫病患者也接受了治疗，治疗结果总体积极。不仅为未来CAR-T疗法在自身免疫疾病中的应用铺平了道路，也为免疫治疗领域的未来发展指明了方向。　　结语　　此项研究成果取得的又一异体通用型CAR-T细胞治疗在治疗难治性自身免疫病领域迈出了关键的第一步。它为难治性免疫系统疾病带来了全新的治疗选择，并展示了基因编辑技术与细胞治疗结合的巨大潜力。未来，随着更多临床研究的开展，这一疗法有望造福更多患者，并推动CAR-T细胞治疗在癌症和自身免疫疾病中的广泛应用应用。

　　最近，科学家们在探索肿瘤微环境中癌细胞与免疫细胞的相互作用时发现了一些令人震惊的震撼。尤其是，一篇发表在《自然·纳米技术》上的研究表明，癌细胞通过机制细胞间的纳米管“偷取”免疫细胞的线粒体，增强了自身生存能力，并极大地降低了免疫系统的肿瘤抗效应。这一过程“釜底抽薪”，使免疫细胞面临严重的能量匮乏问题，并大大降低了其抗肿瘤的能力。　　线粒体的这种“偷线粒体策略”堪称无本生意，它通过直接从免疫细胞“借用”关键的能量工厂——线粒体，使自己获得了额外的能量供应，同时让T细胞等免疫细胞发生变异然而，T细胞作为抵抗癌症的主要力量，能否通过某种手段恢复其活力呢?答案取决于最新的研究发现：T细胞也能够通过纳米管从骨髓基质细胞(BMSC)获取线粒体，从而获得“超级充能”。　　BMSC与T细胞的纳米管连接：线粒体移植的新发现　　三年后，继上述研究之后，同一科研团队在《细胞》杂志发表了一项突破性研究，揭示了BMSC可以与CD8+ T细胞建立纳米管连接，将线粒体输送给T细胞。通过这种方式， T细胞能够从BMSC那里获得新的线粒体补给，从而恢复并增强其抗肿瘤的能力。　　在肿瘤微环境中，免疫细胞，尤其是T细胞，往往面临极为严峻的生存条件。由于线粒体容易受损，T细胞的能量供应逐渐不足，导致其活性恢复，并容易陷入“消耗殆尽”状态。通过将管道输送给T细胞，BMSC成功扮演了“超级充电桩”的角色，使T在能量供应不足的情况下，重新获得强大的能量支持。　　显微镜下的线粒体传输：纳米管的神奇通道　　为了验证这一现象，研究人员利用场发射扫描电子显微镜(FESEM)观察BMSC与T细胞之间的交互。在队列下，他们清楚地看到BMSC与T细胞之间存在着复杂的纳米管这些纳米管虽然平均宽度小于1微米(微米)和2微米细胞(人类)，但其膨大的部分中绕着BMSC传输给T的线粒体。　　这一发现进一步证实了BMSC通过纳米管与T细胞之间的相互作用，使线粒体成功转移。为了更仔细地观察线粒体传输过程，此前使用了荧光蛋白标记线粒体，成功从BMSC捕获到线粒体输送到T细胞的动态。　　充能后的T细胞表现更优异　　充能后的T细胞在肿瘤微环境中的表现有了显着提升。通过中断水平检测T细胞的有氧呼吸，发现补充线粒体的T细胞摄取能力显着增强，从而使T细胞活性大幅提升。在肿瘤时表现出更强的抗肿瘤效果。特别是在转移到黑色素瘤B16荷瘤小鼠体内的实验中，充能后的T细胞表现出更高的肿瘤杀伤力，并显着延长了主题的生存期。　　长期效应：线粒体补给可持续供给　　中部还发现，T细胞在接受线粒体补给后，其代谢特征在肿瘤微环境中保持稳定，即使经过一段时间后，充能效果依然存在。一个月后，T细胞的补充子代细胞中仍存在保留了最高水平的线粒体策略，表明这种“超级充能”具有长期的作用。　　另外，前期他们在CD19-CAR-T细胞的实验中也测试了超级充能的效果。与未充能的T细胞相比，充能后的T细胞在多轮抗肿瘤测试中表现出更多强大的杀伤力，尤其是在白化对抗细胞的过程中，即使到了第六轮测试，充能T细胞仍保持了强大的抗肿瘤效应。　　展望：为CAR-T疗法带来新启示　　这项研究为免疫细胞治疗，尤其是CAR-T细胞治疗，提供了新的启示。 紧急发现，他们要有效实现线粒体的传输，需要供体和截取细胞共同表达一种名为Talin2的细胞这一发现为今后开发更具性、更高效的T细胞充能方案提供了新的思路，未来或许可以通过此类技术，显着增强CAR-T细胞在抗肿瘤中的治疗作用。　　综上所述，骨髓基质细胞为T细胞提供线粒体补给的为治疗免疫领域带来了新的突破，未来机制有望通过这一策略进一步提高细胞治疗的效果，尤其是对抗癌症等顽疾的过程中。

