在癌症研究领域，转移一直是一个令人头疼的问题。尽管在治疗原发性肿瘤方面取得了重大进展，但在应对转移方面，医学仍显得力不从心。转移过程复杂且致命，约90%的癌症死亡病例与之相关。然而，最近的研究为阻止这一过程带来了新的希望。　　苏黎世联邦理工学院生物系统科学与工程系的研究小组，领导者为Andreas Moor，在《自然》杂志上发表了最新研究成果。他们的研究重点是结直肠癌细胞在肝脏中的定植过程。通过深入探讨这一过程，研究人员希望为开发阻碍癌症转移的治疗方法提供新的思路。　　发现分子对接机制　　当癌细胞脱离原发性肿瘤并通过血液或淋巴系统传播到身体的其他部位时，就会发生转移。对结直肠癌细胞而言，肝脏常常是它们的首选目标。原因在于，血液在肠道中吸收营养物质后会首先进入肝脏进行代谢。这一过程使得肝脏成为结直肠癌细胞的主要停留地。　　研究小组通过对转基因小鼠的复杂实验，揭示了癌细胞与肝细胞之间的分子对接机制。研究发现，癌细胞表面的某些蛋白质在这一过程中起到了关键作用。当肝细胞中存在一种名为Plexin-B2的蛋白质，而结肠直肠癌细胞中含有来自信号素家族的某些蛋白质时，癌细胞便能够附着在肝细胞上。这一发现解锁了长期困扰科学界的难题，即哪些分子机制在癌细胞的定植过程中发挥作用。　　信号素的角色　　在神经系统中，信号素和神经丛蛋白共同作用，控制神经细胞的生长和方向，确保它们形成正确的通路。令人惊讶的是，研究发现这些蛋白质在肝细胞中也有表达，并且在癌细胞的转移过程中扮演了重要角色。具体来说，含有信号素的癌细胞在临床研究中被证明更具侵略性，更容易转移到肝脏。　　Moor的研究团队进一步发现，Plexin和信号素之间的直接接触能够引发癌细胞的根本变化。在脱离原发性肿瘤之前，癌细胞必须改变其身份，脱离肠道上皮，切断与邻近细胞的紧密联系。一旦进入血液，癌细胞就会变得类似于来自结缔组织的间充质细胞。然而，当它们找到新的生存环境，得益于肝细胞上的丛蛋白，癌细胞会恢复到静止状态，重新形成上皮样结构。这一过程类似于肠道中的褶皱或肠隐窝。　　研究的广泛影响　　这一发现不仅对结直肠癌患者具有重要意义，还可能影响其他癌症的治疗。例如，进一步的实验表明，Plexin还在黑色素瘤和胰腺癌的转移中发挥作用。这一研究结果激发了更多的科学问题，特别是关于癌细胞如何影响其周围环境细胞的问题。Moor解释道，癌细胞在聚集形成肿瘤时，会建立一个自己的生态系统。　　未来的研究方向　　如果能够成功抑制Plexin和信号素之间的关键相互作用，就有可能从一开始就阻止癌症形成新的肿瘤。Moor及其团队认为，在转移发展的早期阶段，当癌细胞与其环境细胞之间的关系尚未牢固建立时，干预最为有效。这一理论为未来的治疗策略提供了一个新的方向。　　尽管距离开发出有效的抗转移药物还有很长的路要走，但Moor团队的研究成果为这一目标奠定了坚实的基础。通过进一步研究这些分子机制和相互作用，科学家们有望开发出新的疗法，阻止癌细胞在体内的扩散，为癌症患者带来新的希望。　　总之，癌症转移的研究不仅需要深入了解癌细胞的行为，还需要探究它们与环境细胞之间的复杂关系。Moor团队的研究为这一领域提供了宝贵的见解，揭示了阻止癌症转移的新途径。随着研究的不断深入，科学家们有望找到更有效的方法来应对这一致命的过程，最终提高癌症患者的生存率和生活质量。

　　在现代医学领域，神经病学尤其是帕金森病的研究一直是一个充满挑战的领域。近日，Brenig Therapeutics宣布完成了一笔6500万美元的A轮融资，这无疑为他们在神经病学药物开发领域的进一步探索提供了强有力的支持。此次融资由New Enterprise Associates (NEA) 领投，得到了OrbiMed(奥博资本)、Torrey Pines Investments和BioGeneration Ventures的支持。NEA合伙人Ed Mathers也将加入Brenig的董事会，进一步增强公司的管理和战略布局。　　Brenig Therapeutics的创新探索　　Brenig Therapeutics总部位于波士顿，专注于神经病学领域，特别是帕金森病的药物开发。帕金森病是一种严重影响患者生活质量的神经退行性疾病，目前尚无根治方法，因此迫切需要新的治疗手段来改善患者的症状和生活质量。Brenig利用人工智能(AI)和机器学习(ML)技术，致力于发现新的药物靶点，从而开发出更为有效的治疗药物。　　领先的研究项目——BT-267　　目前，Brenig已经有一项临床前开发候选药物BT-267。BT-267是一款靶向LRRK2(富含亮氨酸的重复激酶2)的小分子抑制剂。