流感病毒通过细胞表面的特定途径进入人类或动物细胞，苏黎世大学的研究人员最近揭示了某些人类流感病毒和禽流感病毒可以利用另一种途径，即通过免疫系统的蛋白质复合物来感染细胞。这一发现不仅帮助我们理解病毒如何感染不同物种，还可能揭示病毒在动物和人类之间传播的机制。　　流感病毒与跨物种传播　　通常情况下，A型流感病毒在鸟类和猪中传播，不会对人类构成重大健康威胁。然而，病毒可能会在某些情况下从动物传播给人类，带来严重后果，甚至引发全球大流行。美国奶牛中的流感疫情和季节性流行病显示了这种跨物种传播的潜在威胁。　　流感病毒的额外受体　　大多数流感病毒利用其包膜蛋白进入宿主细胞。这些蛋白像尖刺一样从病毒表面伸出，通过与唾液酸结合侵入细胞。唾液酸是人类细胞和多种动物细胞表面的化学基团。然而，苏黎世大学(UZH)医学病毒学研究所的Silke Stertz教授领导的研究团队发现，流感病毒还有第二种进入宿主细胞的方法。　　研究表明，流感病毒的血凝素不仅可以与唾液酸结合，还能与MHC II类蛋白复合物结合。这些复合物位于某些免疫和呼吸细胞的表面，负责区分人体自身细胞和外来细胞。研究发现，人类、猪、鸭、天鹅和鸡的MHC II类复合物允许病毒进入细胞，而蝙蝠的细胞则不具备这种能力。　　实验室中的双重感染机制　　在实验室培养的细胞系和人类呼吸道培养物中，研究人员观察到了流感病毒通过两种途径感染细胞的能力。病毒受体与细胞表面结构的结合程度在确定哪些宿主物种和组织会被感染以及感染的严重程度方面起着关键作用。受体特异性还影响病毒是否能够跨越物种障碍，感染不同的动物或人类。　　Stertz教授指出，这一发现表明流感病毒具有适应使用不同进入途径的能力，这可能增强其在不同物种间传播的潜力，并提高其在人类和动物之间传播的可能性。换句话说，禽流感病毒、猪流感病毒及其他动物流感病毒引发人类流感大流行的风险可能比我们之前所认为的要大得多。　　病毒进化与人类健康　　流感病毒利用MHC II类蛋白进入细胞的能力可能是H2N2流感病毒在1957年成为大流行病毒的原因之一。这一发现强调了全球加强对动物和人类流感监测的重要性。通过深入了解病毒的入侵机制，我们可以开发更有效的防疫策略，防止病毒跨物种传播并引发新的大流行。　　总之，苏黎世大学的这项研究揭示了流感病毒感染细胞的新机制，强调了流感病毒在不同物种间传播的潜在威胁。了解病毒如何利用不同途径进入细胞，将有助于我们更好地预防和控制流感疫情，保护人类和动物的健康。

　　在人体内，血小板在伤口愈合过程中扮演着至关重要的角色。血小板数量不足会导致严重的出血，而过多则会增加致命血栓的风险。因此，维持血液中血小板的稳定水平，即体内平衡，对于健康至关重要。血小板由巨核细胞(MK)不断生成并释放到血液中。近期，慕尼黑大学医院和慕尼黑生物医学中心(BMC)的研究人员取得了一项重要发现：被称为浆细胞样树突状细胞(pDC)的先天免疫系统细胞主要负责控制新MK的成熟，从而调节血小板的形成。此外，pDC能够根据身体的需要精准调整MK的数量。这项研究成果已发表在《自然》杂志上。　　探索巨核细胞生成的奥秘　　为了深入了解巨核细胞如何发育(巨核细胞生成)，研究的主要作者——Florian Gärtner、Hellen Ishikawa-Ankerhold、Susanne Stutte和Wenwen Fu——对MK的起源地：骨髓进行了深入研究。他们发现，在血小板形成(血栓形成)过程中，MK的祖细胞会被完全消耗，并不断被替换。这一关键过程由先天免疫系统细胞，即pDC调节。众所周知，pDC在血液中以少量巡逻，能够迅速采取行动，成为启动病毒防御的首批免疫细胞之一。　　pDC在骨髓中的关键作用　　“我们发现了一种新机制，即pDC不仅在血液中巡逻，还在骨髓内不断‘测量’被消耗的巨核细胞数量，”研究的主要作者解释道。通过释放特定介质，pDC在需要时刺激祖细胞进行巨核细胞生成，从而调节血小板的形成。此发现揭示了免疫系统如何在骨髓中控制MK的体内平衡。　　