DOT1L作为卵巢癌抗PARP抑制剂耐药的新靶点
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复旦大学的研究团队于2024年5月22日在《Molecular Cancer》期刊上发表了一篇题为“PARP1-DOT1L transcription axis drives acquired resistance to PARP inhibitor in ovarian cancer”的论文。该研究指出,DOT1L是卵巢癌(OC)患者的重要预后标志物,并且PARP1-DOT1L/H3K79me2-PLCG2/ABCB1轴是抗PARP抑制剂(PARPi)耐药的关键机制。研究结果表明,靶向抑制DOT1L可以显著提高OC患者对PARPi的治疗效果。

研究背景
卵巢癌是全球死亡率最高的妇科恶性肿瘤之一,占女性癌症总数的约4%。对于晚期卵巢癌患者,传统治疗方案包括细胞减灭手术联合铂类和紫杉醇类药物进行新辅助或辅助化疗。尽管治疗手段有所进步,但晚期OC患者的5年生存率依然只有35%-40%,主要原因是顺铂耐药性的出现。
近年来,奥拉帕尼和尼拉帕尼等PARP抑制剂(PARPi)被批准用于一线化疗后晚期卵巢癌的维持治疗。尽管这些药物显著延长了卵巢癌患者的无进展生存期(PFS),但随着时间的推移,许多患者对PARPi产生了原发性或获得性耐药,限制了其长期疗效。因此,探讨PARPi耐药的机制并寻找新的联合疗法成为提高患者生存率的关键。
表观遗传调控与抗药性
表观遗传过程在肿瘤对靶向治疗的耐药性中发挥重要作用,并提供了新的治疗靶点,尤其在缺乏明确遗传耐药机制的肿瘤中。表观遗传调节因子已成为癌症治疗的潜在靶点,许多相关药物已获得FDA批准或正在进行临床试验。DOT1L(KMT4)作为一种非SET结构域甲基转移酶,能催化H3K79甲基化,参与DNA修复、转录和重组过程。在白血病和实体瘤中,DOT1L被证明具有促癌的细胞功能。研究表明,DOT1L的高表达在多种癌症的恶性进展中起着关键作用,包括卵巢癌。因此,DOT1L被认为是一个具有前景的药物靶点。
研究发现
在当前的研究中,研究人员通过对卵巢癌细胞及其OlaR耐药对应物进行RNA测序,发现DOT1L是PARPi耐药性的重要候选靶点之一。通过临床病理学和生存分析,以及卵巢癌细胞的体外实验,研究人员证明了DOT1L与PARPi耐药性的发展密切相关,并进一步阐明了这一耐药性的潜在分子机制。研究还探索了克服PARPi耐药性的潜在治疗策略,证明了通过遗传或药理学方法抑制DOT1L可以显著改善耐药卵巢癌的治疗效果。
具体机制研究
研究表明,DOT1L通过调控H3K79me2标记影响了PLCG2和ABCB1的表达,从而在PARPi耐药性中发挥关键作用。DOT1L的高表达导致H3K79me2水平增加,进而激活PLCG2和ABCB1的转录,这两个基因在多药耐药性中起重要作用。靶向抑制DOT1L可以减少H3K79me2的修饰,降低PLCG2和ABCB1的表达,从而恢复对PARPi的敏感性。
研究结论
综上所述,研究结果表明,DOT1L是卵巢癌患者的独立预后标志物,并且PARP1-DOT1L/H3K79me2-PLCG2/ABCB1轴是抗PARPi耐药的关键因素。靶向抑制DOT1L是一种非常有前景的治疗策略,可以显著提高OC患者的PARPi治疗效果。这一发现为开发新的卵巢癌治疗方法提供了重要依据,并有望提高患者的生存率。
未来展望
未来的研究将进一步探索DOT1L在其他类型癌症中的作用,并评估其作为靶向治疗靶点的潜力。结合现有的抗癌药物,通过联合治疗策略可能会显著改善患者的治疗效果。此外,深入研究PARPi耐药性的具体机制,有助于开发更有效的治疗方案,最终提高包括卵巢癌在内的多种癌症的治愈率。
2025-12-06
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