研究显示，LRRK2基因突变是帕金森病的重要遗传因素，广泛存在于家族性和散发性帕金森病例中。LRRK2抑制剂的开发已经引起了不少大药厂的关注，包括默克、Denali Therapeutics和渤健等公司，他们都在这一领域进行着深入研究和开发。　　市场竞争与差异化优势　　尽管市场上已有多个公司在开发LRRK2抑制剂，但Brenig对BT-267的研究具有其独特的优势。首先，BT-267被设计为更容易穿透血脑屏障，这是治疗神经系统疾病的一个关键难题。其次，BT-267对周围神经系统的毒性较小，这意味着其在临床应用中可能会有更好的安全性和耐受性。这些优势使得BT-267有望成为一种更有效、更安全的帕金森病治疗药物。　　临床开发计划　　有了此次融资的支持，Brenig计划加速BT-267的临床开发进程。公司预计，BT-267将于明年进入临床阶段，首先在健康志愿者中进行研究，然后在特发性帕金森病患者中开展2期概念验证试验。特发性帕金森病是指没有明显疾病原因的帕金森病，这种患者群体的治疗需求尤为迫切。　　此外，Brenig还计划利用这笔资金将另一个未公开的项目带入临床阶段。这个项目同样是在AI和ML平台的支持下开发的，预计将进一步丰富公司的产品管线，增强其在神经病学领域的竞争力。　　未来展望　　此次A轮融资不仅为Brenig提供了充足的资金支持，也表明了投资界对其创新能力和市场前景的认可。Brenig的董事长Iain Dukes表示：“通过这笔融资，我们能够实现通过差异化药物满足帕金森病患者需求的目标。”这不仅反映了公司对未来发展的信心，也展示了其致力于解决全球性医疗难题的决心。　　OrbiMed的风险合伙人Iain Dukes补充道，Brenig的创立源于一项孵化合作，该合作使用AI和ML来识别包括肿瘤学在内的多个疾病领域的新药靶点。这进一步说明了Brenig在技术创新和跨领域合作方面的战略优势。　　结语　　随着神经病学领域的不断发展，像Brenig Therapeutics这样的公司在利用新技术探索新的治疗方法方面显得尤为重要。此次6500万美元的融资不仅为Brenig的研究和开发提供了必要的资金支持，也为全球帕金森病患者带来了新的希望。随着BT-267和其他项目的推进，我们有理由期待Brenig在未来能够为神经病学领域带来更多突破性进展，为患者提供更有效的治疗选择。

　　近年来，蚊媒病毒感染的蔓延引起了全球范围内的广泛关注，特别是登革热病毒的传播。登革热病毒每年感染全球多达4亿人，但目前尚无有效的治疗方法。这一严峻的公共卫生问题促使科学家们不断探索新的抗病毒疗法和疫苗开发策略。斯托尔斯医学研究所的一项研究揭示了登革热病毒及其他数百种病毒在宿主体内复制的独特策略，这一发现可能为抗病毒疗法和疫苗的开发提供新的方向。　　登革热病毒的复制机制　　登革热病毒是一种单链RNA病毒，需要利用宿主细胞的蛋白质合成机制来繁殖。病毒基因组中的密码子是遗传密码的基本单位，由三个核苷酸组成，用于指定氨基酸，从而构建病毒蛋白质。然而，不同的密码子具有不同的效率，这种效率差异被称为密码子最优性。宿主细胞中，高效的密码子能够更快速、更准确地合成蛋白质，而低效的密码子则会导致蛋白质合成速度减慢或不稳定。　　密码子最优性与病毒适应性　　研究人员发现，登革热病毒基因组倾向于使用低效的同义密码子，而不是宿主细胞中高效的密码子。这一发现令人惊讶，因为通常认为病毒应尽可能利用宿主的高效密码子来快速合成蛋白质。然而，登革热病毒选择低效密码子可能是一种逃避宿主免疫系统的策略。低效密码子的使用可能使病毒能够避开宿主细胞的抗病毒反应，从而提高病毒在宿主体内的存活和繁殖能力。　　其他病毒的类似策略　　进一步的研究表明，不仅仅是登革热病毒，许多其他感染人类的病毒，如HIV和SARS-CoV-2，也倾向于使用低效的密码子。这种策略似乎是病毒在进化过程中共同采用的一种方式，以便更好地利用宿主细胞的资源。这种“低效”基因组的进化可能使病毒在宿主体内更难被免疫系统检测到，从而提高了病毒的生存和传播能力。　　实验室研究与发现　　斯托尔斯医学研究所的研究由Luciana Castellano博士领导，在Ariel Bazzini博士的实验室进行。他们的研究发表在《分子系统生物学》杂志上，详细描述了登革热病毒如何利用低效密码子进行蛋白质合成。研究团队通过生物信息学分析，发现登革热病毒基因组中的突变倾向于低效密码子，这些突变提高了病毒在蚊子和人类细胞中的适应性。　　研究人员还首次发现蚊子基因组中存在特定的密码子最优性代码，这与人类和其他脊椎动物的密码子最优性代码有所不同。这一发现进一步支持了病毒使用低效密码子的策略，因为这些密码子在不同宿主之间具有保守性，可能帮助病毒在不同宿主中更有效地繁殖。　　