病毒感染与血小板生成的关联　　由于pDC在保护人体免受病毒病原体侵害方面也起着重要作用，病毒感染可以激活pDC，进而影响血小板生成。研究人员发现，在重症Covid-19患者中，骨髓组织中积聚了大量活化的pDC。这些活化的pDC与MK密切接触，导致患者体内MK数量过多。Gärtner解释道：“我们在重症Covid-19患者中观察到，骨髓中积聚了大量活化的pDC，这与这些患者体内巨核细胞数量过多密切相关。”　　潜在的治疗方法　　研究人员推测，通过药物调节pDC介导的稳态回路可能使这些患者受益。这一机制的发现为研究Covid-19和其他与血小板生成失调相关疾病的新治疗方法提供了新的视角。例如，通过调节pDC的活性，可以帮助恢复巨核细胞生成的平衡，从而有效控制血小板数量。　　未来的研究方向　　这一发现不仅对Covid-19的研究有重要意义，还为其他疾病的治疗提供了新的思路。未来的研究可以进一步探讨如何通过调节pDC的活性来控制血小板生成，并开发出相应的治疗方法。此外，理解pDC在其他病理状态下的作用，如流感等病毒感染，也可能为治疗这些疾病提供新的靶点。　　综上所述，慕尼黑大学医院和BMC的这项研究揭示了pDC细胞在调节巨核细胞生成和血小板平衡中的关键作用。通过深入了解这一机制，科学家们有望开发出新的治疗方法，帮助应对Covid-19以及其他与血小板生成失调相关的疾病。这一发现不仅为当前的医学研究提供了新的视角，也为未来的治疗方法奠定了基础。

　　在人体内，每个细胞都具备其独特的输送系统，科学家们正努力利用这一系统，将革命性的生物药物，如蛋白质、RNA和其组合等分子，精准输送到特定的患病部位。近期，西北大学的一项新研究成功地劫持了这一运输系统，通过发送病毒大小的微型容器，有效地将工程蛋白质运送到目标细胞，并引发细胞基因表达的变化。　　新技术的突破与应用　　这项研究成果发表在《自然通讯》杂志上，研究人员发现，成功的关键在于鼓励工程蛋白质向特定的细胞膜结构移动，这增加了蛋白质附着在微型容器上的可能性。该研究由西北大学合成生物学中心的两个实验室合作完成：Neha Kamat的生物医学工程实验室和Josh Leonard的化学与生物工程实验室。Kamat实验室专注于设计合成容器，并利用生物物理原理控制这些容器针对其他细胞的分子输送。Leonard实验室则开发了构建这些天然输送容器的工具，称为细胞外囊泡(EV)。　　脂质筏的关键作用　　这项“装载货物”方法的核心在于细胞膜上称为脂质筏的部位。脂质筏区域比细胞膜的其他部分结构更为复杂，通常包含特定的蛋白质和脂质。研究人员Justin Peruzzi和Taylor Gunnels发现，脂质筏在EV形成过程中发挥了重要作用，因为EV膜中含有与脂质筏相同的脂质。他们假设，如果设计出与脂质筏结合的蛋白质，这些蛋白质就可能被装载到囊泡中，并被运送到其他细胞。　　通过实验室实验和蛋白质数据库分析，研究团队验证了这一假设，发现脂质筏结合是一种将蛋白质货物装载到囊泡中的有效方法。这一方法能够使多达240倍的蛋白质成功装载到囊泡中。　　实际应用与前景　　在发现这一生物物理原理后，研究人员展示了其实际应用。他们设计细胞以产生一种称为转录因子的蛋白质，将其装载到EV中，然后递送到目标细胞中，成功改变了受体细胞的基因表达，同时保持了蛋白质的功能性。Kamat和Leonard指出，将治疗性货物装入EV的主要挑战在于生产细胞和受体细胞之间的相互矛盾。例如，在产生EV的细胞中，需要设计治疗性货物使其与膜紧密结合，以增加其进入即将释放的EV的机会。然而，在受体细胞中，这种行为通常是不受欢迎的，因为粘附在膜上的货物可能无法发挥其作用。解决这一问题的答案是创造具有可逆功能的货物。　　Gunnels表示：“在构建基于EV的药物时，实现可逆膜关联的工具可能非常强大。虽然我们尚未完全理解其机制，但我们的方法已经展示了这种可逆性的证据。通过调节脂质-蛋白质相互作用，我们能够装载并功能性地运送我们的模型治疗货物。