贝勒医学院、德克萨斯儿童医院、多伦多儿童医院及其合作机构的研究团队在一项突破性研究中确定了一组干细胞样细胞，这些细胞在发育中的大脑中启动并维持三组髓母细胞瘤(Gr3-MB)，这是儿童脑癌中最具侵袭性的类型之一，通常与转移性扩散和较低的存活率相关。　　研究背景及目标　　研究人员发现，通过消除Gr3-MB肿瘤中的少量干细胞样细胞，可以在临床前模型中显著缩小肿瘤体积。这项研究为治疗Gr3-MB儿童提供了新的潜在途径，相关结果发表在《细胞》杂志上。　　贝勒医学院和德克萨斯儿童医院儿科、血液学-肿瘤学和神经外科教授Michael D. Taylor博士解释道：“我们认为Gr3-MB在发育过程中保留了胚胎发育的特征，从而导致肿瘤的快速生长。我们的目标是确定产生肿瘤的胚胎细胞，以及它们的位置和驱动其生长的因素。”　　研究方法及发现　　研究人员将六种Gr3-MB肿瘤细胞的基因表达与妊娠前三个月人类胎儿后脑细胞的基因表达进行了比较，发现了特定的癌症干细胞样细胞。这些细胞位于发育中的小脑中的一个特定脑区——菱唇，并嵌入人类独有的中间血管丛结构中。当Gr3-MB肿瘤发展时，这些细胞会重建血管丛，而其他类型的髓母细胞瘤则没有这种独特的血管结构。　　研究人员指出，“肿瘤中的干细胞样细胞生活在这个未成熟的血管巢中，肿瘤细胞和血管细胞相互交流，维持一个对两种细胞都有益的共生环境。”　　治疗Gr3-MB的新方法　　这一发现促使研究人员探索一种针对Gr3-MB的新治疗方法，即消除少量维持肿瘤生长的干细胞样细胞。Taylor博士解释说：“我们假设，与攻击整个肿瘤相比，消除维持肿瘤的少量干细胞样细胞可以达到治疗效果，这类似于通过除掉领导者来解散军队。”　　实验结果支持这一假设，针对干细胞样细胞的治疗在动物模型中显示了显著效果。研究团队利用CAR T细胞免疫疗法，针对表达原蛋白的肿瘤维持细胞。CAR T细胞疗法是一种有前途的策略，其中免疫T细胞被修改以攻击特定目标——在这种情况下是原蛋白，从而使它们能够杀死癌细胞。这一发现为进一步研究该策略在治疗人类Gr3-MB中的潜力提供了支持。　　此外，研究还表明，针对支持肿瘤细胞生长的血管微环境也是一种潜在的治疗选择。未来的研究将进一步探索这种可能性，旨在通过破坏肿瘤细胞赖以生存的微环境来阻止肿瘤生长。　　未来展望　　这项研究不仅揭示了Gr3-MB儿童脑癌的新治疗途径，还为癌症治疗的未来发展提供了重要的见解。通过深入了解癌症干细胞样细胞与其微环境之间的相互作用，研究人员希望开发出更加有效的治疗方法，从而提高患者的生存率和生活质量。　　尽管这些发现令人鼓舞，但研究人员强调还需要更多的研究来验证这些方法在临床中的应用效果。未来的工作将继续关注如何优化这些治疗策略，并评估它们在更大范围内的有效性和安全性。　　总的来说，这项研究为理解和治疗Gr3-MB儿童脑癌提供了新的视角，并为未来的治疗方法奠定了基础。通过消除维持肿瘤生长的干细胞样细胞和破坏其微环境，这一新策略有望为患有这种侵袭性癌症的儿童带来新的希望。

　　在《自然遗传学》杂志上最近发表的一项研究中，科学家们对BRCA1相关蛋白1基因(BAP1)进行了全面的饱和基因组编辑(SGE)，揭示了该基因在癌症和神经发育障碍中的重要作用。　　研究背景　　BAP1基因的功能丧失突变会导致肿瘤易感性，并与神经发育问题相关。许多BAP1基因变异的致病性仍不明了，这些未知变异会导致患者在治疗过程中面临挑战。确定这些变异的功能对于识别高危人群并制定个性化治疗方案至关重要。　　研究目标　　此次研究的主要目标是通过SGE技术，深入探讨BAP1基因中的单核苷酸变异，提升精准医疗的水平。研究人员特别关注那些意义不明的变异(VUS)，以评估其在癌症和神经发育疾病中的作用。