研究的意义与未来方向　　这一研究成果改变了科学家们对病毒与宿主细胞关系的理解。研究表明，病毒通过使用低效密码子能够更好地适应宿主环境，从而提高其生存和传播能力。未来的研究将重点探讨病毒如何从使用低效密码子中受益，以及病毒可能操纵哪些分子机制来实现这一目标。　　此外，这一发现还为开发新型抗病毒疗法和疫苗提供了新的思路。通过干扰病毒使用低效密码子的策略，科学家们可能能够开发出更加有效的抗病毒药物和疫苗，从而减少病毒感染和传播的风险。　　全球健康挑战与应对　　随着气候变化和全球化的发展，蚊媒病毒的传播范围不断扩大。登革热病毒的蔓延不仅在热带地区造成严重的公共卫生问题，也对全球健康构成威胁。美国疾病控制与预防中心报告称，美洲地区的登革热病例自去年以来增加了一倍，警告称美国感染登革热的风险正在增加。　　面对这一挑战，科学家们呼吁全球范围内加强对蚊媒病毒的研究和防控措施。只有通过深入理解病毒的复制机制和进化策略，开发出有效的抗病毒疗法和疫苗，才能更好地应对蚊媒病毒感染带来的全球健康威胁。　　总之，斯托尔斯医学研究所的研究揭示了登革热病毒及其他病毒利用低效密码子的独特策略，这一发现为抗病毒疗法和疫苗的开发提供了新的方向。随着进一步研究的深入，科学家们有望找到更有效的方法来预防和治疗蚊媒病毒感染，为全球健康事业做出重要贡献

　　近年来，CAR-T细胞疗法作为一种突破性的癌症治疗方法，取得了显著的进展。然而，尽管在某些血液癌症中表现出了出色的疗效，但其在实体瘤治疗中的效果仍然有限。为了克服这一挑战，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和艾布拉姆森癌症中心的研究人员利用CRISPR-Cas9技术，成功敲除了T细胞表面的蛋白质CD5基因，大大提高了CAR-T细胞疗法针对多种癌症的疗效，包括实体瘤。　　CAR-T细胞疗法的局限性　　CAR-T细胞是一种经过改造的T细胞，能够识别并攻击癌细胞上的特定靶点。尽管CAR-T细胞疗法对某些血液癌症，如急性淋巴细胞白血病，展示了令人瞩目的疗效，但在对抗胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等实体瘤时，疗效显著降低。这主要是因为实体瘤的复杂微环境和免疫抑制机制，导致CAR-T细胞难以有效渗透和攻击癌细胞。　　CD5蛋白的角色　　CD5是一种表达在T细胞表面的蛋白质，在调节T细胞活性和免疫反应中扮演重要角色。此前，科学家们已经识别出几种主要的免疫检查点蛋白，如PD-1和CTLA-4，并通过抑制这些蛋白开发出了一些成功的免疫检查点抑制剂疗法。然而，癌症可能还利用了其他未被发现的免疫检查点机制来逃避免疫系统的攻击。　　研究策略与发现　　在这项研究中，研究人员首先尝试将CD5作为肿瘤靶点，设计了针对CD5的CAR-T细胞来治疗T细胞淋巴瘤和T细胞急性淋巴细胞白血病。这些罕见的血液癌症缺乏有效的免疫疗法，现有的商业CAR-T细胞疗法尚未获得批准用于治疗这些疾病。然而，研究人员发现，CD5在CAR-T细胞中的表达可能导致CAR-T细胞相互攻击，影响其疗效。因此，他们使用CRISPR-Cas9技术敲除了CAR-T细胞中的CD5基因，从而避免了CAR-T细胞的自我攻击。　　研究结果显示，在实验室实验中，针对各种T细胞恶性肿瘤的CD5敲除CAR-T细胞显示出显著提高的有效性。此外，研究人员发现，CD5敲除不仅能增强针对T细胞恶性肿瘤的疗效，还能广泛增强其他CAR-T产品对多种液体和固体癌症的抗肿瘤作用。通过进一步实验，他们在针对B细胞白血病、淋巴瘤、胰腺癌和前列腺癌的CAR-T细胞中验证了这一策略，发现CAR-T细胞的增殖和存活率显著提高，癌细胞杀伤活性增强。　　分子机制与临床前景　　研究人员详细描述了CD5敲除的分子机制，发现其增强了与T细胞活化和细胞杀伤效力相关的基因活性。同时，通过分析大量肿瘤活检数据库，他们还发现T细胞中较低的CD5表达与患者更好的预后相关。这些发现表明，CD5是一个重要的免疫检查点蛋白，其敲除能够显著提高T细胞的抗癌活性。　　临床试验的推进　　研究团队计划很快启动CD5敲除CAR-T细胞的I期临床试验，招募CD5表达的T细胞淋巴瘤患者。如果这一策略在临床试验中被证明是安全有效的，将有望扩展到更广泛的癌症类型。研究负责人Ruella博士表示：“我们期待看到这项研究从实验室走向临床，进一步验证其在更多癌症类型中的疗效。”　　总结　　通过利用CRISPR-Cas9技术敲除CD5基因，研究人员成功提升了CAR-T细胞疗法在多种癌症治疗中的效果。这一创新策略不仅克服了CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的局限性，还为开发更有效的癌症免疫疗法提供了新的方向。随着临床试验的推进，这一技术有望为更多癌症患者带来希望，为癌症治疗领域开辟新的前景。