未来，我们希望使用这种方法来装载治疗相关分子，如CRISPR基因编辑系统。”　　未来的应用与发展　　研究人员对这种新方法在免疫治疗和再生医学中的潜在应用感到兴奋。如果能够将功能性生物药物装入经过设计、仅能递送至患病细胞的EV中，将有望开启治疗多种疾病的大门。共同通讯作者、麦考密克教授Leonard指出：“由于我们在系统中观察到的普遍性，我们认为这项研究的发现可以应用于为各种疾病状态递送各种治疗药物。”　　总之，西北大学的这项研究为解决生物医药发展的一个主要瓶颈——即如何保护体内脆弱的分子，并确保它们准确到达患病细胞——提供了新的思路和技术。这一突破性进展不仅有望显著提升生物药物的治疗效果，还将为未来的医学研究和临床应用带来无限可能。

　　长期以来，人们普遍认为睡前进行剧烈运动不利于睡眠。然而，来自奥塔哥大学的研究人员的一项新研究却打破了这一传统观念，提出适度的轻度活动可能对睡眠质量有积极影响。　　在这项由健康研究委员会资助的研究中，研究团队进行了全球首例关于睡前轻度运动对睡眠影响的实验，并将结果发表在《BMJ Open Sport & Exercise Medicine》杂志上。研究参与者完成了两次为期四小时的晚间干预课程。课程中，参与者需要长时间坐着，每隔半小时进行一次三分钟的活动休息。这些活动包括简单的体重练习，如椅子深蹲、提踵和站立抬膝配合直腿臀部伸展。　　研究结果与重要发现　　研究结果显示，参与者在进行这些活动休息干预后，睡眠时间平均增加了30分钟。主要作者、人类营养学系博士生詹妮弗·盖尔 (Jennifer Gale) 表示，长时间坐着不仅增加了患糖尿病、心血管疾病和死亡的风险，还可能对睡眠产生负面影响。通过每半小时进行一次短暂的运动休息，能够有效减少这些健康风险，并显著改善睡眠时间和质量。　　简单运动的选择与实施　　首席研究员、人类营养学系高级讲师梅雷迪斯·佩迪博士解释道，这些选择的简单体重练习不需要任何设备，也不占用太多空间，甚至可以在观看电视节目的同时进行。这些运动不仅方便，还能够有效提高睡眠质量。　　佩迪博士进一步指出，虽然本研究中使用了特定的练习，但其他形式的轻度运动如在家中走动、原地踏步，甚至在客厅跳舞，都可能产生类似的效果。关键在于定期从椅子上站起来，活动身体。这样的运动方式不仅能够延长睡眠时间，还能改善整体健康状况。　　睡眠与健康的关系　　充足的睡眠对维持健康饮食习惯至关重要，同时也与心脏病和2型糖尿病的预防密切相关。睡眠不足不仅会影响食欲和饮食选择，还可能增加心血管疾病和代谢疾病的风险。因此，任何能够改善睡眠质量的干预措施都具有重要的公共健康意义。　　重新审视睡前运动的指导方针　　目前的睡眠建议通常不鼓励在睡前进行高强度运动，因为这会增加体温和心率，可能导致睡眠质量下降。然而，佩迪博士的研究表明，适度的轻度运动不仅不会对睡眠产生负面影响，反而可能显著改善睡眠时间。这一发现提示我们，也许是时候重新审视当前的睡眠和运动指导方针了。　　研究表明，定期打破长时间坐着的习惯是一种非常有前途的健康干预措施，不仅有助于改善睡眠质量，还能带来多方面的健康益处。适度的运动可以有效降低心血管疾病和糖尿病的风险，促进整体健康。　　总结与展望　　奥塔哥大学的这项研究为我们提供了新的视角，揭示了睡前适度活动对睡眠的积极影响。这一发现有望改变我们对睡前运动的传统看法，并为健康睡眠提供新的干预策略。通过推广适度的轻度运动，鼓励人们在睡前进行简单的体重练习，我们可以帮助更多人改善睡眠质量，提升整体健康水平。　　未来的研究可以进一步探讨不同类型和强度的运动对睡眠的影响，以及这些运动在不同人群中的适用性和效果。总之，这项研究为我们提供了一个新的方向，即通过简单、易行的运动干预来改善睡眠，为健康生活提供了新的可能性。