　　10月2日，制药巨头礼来公司宣布计划投资45亿美元建立一座名为“礼来药物铸造厂”(Medicine Foundry)的先进生产和药物开发中心。这一举措不仅是公司历史上的重大投资，也标志着制药行业内一个崭新的发展方向。这座独特的设施将位于印第安纳州黎巴嫩的LEAP研究与创新区，礼来在该地区的投资总额将达到130亿美元，充分显示了其对未来制药创新的重视。　　礼来药物铸造厂的建立旨在研究和探索新的药品生产方式，同时扩大用于临床试验的药品生产规模。该设施将成为首个将药物研究与生产集成于一体的同类设施，极大地提升了礼来在药物开发过程中的灵活性和效率。这种新型的综合设施将使公司能够在优化生产工艺的同时，提高药品的生产能力，并降低生产成本及对环境的影响。　　礼来药物铸造厂的设计灵活，能够生产多种分子疗法，包括小分子药物、生物制剂和核酸疗法。这种多功能的生产能力不仅能够满足当前临床试验的需求，还为未来新药的快速开发奠定了基础。礼来计划将该工厂开发的新技术转移到其其他生产基地，实现全面生产。这一策略将确保礼来在制药行业的竞争优势，并加快新药上市的速度。　　此外，随着药物铸造厂的全面投入运营，预计将增加约400个高技能全职工作岗位。这些岗位包括工程师、科学家、运营人员和实验室技术人员，进一步促进了当地经济的发展，同时为求职者提供了新的机会。　　礼来在黎巴嫩的投资并不是一次性的行动。早在2022年5月，礼来就宣布计划投资21亿美元在黎巴嫩新建两个生产基地，以扩展其活性成分和新型药物(如基因药物)的网络。2023年4月，这些设施正式破土动工，公司又宣布再投资16亿美元，进一步加强其在该地区的生产能力。　　2024年5月，礼来又宣布再投资53亿美元，旨在提高其最新糖尿病和肥胖症药物的活性成分生产能力。这一系列投资不仅标志着礼来在药品生产领域的雄心壮志，也展示了美国在活性药物成分生产方面历史上最大单笔投资的里程碑。　　礼来董事长兼首席执行官David A. Ricks表示：“随着我们加速发现治疗最棘手疾病的新药，我们将继续投资最先进的基础设施，以支持我们不断增长的产品线。”他强调，药物铸造厂不仅将为临床研究提供高质量的药品，还将进一步加强工艺开发和生产能力，加快向全球患者提供下一代药品的速度。　　综上所述，礼来药物铸造厂的建立是制药行业内的一项重要进展，标志着制药公司在研究与生产一体化方面的创新尝试。这一设施的投入使用，将为药品生产的灵活性和效率带来新的提升，推动礼来在新药开发领域的进一步发展。同时，这项投资也有助于满足全球日益增长的医疗需求，为患者提供更多更好的治疗选择。随着制药行业的不断发展，礼来的新战略将为推动整个行业的可持续发展和技术进步提供新的动力。

　　随着全球人口持续增长和饮食习惯的变化，饮食对人类健康和资源环境的影响日益显著。不合理的膳食结构被认为是全球疾病负担加重的主要原因之一，每年导致大约1100万人早亡，约占全球总死亡人数的五分之一。此外，不合理饮食对资源环境的负面影响同样不容忽视，每年与食品相关的温室气体排放高达173.18亿吨，占所有人为温室气体排放的三分之一以上。这种膳食模式还导致了淡水资源的过度消耗、农业用地的退化以及酸化污染物的排放，严重危害环境的可持续性。因此，构建可持续健康膳食供给体系，推动膳食向可持续健康方向转变，将有助于实现营养健康和环境可持续的双赢局面。　　