他们还研究了这些变异与皮肤黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、胆管癌、间皮瘤、脑膜瘤和肾癌等多种癌症的关系。　　研究方法　　研究团队进行了广泛的实验，对18,108个不同的BAP1变异进行了分析，其中6,196个显示出异常功能。他们利用这些数据评估了英国生物库、基于人群的肿瘤收集、癌症谱系和ClinVar中的表型关系。　　研究人员开发了一种HAP1 DNA连接酶4(LIG4)敲除菌株，改进了质粒和转染方法，筛选了所有BAP1编码外显子。此外，他们进行了针对每个SGE区域的多项独立研究。细胞适应度被用作BAP1功能的生物学指标，展示了其在HAP1细胞中的重要性以及SGE的有效性。　　数据分析　　研究团队对基因结构和保守性进行了详细分析，将变异分为不同的功能类别。功能评分被用来分类变异，错误发现率(FDR)≥0.01的变异被归类为未改变的变异，而FDR≤0.01且功能评分为负的变异被归类为缺失的变异。FDR≤0.01且功能评分为正的变异被归类为富集的变异。　　他们将这些结果与SGE结果进行了比较，并通过不同基因组编辑研究的log2倍数变化(LFC)来测试每个变异的功能评分和分类的可靠性。　　研究结果　　该研究发现，破坏性、非同义型的BAP1种系突变与癌症诊断和胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平升高相关，暗示可能存在致病机制和潜在治疗靶点。功能评分精确地分类了变异，灵敏度超过99%，特异性超过98%，曲线下面积(AUC)值超过0.999。　　改进的SGE方法通过在HAP1 LIG4 KO细胞系中建立BAP1的必需性，增加Cas9活性并维持稳健的单倍体，提高了实验的质量。改进的SGE程序将HAP1细胞中的转染效率从5%以下提高到60%以上。BAP1的必需性使得突变后果的分离成为可能，其中停止增益和移码变体的功能评分主要为负值。　　错义变异和密码子缺失的评分呈双峰分布，使研究人员能够精确定位关键的BAP1蛋白残基和结构域。在18,108个BAP1变异中，11,912个是恒定的，5,665个是缺失的，531个是富集的。未改变的变异没有进行功能评估，但富集的变异获得了更好的评分。研究中还观察到了一些缺失的同义变异，这些变异显示出比未改变的同义变异更高的SpliceAI评分。　　结论　　这项研究表明，通过SGE对基因座进行广泛的功能评估，可以显著改善患者的诊断、对疾病原因的生物学理解以及对基因和蛋白质功能的基本理解。研究结果为未来的精准医疗和个性化治疗方案提供了坚实的基础，有望为更多癌症和神经发育障碍患者带来福音。

　　剑桥大学的研究团队开发了一种详细的蛋白质图谱，这一突破性工具描述了蛋白质在人体细胞内的行为，旨在揭示与蛋白质功能异常相关的疾病起源，如痴呆症和多种癌症。　　研究背景　　这项研究成果发表在《自然通讯》杂志上，研究人员通过该图谱揭示了细胞内许多重要功能的新蛋白质。研究的重点是细胞内一种名为凝聚物的液滴状部分，这是蛋白质聚集和自我组织的重要枢纽，同时也是疾病过程开始的关键部位。　　研究的意义　　该研究提供了预测结果，使全球的研究人员能够探索他们感兴趣的蛋白质目标及其周围的凝聚系统。托马斯·诺尔斯教授(Tuomas Knowles)领导了这项研究，他指出，通过这一模型，他们发现了生物学中无膜区室的新成分，并揭示了其功能背后的新原理。　　凝聚物的角色　　细胞由高度组织的分子组成，这些分子自我组织成凝聚物。凝聚物是细胞内非常微小的聚集体，是使活细胞运转的基本机制之一。它们在细胞功能中起着至关重要的作用。　　