　　在近期生物科技领域，几家Biotech企业相继被海外药企收购，传奇生物也被传可能面临被收购的局面。此外，进入6月以来，多个药企大幅削减其研发管线，这一系列现象都反映出创新药物研发的压力和风险。面对这些挑战，医药企业是否还能坚持长期主义?国内药企如百洋医药正在探索一条独特的可持续创新模式。　　高风险、高回报的创新模式　　百洋医药的创新模式将高风险、高难度的研发项目置于上市公司体外，由大股东百洋医药集团承担早期风险。一旦项目成熟，便有机会以合理价格注入上市公司。这一模式不仅屏蔽了研发风险，还为上市公司提供了源源不断的成熟项目，使其经营规模和估值逐步提升。　　在7月12日，百洋医药以8.8亿元成功收购百洋制药，进军市场规模庞大的医药制造业。这一举措不仅使百洋医药从品牌商业化平台向产业化的创新药企升级，还进一步巩固了其在医药行业的地位。　　大股东的全面支持　　百洋医药集团拥有充足的资本储备和消化创新风险的能力。作为“产业投资人”，百洋医药集团并不追求快速财务回报，而是聚焦创新企业的长远发展，致力于形成共赢生态。通过与地方政府合作，百洋在北京、青岛和廊坊等地建立了科研成果转化中心和创新药械生产基地，以支持创新企业的孵化和成长。　　此外，百洋医药集团还拥有一支规模数十亿的产业基金——百洋众信基金。这支基金不仅在股权投资领域名列前茅，还通过与地方政府合作设立专项基金，加速创新成果的转化落地。　　深厚的临床洞察能力　　百洋医药集团凭借多年的商业化经验和贴近临床一线的实践，积累了强大的临床洞察能力，能够理解医疗场景的痛点。通过构建“市场研究、专利管理、注册服务及金融支持”等“六科会诊”创新孵化体系，百洋能够全面评估创新项目，筛选出真正能优化医疗场景的创新。　　百洋还选择与国家级科研单位合作，拥抱“国家队”，加速科研成果的转化。例如，与北大医学部、首都医科大学、中国医学科学院及其附属医院等顶尖科研机构合作，共同成立联合实验室，推动科研成果转化为可落地的医疗创新项目。　　大股东的项目输送　　百洋医药集团的大股东还负责培育并输送成熟项目。这些项目一旦成熟，便可以注入上市公司，为其提供新的发展机会。例如，本次并入上市公司的百洋制药预计在2024-2026年分别实现营收9.28亿、11.59亿和13.58亿元，净利润则预计为1.48亿、1.77亿和2.22亿元。　　百洋医药集团不仅注重项目的输送，还以市场公允价格向上市公司输送优质项目。这种方式不仅提高了项目的性价比，还对中小股东表现出友善态度。　　从商业化平台到创新药企　　百洋医药的商业化平台优势已得到验证。例如，迪巧、海露和纽特舒玛等自有品牌的收入增长显著。上市以来，百洋医药的净利润连续三年实现双位数增长。随着创新药械收入占比的逐年提升，百洋医药的估值体系也将逐步向创新药企靠拢。　　百洋医药集团还超前布局人工心脏领域，成为同心医疗的第二大股东。首个国产全磁悬浮人工心脏在2021年12月获批上市，并已在全国多家顶尖心血管医院开展植入手术。未来，人工心脏的商业前景可期。　　结论　　在大股东的全力支持下，百洋医药通过低风险高确定的创新模式，成功实现了商业化与创新的双轮驱动。随着创新药械收入的逐年提升，百洋医药的估值体系也将逐步向创新药企靠拢。这种务实的创新路线，不仅符合国情，还能够在创新寒冬中穿越周期，保障企业的持续发展。

　　在当今竞争激烈的创新药物研发领域，人工智能(AI)正迅速提升研发效率与速度，特别是在中国，一场革命性的变革正在悄然进行。过去十年间，随着创新药物的迅速发展，中国已成为全球医药创新的重要力量。由中国药企发起的临床试验数量从全球占比的3%提升至28%，仅次于美国。然而，在“出海”过程中，中国药企仍面临不同国家标准治疗差异、不熟悉海外研究中心表现以及选择研究中心决策等困难。要在国际市场上取得一席之地，AI无疑将发挥关键作用。　　AI时代的到来：数据驱动决策　　在全球医药领域，新药开发是一场与时间的赛跑。特别是对于希望“出海”的中国药企来说，突破国内市场的边界，将创新药推向国际舞台充满了不确定性和复杂性。随着精准医疗的兴起，高度依赖经验的传统临床试验设计和中心选择方式已无法满足需求。　　在研究设计方面，选择海外上市的赛道与国内有很大不同。