尽管如此，目前世界上许多国家的食源性膳食指南并未考虑膳食对环境的影响。2019年，《柳叶刀》首次提出并制定了“星球健康饮食模式”，成为唯一一个可量化的可持续健康膳食模式。然而，现有研究大多停留在理论层面，缺乏真实世界数据的支持。而且，星球健康饮食的制定主要基于西方的饮食习惯，未能充分考虑不同国家和地区的资源特征、饮食习惯和经济水平等因素。盲目引入与本土饮食习惯不符的膳食模式，不仅难以改善环境，反而可能加剧膳食相关疾病的风险。　　针对这一问题，公共卫生学院的柳雁和夏敏教授团队近期在国际顶级食品期刊《Nature Food》上发表了题为《Adoption of Region-specific Diets in China Can Help Achieve Gains in Health and Environmental Sustainability》的研究论文。该研究基于中国各地区的饮食习惯、环境资源特征和经济发展水平，建立了区域特异性可持续健康膳食方案(Region-Specific Reference Diet，RRD)，旨在为各地居民提供可持续饮食的精准指导，并为实现“健康中国”和可持续发展目标提供切实可行的方案。　　研究基于中国健康与营养调查队列(CHNS cohort)，揭示了中国不同地区因饮食引发的健康与环境效应的显著差异。研究团队分析了自1990年至2010年间的饮食结构、食品生产、进出口与运输、零售与消费模式及人口迁移特征，基于各地现有的膳食结构和习惯，结合2030年健康与环境可持续发展目标，构建出更具可操作性的区域特异性可持续膳食指南，并评估了该膳食模式在营养需求和健康促进方面的作用。　　与EAT-Lancet委员会推荐的星球健康饮食、世界卫生组织的膳食指南以及中国营养学会制定的食源性膳食指南相比，区域特异性可持续健康膳食在实现2030年健康与环境可持续发展目标、经济接受度、文化接受度，以及环境与健康的成本效益等方面表现更为出色。这一研究不仅为推动我国居民向可持续健康膳食模式的转变奠定了重要基础，也有助于提高人民健康水平、保障国家粮食安全。　　EAT-Lancet委员会科学转化主任委员、星球健康饮食模式的撰稿人之一Brent Loken教授对该研究给予了高度评价，并在《Nature Food》上发表了题为“Healthy and sustainable diets must be culturally acceptable too”的专题评述。他认为，该研究不仅为中国实现健康可持续的膳食转变提供了切实可行的路径，也为印度、肯尼亚等发展中国家提供了基于本土饮食文化实现可持续膳食模式转变的重要参考。　　总结而言，区域特异性膳食模式的提出，是应对全球饮食不合理问题的重要一步。它将有助于整合各地区的饮食习惯和资源特点，推动健康与可持续目标的实现。未来，在全球范围内，针对不同文化和经济背景的个性化膳食指南，将是实现全球食品安全与环境可持续的重要方向。

　　在当前的肿瘤治疗研究中，如何有效地靶向和杀灭肿瘤细胞始终是一个重要课题。近期，山东大学的张娜教授和刘永军教授团队，结合博士研究生刘金虎的工作，在《Nature Communications》上发表了一项重要研究，标题为《Glypican-3-targeted macrophages delivering drug-loaded exosomes offer efficient cytotherapy in mouse models of solid tumours》。这项研究展示了他们开发的名为RILO@MG的纳米编辑巨噬细胞制剂在治疗实体瘤中的潜力。　　研究背景与方法　　本研究的核心在于设计一种能够特异性靶向肿瘤细胞的巨噬细胞制剂。