SmD2在肝细胞癌治疗中的潜力:选择性剪接和DNA损伤途径的调控
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关键词: #健康资讯
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2023年6月18日,中国科学技术大学的研究团队在《Nature Communications》期刊上发表了一篇题为“Acetylation-dependent regulation of core spliceosome modulates hepatocellular carcinoma cassette exons and sensitivity to PARP inhibitors”的论文。该研究揭示了SmD2在选择性剪接事件中的重要调节作用及其对DNA损伤修复途径的影响,提出了将HDAC2抑制与PARP抑制剂相结合的治疗策略可能对肝细胞癌(HCC)具有重要的治疗潜力。
研究背景
肝细胞癌(HCC)是导致癌症死亡的主要原因之一,但对剪接过程在HCC中的作用了解甚少。剪接失调是癌症的常见特征,与正常组织相比,癌细胞在选择性剪接方面存在显著差异。基因突变和特定肿瘤相关的RNA剪接因子变化均与这种现象有关。然而,关于剪接体机制如何以及在何种程度上影响HCC发生和发展的知识仍然有限。
剪接体由五种小核核糖核蛋白(snRNPs)——U1、U2、U4、U5和U6,以及200多种非snRNP蛋白组成,这些成分负责几乎所有剪接反应。Sm蛋白(包括SmB、D1、D2、D3、E、F和G)的组装对于U snRNPs的成熟和核输入至关重要。PRMT5介导的SmB、D1和D3甲基化促进了这一过程,进而影响snRNPs的水平和选择性剪接决策。目前,PRMT5抑制剂治疗晚期MDS/AML和实体瘤的临床试验正在进行中。然而,Sm蛋白在剪接过程中的关键成分(如SmD2)的具体机制和功能尚未彻底研究。
随着各种癌症(尤其是BRCA1/2缺陷型癌症)的出现,PARP抑制剂(PARPi)被用于靶向DNA损伤修复的合成致死策略。然而,对于BRCA-WT肿瘤,单独使用PARPi疗法效果有限。因此,许多研究探索了PARPi与其他治疗方法联合治疗BRCA-WT肿瘤的潜力。
非组蛋白赖氨酸乙酰化可以与泛素化竞争,并增强泛素化,最终影响蛋白质稳定性。例如,TIP60调节的DNA甲基转移酶1(DNMT1)的乙酰化,通过E3泛素蛋白连接酶UHRF1刺激其泛素化,靶向DNMT1进行蛋白酶体降解。SmD2作为一种核蛋白,其调控机制、功能作用和乙酰化状态尚不清楚。
研究发现
在这项研究中,研究团队揭示了剪接体的核心成分SmD2通过调节BRCA1/FANC盒外显子和表达,影响HCC中的DNA损伤修复途径。结果显示,SmD2耗竭使HCC细胞对PARP抑制剂敏感,扩大了潜在的治疗靶点。研究还表明,p300介导的SmD2乙酰化导致其降解,而HDAC2介导的去乙酰化则稳定了SmD2。重要的是,研究发现罗米地辛和奥拉帕尼组合在多种HCC模型中表现出显著的治疗潜力,突显了靶向SmD2乙酰化和HDAC2抑制与PARP抑制剂联合治疗HCC的前景。
研究结论
综上所述,这项研究强调了SmD2在选择性剪接事件中的关键调节作用及其对DNA损伤途径的影响,表明其在HCC治疗中的潜力。结果表明,将HDAC2抑制与PARP抑制剂结合使用可以提供有效的HCC治疗策略。这一发现不仅为HCC的治疗提供了新的方向,也为深入研究剪接体在癌症中的作用提供了宝贵的基础。未来,进一步的临床研究和实验将有助于验证这一策略在HCC治疗中的实际应用效果。
2025-12-06
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