通过靶向TGFB2和脂质代谢减轻PDAC耐药性
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中山大学的研究团队于6月24日在《Oncogene》杂志在线发表了研究论文,题为“N6-甲基腺苷修饰的TGFB2触发脂质代谢重编程以增强胰腺导管腺癌的吉西他滨耐药性”。该研究首先证明了经N6-甲基腺苷修饰的TGFB2可以引起脂质代谢重编程,从而导致胰腺导管腺癌对吉西他滨产生耐药性。在吉西他滨耐药的PDAC PDX模型中,TGFB2抑制剂欧前胡素和吉西他滨的组合具有协同作用。研究结果表明,TGFB2和脂质代谢是PDAC临床管理的有希望的靶点,而欧前胡素则是转化为临床试验的潜在药物。
01 背景研究
胰腺导管腺癌(PDAC)是一种非常具侵略性的癌症,其5年生存率为10%,近80%的患者出现局部或远程转移,无法进行手术切除。目前吉西他滨联合化疗仍是治疗晚期PDAC的主要方法。虽然PDAC患者常对吉西他滨治疗初期敏感,但药物耐受性的迅速发展严重制约了疗效。因此,探索提高PDAC对吉西他滨的敏感性,并寻找新的治疗PDAC的吉西他滨耐药性靶点至关重要。
研究表明
在这项研究中,研究团队培育了对吉西他滨耐药的PDAC细胞,并运用RNA序列对其进行了分析。采用综合方法,包括多个数据库的生物信息学分析,确定TGFB2是吉西他滨耐药PDAC的关键基因,与吉西他滨疗效不佳密切相关。异种移植物(PDX)模型进一步验证了吉西他滨诱导的耐药性期间TGFB2表达逐渐升高。沉默TGFB2表达可增加吉西他滨对PDAC的化疗敏感性。
在机制方面,TGFB2通过METTL14介导的m6A修饰来保持其在转录后的稳定性,进而促进脂质积累。增强的甘油三酯积累可通过脂质组学分析来显示,这推动了吉西他滨耐药性的产生。TGFB2通过PI3K-AKT信号转导途径上调脂肪生成调节剂甾醇调节元件结合因子1(SREBF1)及其下游的脂肪生成酶。此外,SREBF1还负责TGFB2介导的脂肪生成,以促进PDAC中的吉西他滨耐药性。值得注意的是,在耐药的PDAC PDX模型中,TGFB2抑制剂欧前胡素与吉西他滨的联合使用具有协同作用。这项研究为通过靶向TGFB2和脂质代谢来减轻PDAC吉西他滨耐药性的途径提供了新的思路,并且欧前胡素被开发成为一种临床上潜力巨大的化学增敏剂。
03 研究结论
综上所述,研究首先表明N6-甲基腺苷修饰的TGFB2触发脂质代谢重编程,使胰腺导管腺癌具有吉西他滨耐药性。在PDAC PDX模型中,TGFB2抑制剂欧前胡素与吉西他滨联合应用具有协同效应。研究结果显示TGFB2和脂质代谢是PDAC临床管理中有望的治疗靶点,而欧前胡素可能成为未来临床试验的潜在药物。
2025-12-06
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