研究团队通过表面锚定Glypican-3靶向肽，使巨噬细胞能有效识别和吞噬高表达Glypican-3的肿瘤细胞。同时，RILO@MG内部装载了具有抗肿瘤作用的药物，具体包括TLR7/TLR8激动剂R848和吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂INCB024360，这些药物被封装在富含C16神经酰胺的外膜囊泡中。　　外膜囊泡的使用，不仅提高了纳米药物的稳定性，还促使其通过小窝蛋白介导的内吞作用被巨噬细胞摄取。C16神经酰胺则通过诱导膜内陷及外泌体的生成，使巨噬细胞制剂能够通过外泌体形式有效释放所携带的纳米药物。　　实验结果与分析　　在体内动物实验中，RILO@MG显示出显著的抗肿瘤效果，特别是在高表达Glypican-3的荷瘤小鼠模型中。经过静脉注射后，RILO@MG能够利用巨噬细胞的固有肿瘤趋向性和Glypican-3介导的靶向作用，主动聚集于肿瘤部位。　　在肿瘤微环境中，C16神经酰胺的圆锥形结构能够自发诱导膜中磷脂双分子层的负向曲率，进而促进腔内囊泡的形成，使得RILO@MG能够以外泌体的形式释放纳米药物。通过系列实验，研究团队进一步证实了RILO@MG通过生成药物外泌体(RI-exosome)实现了胞内纳米药物的释放。　　机制探究　　RILO@MG的工作机制不仅限于药物的释放。研究发现，RILO@MG表面锚定的Glypican-3靶向肽，能够有效实现肿瘤细胞的特异性识别、粘附、吞噬及杀伤。RILO@MG释放的RI-exosome中，含有的R848和INCB024360可以增强过继转输的巨噬细胞及肿瘤相关巨噬细胞的抗肿瘤M1表型，并且INCB024360能够显著降低犬尿氨酸与色氨酸的比例，从而增强T细胞的活力。这些机制的共同作用，进一步推动了RILO@MG在H22荷瘤小鼠模型、原位肝癌小鼠模型及再挑战肿瘤模型中的优异抗肿瘤效果。　　临床前景与展望　　总体来看，这项研究为纳米编辑巨噬细胞制剂在实体瘤治疗中的应用提供了重要的理论基础。通过增强巨噬细胞的靶向性与药物递送能力，RILO@MG有望提高肿瘤治疗的效果，同时降低患者的治疗成本与时间，提高可及性。该研究也展示了细胞治疗的创新可能性，期待未来在临床上的广泛应用。　　此外，张娜教授与刘永军教授团队近年来在肿瘤免疫联合治疗方面取得了一系列成果，包括极化巨噬细胞的药物递送系统、重塑肿瘤免疫微环境的纳米笼、双转换原位自组装疫苗等，这些研究为肿瘤治疗领域带来了新的思路和方法。这些工作得到了国家自然科学基金、山东省优秀青年基金以及山东大学齐鲁青年学者项目的大力支持，未来将继续推动相关研究向前发展。

　　蛋白质的磷酸化是一种由激酶和磷酸酶介导的重要翻译后修饰(PTM)，在细胞的多种生理过程中扮演着核心角色，包括新陈代谢、转录、细胞分化和细胞间通讯等。在众多激酶中，McsB是革兰氏阳性菌中唯一已知的精氨酸磷酸化激酶，主要负责细菌在热应激条件下对蛋白质功能和稳定性的动态调控。McsB通过与激活蛋白McsA结合，在热应激下有效磷酸化热休克转录调节因子CtsR，促进其转录抑制的解除，从而帮助细菌降解因热应激导致的变性蛋白。　　尽管McsA对McsB的激活作用已被广泛关注，然而，McsA-McsB复合物的具体结构及其激活机制仍未明了。为了填补这一知识空白，中山大学和四川大学的研究团队首次利用冷冻电镜技术揭示了金黄色葡萄球菌中McsA-McsB复合物的三维结构。研究结果显示，McsB的四个亚基通过中心夹层形成二聚体结构，两个二聚体之间有30度的旋转，暴露出激酶活性位点。每个McsA亚基通过锌指结构域和α螺旋与McsB的单体相互作用，形成4 McsA与4 McsB的复合物。　　