　　近年来，随着对催产素在调节社交行为、情绪反应、心血管功能和能量摄入等方面的重要性的深入研究，如何有效、低侵入性地测量催产素浓度成为科学家关注的焦点。《心理神经内分泌学》杂志发表的一项研究探讨了通过唾液和尿液样本来捕捉体力运动后催产素和皮质醇水平变化的有效性，试图为催产素浓度的监测提供新的方法。　　催产素的作用与测量方法　　催产素是一种在下丘脑中合成并释放的激素，能够影响多种生理和心理过程。传统上，测量催产素浓度的主要方法是通过脑脊液穿刺，但这种方法具有侵入性，存在较高的健康风险和护理要求。因此，寻找替代方法成为研究热点。　　外周样本如血液、唾液、尿液和汗液提供了较低风险的替代方案。然而，唾液和尿液样本中催产素浓度的灵敏度和可靠性仍存在争议，尤其是在不同条件下是否能反映真实的生理变化。为了验证这些样本在捕捉体育锻炼引起的催产素和皮质醇浓度变化方面的有效性，科学家开展了这项研究。　　研究设计与方法　　研究招募了43名健康成年男女，分为两组进行实验。第一组包括20名参与者，他们进行了三次10分钟的跑步，每次之间有短暂休息，并在基线、跑步后和休息后提供心率、尿液和唾液样本。第二组由23名经验丰富的跑步者组成，他们以固定速度连续跑步60分钟，同样在基线、跑步后和休息后提供样本。　　样本分析与统计方法　　研究通过分析尿液和唾液样本中的催产素和皮质醇浓度，结合参与者的年龄、性别、周期阶段和之前的跑步经验等控制预测因素，进行了详细的统计分析。结果显示，跑步引起了两组参与者的心率显著增加，特别是第1组。　　研究发现　　催产素浓度变化　　研究发现，跑步后和休息后两组参与者的尿液催产素浓度均显著增加，随后在休息后的时间点显著降低。第2组的催产素浓度略高于第1组。类似地，唾液催产素浓度在跑步10分钟后升高，并在30分钟后达到峰值。　　在控制预测因素中，年龄与尿液催产素浓度呈显著负相关，而与唾液催产素浓度无显著关联。这表明，年龄可能会影响尿液催产素的分泌，但对唾液催产素的影响不大。　　皮质醇浓度变化　　对于皮质醇浓度，第2组的尿液皮质醇浓度从跑步前到休息后显著增加，而第1组在跑步前、跑步后和休息后时间点之间没有显著变化。这可能与两组的跑步强度和经验有关。　　尿液和唾液催产素与皮质醇浓度的关联　　从跑步前到跑步后的时间点，尿液和唾液中的催产素浓度增加在两组中均表现出显著的正相关。这一关联在绝对催产素浓度上没有观察到。此外，从跑步前到休息后的时间点，尿液和唾液中的皮质醇浓度增加在两组中也呈现出显著的正相关。　　研究意义与应用　　这项研究表明，体育锻炼能够强烈刺激外周催产素的分泌，尿液和唾液样本中的催产素浓度显著增加。此外，无论跑步模式和之前的跑步经验如何，运动后尿液和唾液中的催产素浓度之间存在显著关联。这表明，尿液和唾液样本可以替代血液样本用于监测外周催产素浓度，特别是在运动反应中。　　研究还发现，唾液采样由于其更高的采样频率，具有更高的时间分辨率;而尿液采样则由于其更高的信号强度和稳定性，在长时间监测中具有优势。尽管渗透压的差异可能干扰尿液激素浓度的测量，科学家建议通过校正样本的肌酐浓度或比重测量值，并排除极端异常值来提高数据的准确性。　　结论　　总的来说，这项研究为低侵入性地监测催产素和皮质醇浓度提供了新的方法和见解。通过尿液和唾液样本，可以有效地捕捉体育锻炼引起的激素变化，这不仅在运动生理学研究中具有重要意义，也为临床应用和日常健康监测提供了新的可能性。未来的研究可以进一步探讨这些方法在不同人群和条件下的适用性，为更广泛的健康管理提供科学依据。

　　近年来，随着中国生物制药企业逐渐拓展海外市场，一些公司通过设立海外子公司和进行国际并购来增强其全球竞争力。然而，这种出海策略并非总是一帆风顺，invoX Pharma的调整便是一个典型案例。invoX Pharma是中国生物制药的全资子公司，专注于肿瘤及呼吸系统疗法的研发。然而，近日传出消息，invoX将对其产品线进行调整，并预计裁员约三分之一，总计约60人。这次裁员主要集中在肿瘤研发团队，反映出公司对产品优先级的重新排序。　　invoX Pharma的成长历程　　自2021年3月成立以来，invoX Pharma一直是中国生物制药的重要国际窗口，致力于在海外拓展创新研发和业务发展。在成立初期，invoX进行了多项战略收购，以增强其技术实力和市场竞争力。