使用人工智能解析蛋白质行为　　尽管细胞内蛋白质的组织规则尚不完全明确，研究团队决定建立一幅图谱，以预测哪些蛋白质会在凝聚物内相遇。研究的动机在于希望理解蛋白质凝聚物的全部复杂性，超越之前科学家的研究深度。　　数据的整合与分析　　研究人员利用了大型数据库，如StringDB和BioGRID，这些数据库包含了关于细胞许多方面的数据，以及有关单个凝聚物的更深入案例研究。尽管信息量庞大且复杂，人工智能的强大功能让科学家能够整合这些数据。以前的研究主要集中在少数几种蛋白质上，而该图谱则可以描绘出细胞的全貌。　　卡迪·利斯·萨尔博士(Cadi Lis Saar)，该研究的第一作者和错误折叠疾病中心的博士后研究员，评论道：“通过这个图谱，我们可以预测细胞中每种蛋白质的确切位置以及与哪些其他蛋白质相互作用。”这为研究人员创造了新的机会，并为干预与异常凝聚物形成相关的疾病开辟了新的可能性。　　人工智能的发现　　人工智能模型还发现了模型细胞中以前从未观察到的蛋白质。如果这些蛋白质现在在实验室中被发现，这将是一个很好的指标，表明人工智能预测的准确性。　　在研究过程中，研究人员发现了凝聚物中存在以前未见过的蛋白质。这些蛋白质参与了人体的重要功能，如脂肪分布、细胞内肌动蛋白的产生以及新蛋白质的生成。这些新发现的蛋白质在之前用作训练集的研究中并未检测到。　　未来的研究方向　　研究团队希望这些数据能够带来对凝聚物的生物学作用及其形成背后的生物物理驱动因素的新发现。这一研究不仅揭示了蛋白质在细胞内的行为，还为理解和治疗由蛋白质功能异常引起的疾病提供了新的路径。　　总之，剑桥大学的这一研究为科学界提供了一种新的工具，帮助探索蛋白质行为异常与疾病之间的关系。这一突破性图谱有望在未来带来更多关于疾病机制的深刻理解，并推动相关治疗方法的开发。

　　在《细胞》杂志上最近发表的一项研究中，研究人员揭示了癌症与妊娠中共同的免疫耐受机制，特别是孕激素诱导的B7同源物4(B7-H4)，这种免疫检查点蛋白在癌症与胎儿的免疫耐受中扮演着重要角色。　　背景　　免疫检查点阻断(ICB)在多种癌症中能引发持久反应。然而，由于肿瘤微环境(TME)中形成的抑制网络，关键的免疫调节机制阻碍了大多数患者对现有免疫疗法的反应，从而导致癌症的免疫逃避和对ICB的抵抗。妊娠则是探索免疫耐受的理想模型，与癌症共享多个关键的免疫抑制途径，如程序性死亡配体1(PD-L1)、人类白细胞抗原-G(HLA-G)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和调节性T细胞(Treg)。因此，有必要进一步研究B7-H4在癌症和妊娠相关免疫耐受中的机制及其治疗潜力。　　研究方法　　在动物实验中，研究人员使用醋酸甲羟孕酮(MPA)和7,12-二甲基苯并[a]蒽(DMBA)诱导自发性肿瘤模型。雌性野生型(WT)小鼠和B7-H4缺失小鼠被皮下植入含有缓释MPA的颗粒，并通过口服管饲法每周给予1毫克DMBA，共六次。　　研究人员监测了肿瘤的生长情况，并记录可评估肿瘤的数量和尺寸。此外，他们还监测了无瘤生存率和总生存率。为了建立可移植肿瘤，研究人员从肿瘤结节中分离出原代细胞，并将其接种到野生型小鼠皮下进行体内传代。然后使用米非司酮(RU486)、BD-9136或抗PD-L1的治疗模型，对这些细胞建立皮下移植肿瘤进行研究。　　在妊娠模型中，雌性C57BL/6(WT)小鼠与Bagg Albino、C品系(BALB/c)和C57BL/6小鼠交配，进行同种异体和同系交配。怀孕的小鼠在妊娠第13.5天被安乐死，并记录所有胎儿和吸收胎儿的数量。研究人员还使用特异性抗体消耗分化簇(CD)4和CD8 T细胞，并通过流式细胞术确认消耗效率。　　