锌指结构域在McsA与McsB相互作用中起着重要作用，若破坏这一结构域，McsA将无法与McsB结合，进而失去激活能力。同时，McsB的长环区通过与McsA的锌指结构域和两个α螺旋形成相互作用，催化残基C157的空间位置也受到长环区的影响。研究者推测，McsA的结合可能稳定McsB的长环区，进而固定C157的朝向，从而增强McsB对CtsR的磷酸化能力。　　为了验证上述假设，研究团队采用分子动力学(MD)模拟分析了McsB和McsA-McsB复合物的动态行为。结果表明，McsA结合后，McsB长环区的柔性显著增强，尤其是与催化残基C157相关的区域。这一发现进一步揭示了McsA在稳定McsB结构及其激酶活性中的关键作用。　　此外，McsA的结合位点靠近McsB的底物结合口袋，这暗示McsA可能会干扰McsB与底物CtsR的结合。通过微量热涌动(MST)和生物层干涉(BLI)等实验，研究者发现McsA的结合显著降低了McsB对CtsR的结合亲和力，特别体现在解离速率的增加上，这表明McsA的结合加速了磷酸化CtsR的离去速率，从而提高了反应循环的效率。　　综上所述，该研究首次解析了McsA-McsB激酶复合物的冷冻电镜结构，揭示了McsA通过其锌指结构域和α螺旋与McsB结合，稳定McsB的关键催化半胱氨酸残基C157，并显著降低底物CtsR与McsB的结合能力，加速磷酸化反应的进行。这一磷酸化修饰通过McsA激活McsB，使CtsR的抑制作用解除，有效响应环境变化，维持细胞内蛋白质的质量和功能稳定。这项研究为深入理解细菌如何利用磷酸化动态修饰调节蛋白质稳态提供了新思路，且为未来抗菌治疗的药物开发奠定了理论基础。

　　腹泻型肠易激综合征(IBS-D)是一种常见的消化系统疾病，表现为反复的腹部不适、腹胀和排便改变，尤其是腹泻。该病的发病机制复杂，涉及多种因素，包括感染、饮食、遗传和心理压力等。心理压力被认为在IBS-D的发生和加重中发挥了关键作用，但其具体机制仍不明确。最近，中山大学附属第三医院的靳津团队在《Cell Metabolism》期刊上发表了一项研究，揭示了压力通过影响小鼠肠道微生物群和免疫反应，从而引发IBS-D的机制。　　研究发现，压力能够导致小鼠体内黄嘌呤水平升高，进而影响肠道中鼠乳杆菌的丰度与代谢特性。鼠乳杆菌产生的亚精胺通过抑制树突状细胞中I型干扰素(IFN-α)的表达，减少了结肠平滑肌细胞的收缩功能，从而导致排便次数的增加。这个发现为理解IBS-D的病理机制提供了新的视角，并为药物开发指明了方向。　　首先，研究团队对IBS-D患者进行了心理状态的评估，结果显示患者的焦虑评分显著升高。同时，通过构建不同压力模型的小鼠，研究证明了心理压力可以直接诱发IBS-D相关症状的发生。研究表明，压力刺激下，CD4+ T细胞产生大量黄嘌呤，而黄嘌呤的增加在IBS-D患者和压力模型小鼠中均得到了验证，且直接腹腔注射黄嘌呤也能诱发IBS相关症状。　　为了更深入探讨黄嘌呤引起的IBS-D样症状，研究团队对小鼠结肠细胞进行了单细胞RNA测序。结果表明，黄嘌呤可增强小鼠结肠平滑肌细胞的收缩基因表达，并抑制IFN-I信号通路。这一发现暗示，IFN-I的缺失可能与IBS-D的发生密切相关。　　接下来的免疫组化实验结果显示，压力和黄嘌呤诱导的小鼠结肠组织中IFN-α和IFN-β的水平明显降低。通过流式细胞分选，研究团队鉴定出IFN-I的主要来源为浆细胞样树突细胞(pDCs)，并发现黄嘌呤和压力的作用下，这些细胞的IFN-I表达被抑制。进一步的实验显示，IFN-I能够直接抑制平滑肌细胞的收缩，因此，pDC细胞中IFN-I的下调可能导致肠道高敏感性。　　此外，研究还指出，肠道菌群的失衡在IBS-D中起着重要作用。