首先，invoX以1.1亿美元收购了比利时呼吸道吸入制剂公司Softhale，旨在加强其在呼吸制剂领域的技术优势。随后，又收购了mRNA疫苗研发公司pHion Therapeutics的多数股权，利用其专利的基于肽的药物递送系统RALA，探索有效且不会引发先天免疫反应的治疗方案。　　2021年下半年，invoX继续其收购步伐，将中国生物制药持有的Karolinska Development(KD)股权转让给自己，并成为TREADWELL的战略投资者，获得了两个全球First-in-Class肿瘤药的独家选择权。这些收购和投资显示了invoX在肿瘤和呼吸系统疗法领域的雄心壮志。　　突破重重障碍的F-star收购案　　2022年，invoX以约1.61亿美元全现金收购了英国生物技术公司F-star。这笔交易突破了美国外国投资委员会(CFIUS)的重重障碍，获得了双特异性抗体平台以及多种具有高潜力的双重靶向药物。这些资产包括CD137(4-1BB)激活剂及PD-L1抑制剂FS222、OX40及CD137(4-1BB)的双重激活剂FS120等。invoX认为，这些资产在改善患者生活方面具有巨大的潜力。　　在2023年6月于芝加哥举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年度会议上，invoX展示了FS222的1期数据，进一步验证了其在肿瘤治疗方面的潜力。公司计划优先推进CD137/PD-L1双特异性抗体FS222的研发。　　面临的挑战与调整　　尽管取得了一系列重要进展，但invoX也面临着挑战和压力。此次大规模裁员反映了公司在资源分配和战略方向上的调整。这次裁员主要集中在肿瘤研发团队，表明公司正在重新评估和调整其产品优先级，以集中资源在最具潜力的项目上。　　国内药企出海的探索与反思　　invoX的调整并不是中国生物制药企业出海策略中的唯一案例。近年来，许多国内头部药企都设立了海外子公司，探索国际市场。例如，恒瑞医药在2022年新成立了一家名为Luzsana Biotechnology的全资子公司，专门负责在中国之外市场的药物开发和商业化。然而，出海策略并非总是顺利，信达生物此前关闭了其在美国总部和马里兰州Rockville实验室的研发团队，并搬迁到加州。　　这些案例表明，中国生物制药企业在国际化过程中需要面对诸多挑战，包括市场准入、监管政策、人才流动和文化差异等。成功的国际化不仅需要强大的技术和产品实力，还需要灵活的战略调整和高效的资源配置。　　未来展望　　对于invoX来说，此次裁员和产品线调整是公司在国际化进程中的一次重要调整。通过优化资源配置，集中力量发展最具潜力的产品，公司有望在未来取得更大的突破。与此同时，其他中国生物制药企业也可以从invoX的经验中学习，在国际化过程中更好地应对挑战，实现可持续发展。　　总的来说，invoX的调整和裁员反映了中国生物制药企业在国际化过程中所面临的复杂局面。尽管存在挑战，但通过战略调整和资源优化，这些企业仍有望在全球市场上取得成功。未来，中国生物制药企业需要继续探索和创新，不断提升自身竞争力，抓住国际市场的机遇，实现全球化布局。

　　在当前的经济寒冬中，许多亏损多年的生物技术公司(biotech)都面临着如何以一个好价格出售自己的困境。最近，礼来公司斥资32亿美元收购了Morphic，这一交易不仅引起了业界的关注，更成为了如何在困境中达成高价交易的经典案例。　　精准布局：为并购而生　　Morphic长期以来被视为免疫学领域的潜在并购标的，核心原因在于其主要管线产品——选择性口服小分子α4β7整合素抑制剂MORF-057。MORF-057瞄准的是治疗溃疡性结肠炎(UC)这一庞大的市场。炎症性肠病(IBD)是一类慢性疾病，全球约有超过680万人患有此类疾病，市场需求巨大。　　MORF-057旨在阻止淋巴细胞表面的α4β7整合素与粘膜内皮细胞配体MAdCAM-1之间的相互作用，减少淋巴细胞迁移，进而缓解与IBD相关的炎症。Morphic自称MORF-057是“口服版Entyvio”，而Entyvio是武田制药的一款重磅UC新药，年度销售额达50亿美元。这无疑引起了大药企的关注，包括礼来。　　礼来的果断出击　　礼来在2020年底便与Morphic签订了保密协议，并且双方一直保持接触。然而，直到2023年4月，礼来才主动联系Morphic，表达了收购意愿，并于4月底提出了每股46美元、总价23亿美元的收购提案。这个价格较Morphic前收盘价溢价64%，但显然未能满足Morphic的期望。　　抬价策略：教科书般的谈判技巧　　面对礼来的首次报价，Morphic没有立即接受，而是选择了反击。