例如，同样的适应症，标准治疗方案在中国可能采用化疗，而在美国和欧洲可能已经是靶向治疗。因此，我国药企需要在临床试验前充分了解未来治疗方案的疗效、安全性和候选药物的竞争力。以往，医学部门常依据已发表文献判断，但探索以往研究未覆盖的特定人群仍具挑战性。　　在这场赛跑中，AI技术成为一把利剑。虽然人类需要数年筛选数据，但算法仅需几秒。然而，真正的力量在于人类专业知识与算法相结合，挖掘历史试验数据，提高研发人员对疾病的理解，优化临床试验设计，从而更快开发更有效的治疗方案。AI的介入使得从试验设计到患者入组的各个环节都更加高效和精准，极大地缩短了药物从实验室到市场的时间，这不仅加快了创新药的国际化进程，也为患者带来了新的希望。　　提高患者多样性，惠及更多患者　　由于药物在不同人群中的反应可能不同，临床试验的受试者应尽可能多地代表将使用该疗法的人群。例如，美国作为一个多元种族的国家，FDA对临床试验中的人种比例和多样性提出了严格要求。历史数据显示，73%的临床试验参与者为白人，这暴露了人群多样性不足的问题，直接影响药物上市后的效果与安全性。因此，监管机构对患者多样性的要求日益复杂，加上临床研究设计的复杂性，使得招募合适患者的难度增加。　　面对这些需求和挑战，AI为众多药企提供了帮助。MedidataAI依托3万+项试验、33000个研究中心和超过1000万患者积累的历史临床数据库及基于130多种适应症的入组预测模型，优化了试验方案设计，提升了试验效果预测及试验洞察。例如，一家中国药企在美国为特定适应症定位合适的研究中心，MedidataAI帮助其识别出938家研究中心，从而顺利推进项目进行，证明了其推荐的准确性。　　AI应用：临床试验的前沿技术　　无论是在临床前阶段还是在商业化阶段，目前已有超过400家公司使用AI开发药物，市场规模达3520亿元，使AI技术在生命科学领域的应用更加稳固。尽管将AI融入临床试验面临挑战，生命科学行业首要任务是合规，但药物开发生命周期中整合AI的潜在好处极其令人期待。AI的应用可以加速药物发现的速度、提高试验的精确度，并最终改善患者的治疗效果。我们必须平衡风险规避与追求创新的勇气，才能真正释放AI在临床试验中的潜力。　　生成式AI与药物研发　　今年大热的生成式AI也在医药行业展现潜力。生成式AI根据其训练数据产生新内容，保护患者隐私的同时保持数据安全，保留临床试验数据集的完整性。目前，生成式AI在新药的早期发现阶段应用较多，但在临床试验等高度监管领域仍需要优化和专家参与，以确保准确性。　　政策利好，推动数字化机遇　　近年来，我国AI药物研发领域政策利好不断，多项基础性、支持性政策相继发布。今年两会《政府工作报告》提出“大力推进现代化产业体系建设，加快发展新质生产力。开展‘人工智能+’行动”，表明加快创新药产业发展、开展“AI+医疗”成为2024年医疗卫生领域的重要方向，推动创新药研发的数字化进程。　　在国家鼓励下，2023年，多款创新药成功闯关欧美，对外授权合作再创新高。AI技术正在赋予临床试验全新力量，不仅提升了试验效率和质量，也为中国创新药的“出海”提供了强有力的支持，助力试验降本增效。时代的大幕已然拉开，中国创新药企出海之路或将越走越宽。　　通过AI技术，创新药物研发的效率和速度得以提升，中国药企在国际市场上的竞争力不断增强。AI不仅缩短了药物开发的时间，还优化了试验设计，提高了患者的多样性，促进了全球医疗水平的提升。在政策利好和技术进步的双重推动下，中国药企的未来发展前景更加光明。