研究团队发现，鼠乳杆菌的丰度在多种IBS诱导模型中均有增加，表明其可能与病理状态有关。对照实验显示，经过压力或黄嘌呤处理后，鼠乳杆菌的增殖能力明显增强，而这种增殖与肠道粘液中的蛋白成分密切相关，尤其是血红蛋白刺激了鼠乳杆菌的氧化代谢，从而促进其过度生长。　　通过代谢组学分析，研究团队确认了在IBS模型小鼠粪便中亚精胺的含量显著升高。亚精胺的产生被认为主要依赖于肠道微生物群。进一步的实验证实，鼠乳杆菌合成亚精胺的关键酶突变后，鼠乳杆菌的生长被抑制，且不再诱导IBS-D相关症状。　　总结而言，这项研究揭示了压力通过促使亚精胺的产生和抑制I型干扰素表达，进而影响肠道平滑肌的功能，导致IBS-D的发生。该研究不仅为IBS-D的机制提供了新的理论基础，也为未来的治疗策略开辟了新的方向。

　　细胞衰老这一概念最早由Leonard Hayflick于1961年提出，至今在多种生理病理过程中扮演着重要角色。细胞衰老的特征包括细胞周期阻滞、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制蛋白的表达增加，以及衰老相关的β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)活性升高。此外，衰老细胞会表现出衰老相关分泌表型(SASP)，这包括多种趋化因子和生长因子等。这些变化提示细胞衰老不仅与衰老过程相关，也与癌症等多种疾病密切相关。　　精确靶向衰老细胞对于深入理解其在衰老及病理状态中的作用至关重要。目前，p16Ink4a被广泛用作细胞衰老的标志物。研究显示，p16Ink4a在健康组织中几乎不表达，而在衰老或损伤组织中显著增加。通过基因或药物手段消除p16Ink4a+细胞，能够延长早衰小鼠的寿命，并改善多种年龄相关疾病的表现。然而，衰老细胞在某些情况下可能发挥正面作用，如促进伤口愈合和抑制肿瘤等，但针对特定细胞类型的衰老细胞功能研究尚不充分。　　在这一背景下，2024年10月4日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的周斌团队在《Cell》期刊上发表了题为《Identifying specific functional roles for senescence across cell types》的研究论文。该研究建立了一种新的技术，利用双同源重组酶系统探讨了不同细胞类型在肝脏损伤与修复中的衰老细胞命运及功能，为肝脏疾病的治疗和衰老研究提供了新的视角。　　为了追踪体内衰老细胞的功能，研究团队构建了一种荧光报告基因小鼠品系p16-tdT。通过分析不同年龄段小鼠各器官中tdT的表达，发现tdT+细胞在年龄增长过程中显著增加，且这些细胞展现出衰老的典型特征。针对肝纤维化的研究中，团队利用四氯化碳(CCl4)诱导肝脏损伤，结合免疫染色和单细胞RNA测序，发现p16Ink4a+细胞主要集中在内皮细胞和巨噬细胞中，并且这些细胞的基因表达谱显示出独特的变化。　　为深入探讨不同细胞类型衰老细胞的命运，研究团队开发了Sn-pTracer(衰老细胞追踪系统)，利用双重组酶技术精确标记p16Ink4a+巨噬细胞和内皮细胞。研究发现，肝损伤后p16Ink4a+巨噬细胞显著增多，但在修复阶段大部分凋亡，而p16Ink4a+内皮细胞则相对存活。这表明不同细胞类型在应对肝损伤时采取了不同的衰老与修复机制。　　为克服使用Sn-pTracer系统的限制，研究团队进一步开发了Sn-cTracer(衰老细胞Cre诱导追踪系统)，通过细胞类型特异性的Cre启动子持续记录p16Ink4a+细胞。