他们邀请礼来进行尽职调查，以此让礼来更深入地了解MORF-057的潜力，提高其议价权。在尽调过程中，Morphic向礼来展示了更多详细数据和未来潜力，这使得礼来在5月底将报价提升至每股50美元。　　然而，Morphic并未满足这一报价，再次展示了高超的谈判技巧。他们要求每股60美元，礼来则表示这一价格过高，并最终将报价提高到57美元。看到礼来已亮出底牌，Morphic迅速同意这一价格，最终在7月达成了总价32亿美元的并购协议。　　单吊策略：专注一个潜在买家　　在并购市场中，通常企业会通过引入多个潜在买家形成竞购战，以此抬高价格。然而，Morphic选择了专注于礼来，自2020年与礼来建立联系后，始终没有“广撒网”。尽管期间公司股价暴跌，合作遇挫，但Morphic始终对礼来保持信心。　　这种单吊策略的成功，关键在于Morphic对自身产品管线的信心，以及对礼来并购策略的透彻理解。礼来首席科学官Dan Skovronsky曾表示，礼来专注于那些内部未曾探索的靶标或较现有疗法更为先进的产品。当礼来对某个靶标有足够信心时，会勇于从多个方向进行尝试，这包括与其他公司的交易。　　启示与借鉴　　Morphic与礼来的并购案给我们带来了以下几点启示：　　1. 精准定位并购标的**：明确自身产品的市场潜力和独特优势，吸引具有相关布局的潜在买家。　　2. 充分利用尽调提高议价权**：通过详细的尽职调查，让潜在买家更深入地了解产品的未来潜力，提高其出价意愿。　　3. 专注一个有实力的买家**：在确定一个有意愿、有实力的买家后，不必广撒网，而是深入谈判，提高交易成功率。　　4. 充分准备与积极沟通**：在谈判过程中，保持积极沟通与合理反击，通过一系列的谈判技巧和策略，最终达到理想的交易价格。　　Morphic与礼来的成功交易，展示了在经济寒冬中，biotech企业如何通过精准定位、充分尽调和高超的谈判技巧，最终实现高价出售的成功案例。这一策略无疑值得其他生物技术公司借鉴与学习。

　　近年来，GLP-1减肥药物的研究和发展备受瞩目。然而，随着市场竞争的加剧和药物研发速度的加快，GLP-1药物已经难以带动相关上市公司的股价上涨。近期几项重磅临床数据的公布，包括博瑞医药的BGM0504、礼来的替尔泊肽、以及甘李药业的GZR18，均未能引起市场的显著反应，这反映出市场对于GLP-1药物的敏感度正在逐渐降低。　　竞争激烈导致市场脱敏　　GLP-1领域的竞争异常激烈，新药物迭代速度极快。仅在半年多以前，礼来的GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂Retatrutide被认为是减重效果最强的药物之一，每周注射一次12mg的Retatrutide在48周治疗时间内可以帮助肥胖者体重减轻24.2%。然而，不久之后，安进的AMG-133和罗氏的GLP-1/GIP双重受体激动剂CT-388又分别从长效和减重速度两个方面超越了Retatrutide。　　国内市场同样不乏竞争者。例如，甘李药业的GZR18虽然在临床数据上表现优异，但其处于临床2b期，进度上并不占据优势。此外，礼来的Retatrutide已经在国内开启了多项三期临床，信达生物的玛度仕肽也已经递交上市申请。这种激烈的竞争环境无疑削弱了市场对单一药物临床数据的敏感度。　　国内市场的商业化挑战　　尽管全球GLP-1市场前景广阔，但国内市场的实际情况却更加复杂。2022年，全球GLP-1相关药物的销售额高达222.27亿美元，而预测到2030年，美国GLP-1市场规模将达到900亿美元。然而，国内市场的规模相对较小，预计只有461亿元。即便如此，国内市场上争夺这部分市场的GLP-1药物却多达近50款。　　目前，国内市场已经有四款获得减重适应症批文并商业化的GLP-1药物，包括华东医药的利拉鲁肽、仁会生物的贝那鲁肽、诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽。这些药物作为“第一梯队”，占据了先发优势。第二梯队的药物则包括信达生物的玛度仕肽和华东医药的司美格鲁肽生物类似药，预计将在2024年初上市。　　然而，第三梯队的药物竞争更加激烈。礼来、诺和诺德等国际巨头在这一领域投入了大量资源，国内药企如先为达、鸿运华宁、恒瑞医药和石药集团等也纷纷布局。但这些药物大多以GLP-1单靶点注射为主，缺乏显著的差异化竞争优势。　　海外融资与创新的启示　　相比之下，海外市场上的一些小型Biotech公司通过创新获得了巨额融资和BD合作，给国内药企提供了重要启示。