　　在国家自然科学基金项目(批准号：82222042、32100976、32394010)等资助下，南开大学生命科学学院贡红日教授、饶子和院士团队联合广州实验室刘凤江副研究员、上海科技大学免疫化学研究所高岩副研究员，在研究贝达喹啉(Bedaquiline, BDQ)及其衍生物TBAJ-587抑制结核分枝杆菌ATP合成酶的分子机理方面取得了重要进展。该研究成果以“BDQ及TBAJ-587对结核分枝杆菌和人源ATP合成酶的抑制机制(Inhibition of M. tuberculosis and human ATP synthase by BDQ and TBAJ-587)”为题，于2024年7月3日在线发表于《自然》(Nature)杂志。　　结核病是由结核分枝杆菌引发的传染性疾病，主要侵袭肺部，严重时可导致死亡，是全球关注的重大公共卫生问题之一。BDQ是一种靶向结核分枝杆菌ATP合成酶的抑制剂，可以高效抑制结核分枝杆菌的生长，是近半个世纪以来研发上市的第一个抗结核新药，被世界卫生组织列为耐利福平结核病和耐多药结核病长程治疗方案的首选药物。然而，研究发现BDQ与钾离子通道蛋白hERG相互作用导致患者心律失常的风险增加，而且对人源ATP合成酶也存在潜在的交叉抑制活性。因此，揭示BDQ的作用机理及其抑制人源ATP合成酶活性的分子机制，对于开发新型结核分枝杆菌ATP合成酶抑制剂、减少治疗副作用具有重要意义。　　研究团队采用了“基因敲入-基因敲除-基因过表达”策略，结合亲和层析及凝胶过滤层析蛋白纯化方法，成功获得了耻垢分枝杆菌中均一稳定有活性的结核分枝杆菌ATP合成酶蛋白样品。利用单颗粒冷冻电镜技术，研究团队成功解析了BDQ结合状态下结核分枝杆菌ATP合成酶的高分辨率冷冻电镜结构。他们发现，BDQ及其衍生物TBAJ-587主要通过喹啉基团(A基团)和二甲氨基基团(D基团)与结核分枝杆菌ATP合成酶的多个跨膜区域位点相互作用，阻止了ATP合成酶跨膜区域c环的旋转，从而阻断质子的运输和ATP的合成，最终切断结核分枝杆菌的能量获取，实现对病菌的杀伤效果。　　此外，研究团队还成功解析了人源ATP合成酶结合BDQ的冷冻电镜结构，发现BDQ和TBAJ-587对人源ATP合成酶均存在交叉反应。基于BDQ中B基团和C基团优化产生的TBAJ-587能够降低与hERG蛋白的相互作用，但要进一步优化其A基团才能降低与人源ATP合成酶的相互作用。　　这项研究全面解析了BDQ及其衍生物TBAJ-587抑制结核分枝杆菌ATP合成酶的分子机理，揭示了它们与人源ATP合成酶之间的交叉反应机制。这为开发出更高选择性、具有更少副作用的抗结核药物提供了理论支持。研究成果表明，通过进一步优化这些化合物的结构，可以减少对人源ATP合成酶的抑制作用，同时保留其对结核分枝杆菌的强效抑制能力。　　该研究不仅在科学理论上具有重要的突破性意义，也为临床上开发新的抗结核药物提供了重要参考。未来，随着更多实验和临床试验的开展，这些发现有望转化为实际的治疗手段，为结核病患者带来新的希望和更好的治疗效果。这项研究进展展示了科学家们在抗结核药物研发领域的创新思路和努力，推动了这一领域的进一步发展。通过深入理解药物与靶标蛋白之间的相互作用机制，研究团队为解决长期困扰医学界的难题提供了新的解决方案，也为未来的药物设计和优化提供了宝贵的指导。

　　在国家自然科学基金项目(批准号：82270234、82130003)等资助下，浙江大学医学院附属第一医院的黄河教授和胡永仙教授团队，联合浙江大学良渚实验室的王东睿教授团队以及复旦大学生命科学学院遗传研究所的张鸿声教授团队，在CAR-T细胞治疗难治复发恶性血液病方面取得了显著进展。这项研究成果以“无需GVHD预防的CD7 CAR-T细胞序贯异基因造血干细胞移植体系(Sequential CD7 CAR-T Therapy and Allo-HSCT without GVHD-prophylaxis Drugs)”为题，于2024年4月25日发表在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)上。　　嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)在治疗难治性恶性血液病患者中表现出显著的疗效。然而，部分患者在治疗后仍然面临复发的风险。