研究中，利用SnMø-cTracer小鼠探讨p16Ink4a+巨噬细胞在肝纤维化中的作用，发现其清除可显著减轻纤维化程度，揭示其在纤维化过程中的促进作用。相对而言，p16Ink4a+内皮细胞的清除则加剧了肝脏纤维化，提示其在限制肝损伤中的重要作用。　　此外，团队还利用单细胞RNA测序技术对两种小鼠的肝脏非实质细胞进行深入分析，发现p16Ink4a+巨噬细胞在肝纤维化中通过改变肝脏免疫微环境发挥作用，而p16Ink4a+内皮细胞则通过抑制成纤维细胞增殖，限制纤维化的发展。这些结果为理解肝纤维化中的不同细胞作用机制提供了重要见解。　　研究还通过RNA-Seq分析发现，p16Ink4a+内皮细胞中与肝脏修复相关的VEGF信号转导受体Kdr表达下调。为此，团队开发了Sn-gTracer系统，旨在细胞类型特异性调控p16Ink4a+细胞中的基因表达。利用该系统，研究人员成功地在p16Ink4a+内皮细胞中过表达Kdr，发现这显著减轻了肝纤维化程度。　　总的来说，该研究不仅建立了追踪不同细胞类型衰老细胞的技术平台，也为未来研究细胞衰老在多种病理状态中的作用奠定了基础。细胞类型特异性的p16Ink4a+细胞靶向技术的应用，将为理解衰老机制及其在疾病中的作用提供新的研究方向和治疗策略。

　　在过去两年中，医药产业的资本表现显著下滑，投资机构的热情逐渐减退，众多创新Biotech企业面临融资困难，IPO的失败案例层出不穷。这种“资本寒冬”成为了新药研发者们共同承受的沉重负担。当前，行业内的从业者普遍在关注，“资本寒冬”将持续多久?Biotech企业何时能恢复以往的融资热潮?　　新药融资市场的复苏迹象　　2024年，特别是在美国，新药资本市场已经开始显示复苏的迹象。根据统计数据，前三季度美国发生了204项新药融资，融资总金额达到了1254亿元。虽然整体数量预计略低于2023年，但融资总金额却有望超越前一年，表明新药融资正在进入加速恢复期。　　与此同时，中国的新药融资市场也逐步触底反弹。前三季度完成了131项新药融资，融资总金额达到194.47亿元。这一趋势与美国的复苏相辅相成，预示着中国新药融资市场可能在明年迎来复苏的希望。　　融资困境的成因分析　　当前新药融资市场的困境主要源于以下几个方面：　　1. 理性投资趋势：资本市场对融资企业的质量要求日益提高，同质化企业面临融资困难。　　2. 严格的风险控制：投资者更倾向于选择能够快速见到回报的领域，临床管线丰富的Biotech企业更容易获得资金。　　3. 技术迭代的主导作用：技术的源头创新力成为了资本长期支持的关键，基因编辑、小核酸、AI医药研发等技术领域得到重视。　　在这种背景下，融资市场开始呈现两极分化的现象。一方面，拥有独特技术平台、潜力研发管线的企业依然受到机构青睐;另一方面，部分综合实力不足的Biotech企业则开始探索合作生存的路径。　　聚焦成为创新Biotech的主旋律　　在资本寒冬的环境下，投资机构对企业的要求愈加严格，聚焦细分领域成为了许多Biotech企业的应对策略。在第三季度融资的创新企业中，绝大多数都在各自的细分领域中找到了竞争优势。例如，贝斯生物专注于碱基编辑NK细胞疗法，明迅生物则聚焦于四倍体补偿技术等。　　这表明，未来的新药融资市场已不再是当年只要选对热门赛道就能成功的时代。企业必须通过聚焦技术或治疗领域，展示其独特性才能在竞争中脱颖而出。聚焦可以分为三个维度：　　1. 治疗领域聚焦：如专注神经疾病的夏同生物、乙肝领域的浩博医药等。　　2. 技术领域聚焦：如小核酸、多肽、核药等，企业自创立之初就明确了核心赛道。　　3. 创新平台聚焦：核酸药物领域表现突出，不同企业的技术平台差异化明显，例如浩博医药的Med-Oligo™ ASO专利技术平台等。　　管线成为融资的重要考量　　如今，管线的推进程度成为了投资机构评估Biotech企业的重要指标。