例如，Metsera公司通过BD引进构建了丰富的减重产品管线，包含多款多靶点口服激动剂，这不仅解决了注射方式的局限性，还提升了口服药物的减重疗效。　　此外，新靶点和新机制的探索也是一大方向。35Pharma和EraCal Therapeutics等公司通过研究全新的减重靶点，如TGF-β超家族靶点和调节食欲的未公开蛋白质，展现了巨大的创新潜力。　　另一个值得关注的方向是“减肥药伴侣”的开发。随着GLP-1药物使用人群的扩大，其副作用也逐渐显现，特别是减肥过程中的肌肉流失问题。BioAge和Versanis等公司已经在这一领域获得了资金支持，开发出针对该副作用的药物。　　结语　　综上所述，GLP-1药物在国内市场的激烈竞争和快速迭代，使得单一药物的临床数据难以再引起市场的强烈反应。同时，国内药企需要在差异化竞争和创新方面下功夫，才能在激烈的市场中脱颖而出。未来，药企的成功不仅取决于技术和临床数据，更依赖于商业化能力和创新模式的持续推进。

　　医保支付方式进入2.0阶段：三大利好措施　　2023年7月23日，国家医保局发布了《国家医疗保障局办公室关于印发按病组和病种分值付费2.0版分组方案并深入推进相关工作的通知》。这一举措标志着我国医保支付方式改革正式进入“2.0阶段”，包括按病组(DRG)和按病种分值(DIP)付费的2.0版分组方案正式亮相。　　新方案的发布，带来了特例单议机制、除外支付机制和基金预付机制三大利好措施，旨在优化医保支付方式，缓解医疗机构的资金压力，提升医疗服务质量。　　特例单议机制是指对于住院时间长、医疗费用高、使用新药新技术的复杂病例，医疗机构可以自主申报特例单议，数量控制在DRG出院总病例的5%或DIP出院总病例的5‰以内。除外支付机制则针对新药新技术，在应用初期按项目付费或通过加权方式支持，积累足够数据后再纳入DRG/DIP付费体系。基金预付机制鼓励医保基金提前预付部分费用，以缓解医疗机构的资金压力，确保其正常运营。　　DRG/DIP支付改革的推进与过渡　　截至2023年底，全国超过九成的统筹地区已经实施了DRG/DIP支付方式改革，住院医保基金的“按项目付费”比例已降至约四分之一。国家医保局要求，2024年新开展DRG/DIP付费的统筹地区直接使用2.0版分组方案，已开展的地区应在2024年12月31日前完成向2.0版分组的切换准备工作。到2025年，各统筹地区将统一使用2.0版分组。　　在执行过程中，针对DRG/DIP捆住医生诊疗手脚的问题，国家医保局明确规定，医疗机构不得将DRG/DIP病组(病种)支付标准作为限额，对医务人员进行考核或与绩效分配挂钩。这一规定旨在确保医疗服务质量不受支付方式的限制。　　此外，医保支付改革还包括加快年度基金清算工作，确保次年6月底前完成清算，并鼓励通过基金预付缓解医疗机构的资金压力。与医保有长期合作、管理规范、信用良好的医疗机构将在基金预付方面获得优先支持。　　DRG/DIP2.0版分组方案的创新与优化　　自2018年国家医保局成立以来，医保支付方式改革稳步推进。2019年和2021年，国家医保局分别发布了DRG分组1.0版和1.1版，2020年发布了DIP1.0版病种库。随着支付方式改革的深入，部分地方医保部门和医疗机构反映现行分组不够精准、不够贴近临床。　　最新发布的DRG2.0版分组涵盖了26项主要诊断大类(MDC)和409条核心分组(ADRG)，比上一版增加了33组，细分组(DRGs)增加到634个。重点优化了重症医学、血液免疫、肿瘤、烧伤和口腔颌面外科等13个学科，并对联合手术和复合手术进行了完善。最新的DRG2.0版分组入组率达到92.8%，分组效能(RIV)提升至71.0%。　　DIP2.0版病种库包含9520组病种，较1.0版减少了2033组，但增加了肿瘤基因治疗、分子治疗、免疫治疗及部分放射治疗等新病种，分组更加精细，覆盖更全面。　　深水区中的医保支付方式改革　　根据《国家医疗保障局关于印发DRG/DIP支付方式改革三年行动计划的通知》，到2024年底，全国所有统筹地区将全部开展DRG/DIP付费方式改革工作;到2025年底，DRG/DIP支付方式将覆盖所有符合条件的住院服务医疗机构，实现病种和医保基金的全覆盖。　　相比于传统的按项目付费，DRG/DIP支付方式是一场颠覆性的变革。在项目制付费模式下，医保基金为治疗过程付费，导致医疗机构可能会开大处方、多做检查，医疗费用不断增长。而在DRG/DIP支付方式下，医保基金按预先打包支付和结余留用的方式为治疗结果付费，鼓励医疗机构提高诊疗效率，减少不必要的医疗开支。　　DRG/DIP支付方式的改革推动医疗机构提高精细化管理水平，规范诊疗路径，降低药品耗材等成本，加大对医务人员的价值激励。同时，这种支付方式促进了医疗资源的合理利用，控制了医疗费用的增长。　　展望未来　　DRG/DIP支付方式改革将逐步实现全国统筹地区、医疗机构、病种和医保基金的全覆盖。这一过程将不断优化和更新分组方案，以适应临床实践和医疗需求的变化。根据国际经验，发达国家普遍每1-2年更新一次DRG分组版本。我国也将逐步建立DRG/DIP分组的常态调整机制，确保分组方案的科学性和前瞻性。　　总之，医保支付方式改革的持续深化，将为我国医疗体系带来更加高效、公平和可持续的发展路径。通过不断优化支付方式，提升医疗服务质量，控制医疗费用增长，最终实现全民健康保障的目标。