桥接异基因造血干细胞移植(HSCT)被认为有望提高难治恶性血液病的治疗效果，并减少复发的可能性。然而，传统的移植方案通常需要进行清髓性预处理化疗和移植物抗宿主病(GVHD)预防，这些化疗及免疫抑制药物不仅具有较大的副作用，还可能清除体内的CAR-T细胞，影响其抗肿瘤效果。因此，如何合理设计CAR-T与HSCT结合的临床方案，在造血干细胞成功植入的基础上保留CAR-T细胞的功能并控制GVHD，是提高难治复发恶性血液病疗效的关键问题。　　针对复发或难治性CD7阳性白血病或淋巴瘤患者的治疗，研究团队设计了一种“一体化”(all-in-one)方案，即CD7 CAR-T与HSCT序贯治疗，无需传统的清髓性预处理和GVHD预防药物。在接受CAR-T细胞治疗后，所有10名患者均达到了完全缓解状态。在随后的半相合HSCT过程中，8名患者实现了完全供体嵌合，1名患者出现自体造血，1名患者在第13天因感染性休克和脑炎死亡。另有3名患者出现了HSCT相关的2级急性GVHD。在中位随访时间为15.1个月时，6名患者处于微小残留病灶(MRD)阴性完全缓解状态。患者1年的总体生存率为68%，无病生存率为54%。　　这项研究发现，无需GVHD预防的CD7 CAR-T细胞序贯异基因造血干细胞移植方案不仅安全且有效，为难治复发恶性血液病的治疗提供了一种可行的方案。研究结果显示，通过这种治疗策略，可以在不使用传统的清髓性预处理和GVHD预防药物的情况下，成功实现造血干细胞的植入，并保留CAR-T细胞的功能，从而有效控制疾病。　　该研究得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划等的支持，为未来CAR-T细胞治疗与HSCT结合的新策略提供了重要参考。这项研究不仅在科学上具有重要意义，也为临床上提供了新的治疗选择，特别是对于那些传统治疗方案效果不佳的难治复发恶性血液病患者。这一研究进展有望推动CAR-T细胞治疗与HSCT结合策略的进一步发展，并为更多患者带来新的希望。通过这一创新性的治疗方案，科学家们不仅在理论上阐明了CAR-T细胞治疗与HSCT结合的可行性，也在实践中展示了其临床应用的潜力。

　　缰核是连接前脑和脑干单胺能核的一个保守结构。多维度的研究表明，缰核尤其是其外侧部分与多种精神疾病，特别是重度抑郁症密切相关。脑深部刺激(DBS)作为一种治疗重度抑郁症的潜在方法，通过在大脑特定区域植入电极并传递电脉冲来调节神经活动。目前，关于DBS调节缰核神经活动、相关神经环路机制及其对患者抑郁症状的影响尚不清楚。　　为了研究缰核刺激在减轻人类抑郁症状方面的临床疗效和神经机制，中国科学院心理研究所与清华大学神经调控国家工程研究中心、中国人民解放军第一医学中心合作，对6例难治性抑郁症患者进行了双侧缰核DBS植入，并给予高频持续刺激治疗难治性抑郁症患者。在首次DBS开机时，研究团队探讨了急性刺激缰核对局部神经活动及相关奖赏环路关键脑区的影响。相关研究成果发表在《Nature Mental Health》上。　　研究结果显示，与基线相比，6名患者的17条汉密尔顿抑郁评分在1个月随访时降低了62.1%，3个月随访时降低了64.0%，6个月随访时降低了66.2%;同时，患者的汉密尔顿焦虑量表得分在1个月随访时降低了59.6%，3个月随访时降低了64.1%，6个月随访时也降低了64.1%。　　为了进一步探讨高频刺激缰核对其神经活动的影响，研究团队在首次DBS开机时记录了双侧缰核在DBS关闭和开启时的局部场电位。研究发现，DBS开启后，所有患者右侧缰核θ频带功率均显著增加。此外，在所有随访期间获得临床缓解的患者中，右侧缰核θ频带功率增加更为显著。　　为了研究高频刺激缰核对奖赏系统的影响，研究团队分析了首次DBS开机时刺激关闭和开启时低频波动的分数幅度(fALFF)。结果显示，DBS激活后，奖赏系统中的关键脑区如内侧眶额叶皮层、中缝核和黑质致密部的fALFF均持续升高。　　