研究结果　　研究人员通过分析来自不同TME和胎盘的14个单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据集，探讨了肿瘤胎儿免疫耐受机制。重点分析了肿瘤和滋养层细胞的“非自身”细胞成分。结果显示，在肿瘤和滋养层细胞中表达的关键基因，如肿瘤细胞中的高纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)和胎盘滋养层细胞中的高HLA-G表达。在肿瘤和胎盘中，B7-H4 V-Set结构域包含的T细胞活化抑制剂1(VTCN1)被列为高表达基因之一。　　进一步分析表明，B7-H4主要由肿瘤细胞表达，而PD-L1在不同类型的细胞中广泛表达。在多种癌症中，尤其是女性生殖器官的癌症，如乳腺癌和卵巢癌中，B7-H4转录本水平最高。这与Cancer Genome Atlas(TCGA)中的RNA-seq数据一致，显示乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌中B7-H4转录本水平最高。　　在人类妊娠早期，B7-H4主要由滋养层细胞表达。这些细胞包括绒毛外滋养层细胞(EVT)、绒毛细胞滋养层细胞(VCT)和合体滋养层细胞(SCT)。在体外分化的EVT中也检测到VTCN1转录本。免疫组织化学(IHC)染色显示HLA-G+ EVT表达B7-H4蛋白，这在JEG-3(人类胎盘绒毛膜癌细胞系)中也得到验证。　　结论　　综上所述，免疫耐受对癌症进展和对ICB的抵抗，以及妊娠期间胎儿的成功发育都至关重要。TME和胎盘之间共享多种免疫抑制通路，如PD-L1、HLA-G、IDO和Tregs。这项研究发现，B7-H4是一种由孕激素信号驱动的肿瘤胎儿免疫耐受检查点。B7-H4支持肿瘤微环境和母胎界面的局部免疫抑制，确保这些部位在癌症进展和妊娠期间保持免疫特权。这种分子调控对于癌症和妊娠中的免疫耐受都至关重要。

　　约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心及其路德维希中心、拉斯特加滕实验室和彭博金梅尔癌症免疫治疗研究所的研究团队，利用基因工程技术设计了一种新型细胞，旨在识别和对抗癌症。这种新型细胞被称为Co-STAR(共刺激合成T细胞受体和抗原受体)细胞。　　Co-STAR细胞的构建　　为了生产这种Co-STAR细胞，研究人员将人体用来防御入侵者的四种细胞的遗传成分组合在一起，形成了一种全新的强大细胞类型。这四种成分分别来自T细胞的T细胞受体(TCR)、B细胞的抗体、白细胞(单核细胞)的MyD88以及树突状细胞和其他细胞的CD40。TCR和抗体成分充当“入侵者检测装置”，将癌细胞识别为外来细胞，而MyD88和CD40成分则增强了这种混合检测器触发的“警报”。　　实验室研究成果　　在实验室研究中，Co-STAR细胞在试管和小鼠体内对人类癌细胞展现了持续的抗肿瘤反应。这项研究的结果发表在《科学转化医学》上。波士顿布莱根妇女医院内科住院医师、医学博士Brian Mog解释说，T细胞疗法是治疗晚期癌症的最有前景的方法之一，但传统的TCR和CAR(嵌合抗原受体，通常以抗体为检测体)各自都有其局限性。通过结合这两者的优势，并辅以额外的信号增强剂，Co-STAR细胞能够更有效地对抗癌症。　　针对特定抗原的挑战　　Mog解释说，研究团队的目标是针对一种称为肽-HLA(人类白细胞抗原)抗原的特定抗原，这些抗原是癌细胞内突变蛋白的肽片段，由肽保持蛋白(HLA)展示在细胞表面。具体目标是含有p53的R175H突变的肽(p53的第175个氨基酸从精氨酸突变为组氨酸)，展示在HLA-A2等位基因上。