组氨酸激酶的突破性发现引发新型抗生素希望
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一种名为组氨酸激酶的细菌酶被视为新型抗生素的潜在靶标。然而，针对这种酶开发药物一直十分困难，因为这种酶是一种“疏水”蛋白质，一旦脱离细胞膜的正常位置，就会失去其结构。
目前，由麻省理工学院领导的研究小组已经发现了一种使这种酶具有水溶性的方法，从而使得能够快速筛选可能干扰其功能的潜在药物成为现实。
研究人员通过将四种特定的疏水氨基酸替换为三种亲水性氨基酸，成功创建了更新版本的组氨酸激酶。经过这一关键性改变后，他们发现水溶酶仍然保留了它的原生功能。
目前尚无针对组胺酸激酶的抗生素，因此可能出现一类新型抗生素，这类药物可以破坏这种功能。急需这类候选药物以解决不断加剧的抗生素耐药性问题。
徐平和陶飞是这篇论文的资深作者之一，他们都是上海交通大学的教授。而主要作者则是上海交通大学的研究生、曾在麻省理工学院访问学习的李梦科。这篇论文发布在《自然通讯》杂志上。
药物的新目标
许多执行重要细胞功能的蛋白质被嵌入在细胞膜中。这些蛋白质的部分穿过细胞膜的段是疏水的，这使得它们能够与构成细胞膜的脂质相结合。然而，一旦从细胞膜上失去结合，这些蛋白质将失去结构，这将使研究它们或筛选可能影响它们的药物变得困难。
2018年，张和他的同事发明了一种简单的方法，能够将蛋白质转化为水溶性蛋白质，从而使其在水中保持结构。他们研发的技术被称为QTY代码，代表向蛋白质中引入亲水性氨基酸的字母。亮氨酸(L)转变为谷氨酰胺(Q)，异亮氨酸(I)和缬氨酸(V)转变为苏氨酸(T)，苯丙氨酸(F)转变为酪氨酸(Y)。
随后，学者们展示了这项技术在各种疏水蛋白上的应用，例如抗体、细胞因子受体和转运蛋白。这些转运蛋白包括癌细胞利用将化疗药物从细胞排出的蛋白，以及脑细胞利用将多巴胺和血清素从细胞内外移动的转运蛋白。
在最新的研究中，一个研究小组首次证实QTY代码能够用来产生保留酶功能、具有水溶性的酶。
研究团队选择关注组氨酸激酶的部分原因是它可能成为抗生素的目标。目前，大部分抗生素通过破坏细菌细胞壁或干扰核糖体的合成来发挥作用。目前还没有一种抗生素能够针对组氨酸激酶，而这是一种关键的细菌蛋白质，可以调节抗药性和细胞间通讯等过程。
酪氨酸激酶可以具有四种不同效用，涵盖磷酸化（通过向其他蛋白质添加磷酸基而激活它们）以及去磷酸化（去除磷酸基）。人类细胞亦存在激酶，但这些激酶作用于非组氨酸的氨基酸，因此阻断组氨酸激酶药物可能不对人类细胞产生影响。
科研人员使用 QTY 代码将组氨酸激酶转变为水溶性形式后，对其四种功能进行了测试，结果显示蛋白仍旧保持这些功能。这表明该蛋白适用于高通量筛选，用于快速评估潜在药物化合物是否会干扰其中任何功能。
稳定的结构
科学家利用人工智能程序AlphaFold成功预测生成了一种新蛋白质的结构，然后通过分子动力学模拟研究了这种蛋白质和水之间的相互作用。他们发现，这种蛋白质与水形成了稳定的氢键，有助于保持其结构稳定。
他们还发现，如果只替换跨膜片段中埋藏的疏水性氨基酸，蛋白质将无法保留其功能。必须在整个跨膜片段中替换疏水性氨基酸，以保持分子结构和正常功能之间的关系。
张教授计划将这种方法用于甲烷单加氧酶，这是一种存在于细菌中的酶，能够将甲烷转变成甲醇。这种酶的水溶性版本可喷洒在甲烷释放源，如牛棚或正在融化的冻土层，有助于减少大气中甲烷(一种温室气体)的浓度。
张说：“如果在甲烷单加氧酶上也能应用相同的工具，也就是 QTY 代码，然后利用该酶将甲烷转化成为甲醇，这样就有望减缓气候变化的影响。”
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