大约80%的获得融资的企业已具备明显的优势管线，甚至一些天使轮企业也拥有相关临床管线。这一变化标志着资本市场对融资企业的期待已从简单的团队拼凑转向更为实质的研发能力。　　未来的展望与策略　　面对前景的逐步明朗，尽管新药融资市场或将逐渐回暖，但“收紧裤腰带过日子”的习惯可能仍会持续。对于投资机构而言，关键在于将资金投向更具核心竞争力和短期回报的企业;对于Biotech企业，聚焦细分领域、优先推进优势管线并寻求技术突破是当务之急。　　此外，在融资困难的阶段，选择与大型制药公司合作作为主要融资方式也值得考虑，专业的事情交给专业的人，合作共赢才能实现长久发展。　　总之，虽然“资本寒冬”带来了巨大的挑战，但随着市场的逐步复苏，医药产业在新药研发及融资上的机遇也在悄然增多。企业应当把握时机，调整策略，以应对未来的市场变化。

　　9月27日，安斯泰来(中国)投资有限公司宣布，中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)已受理其关于爱尔可复®(他克莫司颗粒)的两项上市后临床研究补充申请。这两项研究旨在评估他克莫司颗粒在中国儿童器官移植患者中的药代动力学特征、长期安全性与有效性。　　背景与发展历程　　爱尔可复®于2020年获得NMPA批准，用于预防儿童肝脏或肾脏移植术后的排斥反应，并治疗因其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。这一药物是中国大陆首个获批针对儿童的免疫抑制剂，旨在满足儿童移植患者的用药需求，便于服用，提高了患者的用药依从性和临床规范化。　　自药物上市以来，安斯泰来在中国儿童肝脏或肾脏移植患者中开展了两项上市后研究，旨在进一步确认他克莫司颗粒的长期安全性、有效性和药代动力学特征。这些研究不仅扩展了对该药物的了解，也为更好地服务于中国儿童器官移植患者提供了科学依据。　　临床研究的设计与结果　　这两项研究的终点指标包括药代动力学(PK)参数、排斥反应发生率，以及患者和移植物的存活率等关键指标。初步结果显示，这两项研究均取得了积极的结果，确认了他克莫司颗粒在中国肝肾移植患儿中的长期安全性和有效性。这为进一步推广其在临床上的应用提供了坚实的数据支持。　　中国的儿童肝移植患者数量居世界第一，儿童肾移植则排名第二。根据统计数据，2021年中国儿童肾移植例数达到680例，显示出日益增长的需求。这一背景下，满足儿童患者的特定医疗需求显得尤为重要。　　他克莫司颗粒的优势与应用　　他克莫司作为一种重要的免疫抑制剂，广泛应用于器官移植患者中，以降低排斥反应的风险。与传统的免疫抑制药物相比，他克莫司颗粒具备更好的药代动力学特性和生物利用度，能够有效减少排斥反应的发生，同时降低对儿童患者的副作用。　　在儿童器官移植的治疗中，药物的安全性和有效性是首要考虑的因素。他克莫司颗粒通过口服给药形式，方便儿童患者使用，并能在临床中提供更为精准的用药指导。这一创新无疑提高了儿童患者的治疗效果，促进了他们的康复。　　未来展望　　安斯泰来的这一研究进展，标志着他克莫司颗粒在儿童器官移植领域应用的进一步深化。随着临床研究的不断推进，未来有望为更多儿童患者提供更安全、有效的治疗方案。　　此外，随着中国对器官移植技术的不断完善和患者需求的增加，针对儿童的专门药物研发将成为一个重要的市场趋势。安斯泰来作为行业领军者，凭借其在儿童免疫抑制领域的优势，将继续为患者提供高质量的治疗方案，推动行业的进步。　　总之，他克莫司颗粒的进一步研究和应用，不仅为中国儿童器官移植患者带来了希望，也为免疫抑制药物的发展开辟了新的路径。安斯泰来的努力，体现了其对儿童患者健康的承诺，未来期待更多积极的临床成果。