破解癌症化疗耐药性：科学家揭示BRCA2缺陷肿瘤的全新机制

找药助理

1454次浏览发布时间：2025-11-26 11:44:51

关键词： #健康资讯

　　癌症治疗的一个核心难题是化疗耐药性。许多早期对化疗反应良好的患者，随着治疗时间的延长，肿瘤逐渐对药物失去敏感性，一旦出现这种情况，后续的治疗选择便极为有限。

　　最近，来自伊拉斯姆斯MC癌症中心分子遗传学系的Arnab Ray Chaudhuri教授团队在《Science(科学)》杂志发表研究成果，揭示了BRCA2缺陷型肿瘤产生耐药的关键分子机制，并发现了可能逆转化疗耐药的新方法。

　　BRCA2与DNA修复的关键联系

　　BRCA2是一种在DNA损伤修复中发挥核心作用的蛋白质，特别是在“同源重组修复(HR)”过程中负责修复DNA双链断裂。

　　当BRCA2基因发生突变时，这一修复系统被破坏，DNA损伤积累，从而大大提高了乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌的发病风险。

　　临床上，为应对这类肿瘤，医生常使用PARP抑制剂类药物。该药通过阻断另一条DNA修复途径(单链修复)，迫使缺乏BRCA2的癌细胞积累致命性DNA损伤，最终死亡。然而，这种策略往往只能维持一段时间。数月或数年后，肿瘤常会“重新学会”修复DNA，从而对治疗失去响应。

　　意外发现：去除FIGNL1可恢复修复能力

　　Ray Chaudhuri团队在研究中意外发现，去除蛋白质FIGNL1后，BRCA2缺陷细胞竟然重新获得了HR修复功能。

　　这一发现完全出乎研究人员的预料。团队经过多年的实验验证，并与瑞士IRB研究所、美国NIH以及印度IIT Roorkee等国际研究机构合作，最终揭示了其中的分子原理。

　　研究显示，FIGNL1会主动将RAD51从受损DNA上移除，而RAD51是完成HR修复的关键蛋白。缺乏FIGNL1时，RAD51得以保留在DNA上，从而即使在没有BRCA2的情况下，细胞仍可部分恢复HR功能。这解释了为什么某些BRCA2突变肿瘤能发展出化疗耐药性。

　　BRCA2的真正角色：精确调控而非单一激活

　　过去的研究普遍认为，BRCA2的主要功能是将RAD51加载到受损DNA上。然而本项研究表明，事实并非如此简单。

　　BRCA2和FIGNL1在细胞中相互制衡：BRCA2负责帮助RAD51结合DNA，而FIGNL1则将其清除，两者共同维持DNA修复所需的平衡状态。这意味着BRCA2不仅是促进者，更是精密调控者。

　　MMS22L-TONSL复合物：耐药肿瘤的“后备系统”

　　在缺乏BRCA2和FIGNL1的环境中，研究人员还发现了一个替代机制：MMS22L-TONSL蛋白复合物。

　　这个复合物可以代替BRCA2与FIGNL1的功能，帮助RAD51维持在DNA上，从而使癌细胞继续修复DNA损伤并逃避化疗打击。

　　令人鼓舞的是，团队进一步证实，阻断MMS22L-TONSL复合物可以让这些耐药细胞重新恢复对化疗的敏感性。这为未来针对BRCA2突变耐药性肿瘤的精准靶向治疗提供了全新的方向。

　　研究意义：为克服耐药性开辟新途径

　　这一研究改变了人们对BRCA2和FIGNL1的传统认知，提出了全新的DNA修复调控模型。不仅阐明了BRCA2缺陷肿瘤耐药的根源，也提供了新的治疗靶点。

　　未来，通过联合抑制FIGNL1与MMS22L-TONSL途径，有望阻断癌细胞的“备用修复系统”，让化疗重新发挥作用，为BRCA2突变患者带来更持久的治疗收益。

　　这项发现不仅刷新了我们对DNA修复机制的理解，更为癌症耐药性治疗打开了新的思路。随着进一步的药物开发与临床研究推进，或许不久的将来，科学家们就能彻底攻克这一癌症治疗中的“死角”。

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