　　近日，牛津大学、斯特林大学和伍兹霍尔海洋生物实验室(MBL)的一组研究人员揭示了一项令人振奋的发现：一种小型淡水动物——蛭形轮虫，通过从细菌中“偷取”抗生素配方来保护自己免受感染。这项研究不仅揭示了轮虫独特的防御机制，还可能为开发新型抗菌剂提供新的方向。　　轮虫简介　　蛭形轮虫是一类微小的淡水动物，其名字源于它们的爬行方式。尽管体型微小，比一根头发还细，但它们却拥有与其他动物相似的复杂结构，包括头、嘴、肠道、肌肉和神经系统。这种独特的生物长期以来吸引了科学家的兴趣，尤其是它们的基因获取方式。　　抗生素的基因窃取　　研究发现，当蛭形轮虫暴露于真菌感染时，它们会启动从细菌和其他微生物那里获取的数百个基因。这些基因中，有许多在轮虫体内产生抗菌物质，如抗生素和其他抗菌剂。这一发现首次揭示了轮虫利用外源基因来对抗感染的能力。　　牛津大学的主要研究作者克里斯·威尔逊表示：“当我们解读这些被盗基因的DNA密码时，我们惊讶地发现，这些基因包含了制造抗生素的配方，这些化学物质原本被认为是动物无法自主生产的。” 这种基因窃取现象表明，轮虫通过从微生物中获取有用的基因，进化出了新的防御机制。　　轮虫的自卫机制　　抗生素对现代医疗至关重要，但大多数抗生素实际上是自然界中真菌和细菌产生的化学物质。人类只是借助这些自然界的产物开发出相应的药物。这项新研究表明，轮虫也在进行类似的操作，通过复制微生物制造抗生素的DNA来对抗感染。　　研究团队观察到，当蛭形轮虫面对真菌感染时，启动了从微生物中获取的基因，这些基因指导它们合成抗菌化学物质。威尔逊解释道：“我们看到感染幸存的轮虫体内产生的抗生素配方是死亡轮虫的十倍，这表明这些基因对抗感染非常有效。”　　抗生素耐药性的挑战与机遇　　抗生素耐药性是当前全球公共卫生面临的重大挑战。随着致病微生物进化出对现有抗生素的耐药性，寻找新的抗菌剂变得愈发紧迫。世界卫生组织(WHO)在最近的报告中警告说，“迫切需要”开发新的抗生素来应对耐药性威胁。　　轮虫使用的抗生素配方与已知的微生物基因不同。斯特林大学的研究作者鲁本·诺埃尔指出，这些基因虽然长短和复杂程度相似，但部分DNA代码已经发生变化。研究人员认为，这种进化过程改变了基因配方，使轮虫能够产生新的化学物质，这为未来的药物开发提供了新思路。　　非核糖体肽的研究前景　　轮虫从细菌中获得的基因编码了一种不寻常的酶，这种酶将氨基酸组装成小分子，称为非核糖体肽。这些肽具有多样的生物活性，可以作为潜在的新型抗菌剂。研究合著者Irina Arkhipova表示：“下一阶段的研究应该包括鉴定由蛭形轮虫产生的多种非核糖体合成肽，并建立诱导这些化合物合成的条件。”　　开发新药的一大问题是，许多由细菌和真菌产生的抗生素对动物有毒或有副作用。只有一小部分化合物可以转化为清除人体有害微生物的治疗方法。如果轮虫能够在自己的细胞中产生类似的化学物质，这些物质可能会对其他动物，包括人类，更加安全。　　轮虫为何能大规模获取外源基因?　　一个值得关注的问题是，为什么轮虫能如此高频率地从微生物那里借用有用的基因。研究合著者蒂姆·巴拉克拉夫提出了一种理论：轮虫的独特生殖方式可能是关键因素。轮虫不需要雄性进行繁殖，母体直接产卵孵化成自己的基因副本。这种无性繁殖可能导致基因的缺乏变异，使得它们更容易感染疾病。　　巴拉克拉夫解释说：“如果轮虫无法找到改变基因的方法，它们可能会灭绝。借用外源基因，特别是那些帮助它们应对感染的基因，可能是它们生存的策略。”　　诺埃尔补充道，轮虫和它们被盗的DNA还有很多值得研究的地方。“轮虫使用了数百种在其他动物中没有发现的基因。这些抗生素配方令人兴奋，其他一些基因甚至看起来像是从植物中获取的。” 这些发现不仅丰富了我们对基因转移的理解，也可能为新型抗菌剂的开发提供宝贵线索。　　通过对蛭形轮虫的研究，科学家们不仅揭示了其独特的生物学机制，还为人类抗感染药物的开发提供了新的希望。在抗生素耐药性日益严重的今天，探索轮虫的基因偷窃行为，或许能为我们带来新的治疗方法和防御手段。