这项研究工作展示了缰核DBS治疗难治性抑郁症患者的临床疗效，并探讨了缰核DBS治疗难治性抑郁症患者的局部电生理变化及其对奖赏环路的调控机制，为临床上采用缰核DBS治疗难治性抑郁症患者提供了重要证据。　　该研究得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划等的支持。这项研究不仅为DBS在精神疾病治疗中的应用提供了新的思路，也为进一步了解缰核在精神疾病中的作用机制提供了有力的证据。　　通过这项研究，科学家们展示了DBS在治疗难治性抑郁症中的潜力和有效性，并为未来的临床应用和研究提供了坚实的基础。这项技术的进步不仅有助于改善抑郁症患者的生活质量，也为其他精神疾病的治疗提供了新的可能性。DBS作为一种前沿的神经调控技术，其在精神疾病治疗中的应用前景广阔，未来有望进一步揭示更多关于大脑功能和神经环路调控的奥秘。

　　基因组信息在生命科学研究中具有重要价值，尤其是在基因组学研究中，三代长读长测序组装技术的应用日益广泛。PacBio高保真测序技术以其高精度被视为三代测序的金标准。然而，PacBio标准建库方法对DNA输入量的要求较高，限制了其在小型昆虫或珍稀样本中的应用。虽然DNA扩增可以减少样本输入量，但容易引入扩增偏好和人工嵌合序列等错误，从而影响基因组的完整性及变异检测的准确性。因此，开发一种低DNA用量、无扩增且操作简便的PacBio建库方法显得尤为重要。　　2024年7月5日，中国科学院动物研究所张勇研究组与中国农业科学院深圳农业基因组研究所阮珏研究组在《自然-通讯》(Nature Communications)上发表了一篇题为《Low-input PacBio sequencing generates high-quality individual fly genomes and characterizes mutational processes》的研究论文。该研究开发了一种基于Tn5转座酶的低DNA用量、无扩增、低成本的PacBio建库技术——LILAP。研究团队利用这一技术成功实现了两个单只雄性黑腹果蝇的全基因组测序和高质量组装，获得了内共生菌Wolbachia的完整基因组。基因组分析发现了两种突变特性：复杂转座事件更倾向于发生在non-B DNA序列富集区域，以及基因转换事件使转座子同质化。　　LILAP技术通过Tn5转座酶和发卡结构的PacBio测序接头组成二聚体转座复合物，一步实现DNA片段化和测序接头连接。整个流程在单个试管内进行，最大限度地减少了建库过程中DNA的损失，并简化了建库流程。此外，测序接头内可以添加条形码，用于多样本混合建库测序。　　为了评估该技术，研究团队使用黑腹果蝇ISO1品系进行了测试。结果显示，两个单只果蝇的读段测序质量中位数达到了36，即碱基错误率低于0.02%。从头组装的基因组N50值超过6MB，质量分数超过60，即碱基错误率低于10^-6，保守单拷贝基因组装覆盖度大于98%，这些指标均超过了已发表的单只果蝇基因组质量。　　此外，科研人员在全基因组组装结果中还发现了内共生微生物Wolbachia pipientis的完整基因组。通过检测Wolbachia基因组内的变异情况，他们发现了三个新突变，这为后续研究共生菌和宿主的互作提供了新的线索。　　LILAP作为一种低DNA输入量的三代测序建库方法，在无需扩增的情况下将PacBio测序的DNA投入量降低至100ng，适用于解析小型生物及其内共生体基因组。未来，LILAP有望在小型生物多样性研究及较大物种的体细胞变异分析中得到广泛应用。例如，果蝇个体水平的全基因组关联分析、宿主-共生体协同进化研究等，都有望从这一技术中受益。　　通过这一研究，LILAP展示了其在降低DNA用量需求、提高基因组测序质量方面的优势，为基因组学研究开辟了新的途径。这项技术不仅能推动对小型昆虫及珍稀样本的研究，还能为更大物种的基因组研究提供有力支持。LILAP的应用前景广阔，将进一步促进基因组学领域的研究和发展。