p53是人类癌症中最常见的突变基因之一。然而，这些抗原在癌细胞中的数量非常少(只有1到10个)，传统的CAR形式无法对如此少量的抗原做出反应。　　工程设计与测试　　经过多轮工程设计，研究团队最终设计出了一种受体，并在试管中的模型癌细胞系和小鼠癌症模型中测试了这些受体。最终的Co-STAR T细胞在试管中持续杀死人类癌细胞，并在小鼠癌症模型中诱导了T细胞的强劲、持久增殖，这些T细胞能够使小鼠体内生长的人类癌细胞深度缓解，并通常能够治愈它们。相比之下，更传统的T细胞或CAR-T细胞只能暂时控制小鼠的肿瘤，几天后癌症就会复发。　　研究人员的感受　　“说实话，我对Co-STAR在小鼠身上的效果非常惊讶，”Mog表示。“在四年内培育了这么多不同类型的T细胞，这些细胞只能减缓小鼠体内癌症的生长，见证这些治愈过程是一个非常激动人心的时刻。”　　展望与意义　　这一研究表明，Co-STAR细胞有望成为对抗癌症的新型有效工具，通过结合TCR和CAR的优势并增强信号传导，提供了一种新的治疗途径。未来的研究将继续探索Co-STAR细胞在更多类型癌症中的应用和潜力，进一步推进癌症免疫疗法的发展。　　这项突破性的研究不仅展示了科学家们在癌症治疗领域的创新能力，也为未来癌症患者带来了新的希望。通过持续的研究和临床试验，Co-STAR细胞有望成为癌症治疗的新标准，为无数患者带来新的生命机会。

　　在瑞典，经过五个月的基础军事训练后，女性新兵缺铁的比例从25%上升到55%，这一显著变化引发了研究人员的关注和呼吁采取行动提高铁含量。研究结果发表在《BMJ 军事健康》杂志上，基于对恩雪平指挥和控制团士兵的调查数据。该团是瑞典武装部队的指挥和控制核心资源之一。　　研究方法与背景　　研究对恩雪平指挥和控制团的士兵在入伍时和五个月的基本军事训练后进行铁含量测量。最初，共有112名女性和148名男性参与了测量，最终有58名女性和104名男性完成了第二次采样和测试。研究结果显示，女性应征士兵缺铁患病率与社会同年龄段女性相似，约为25%，缺铁性贫血的发病率为8%。　　缺铁现象的显著增加　　研究期间，女性应征士兵的缺铁比例从25%激增到55%，而男性从4%增加到7%。这表明，女性在基础军事训练期间面临更高的缺铁风险。　　同时，研究发现，血红蛋白(Hb)水平在训练期间普遍上升，血红蛋白负责血液中的氧气运输。然而，反映体内铁储存的铁蛋白水平在男女中均下降，女性的下降幅度显著高于男性。　　体力劳动能力与适应性服役的关系　　研究还揭示，入伍时体力劳动能力较强的士兵较少面临适应性服役的风险，适应性服役意味着士兵因伤病无法完全参加强化训练。这一发现表明，体力劳动能力与士兵在基础军事训练中的表现和健康状况密切相关。　　研究的合作与重要性　　这项研究由哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院、萨尔格伦斯卡大学医院、斯德哥尔摩瑞典体育与健康科学学院 (GIH)、哥德堡瑞典武装部队国防医学中心和恩雪平指挥与控制团共同完成。这是首次有研究表明，瑞典在接受基本军事训练之前和之后都存在较高的缺铁患病率。　　缺铁通常会导致一系列症状，如疲劳、嗜睡、注意力不集中、头晕和头痛。铁含量主要受到饮食和女性经期失血的影响，饮食应多样化且富含铁，包括动物来源的铁。　　呼吁采取行动　　鉴于铁在健康中的核心作用，哥德堡大学临床营养学副教授、萨尔格伦斯卡大学医院营养师兼合著者之一英格丽德拉尔森强调了这一研究的重要性。她表示，这不仅是武装部队内部的重要讨论，也需要引起更广泛的关注。　　为了应对这一问题，研究人员建议应对新兵的铁含量进行定期监测，并根据个体需要调整饮食和补铁方案。这不仅有助于提高新兵的整体健康水平，还能确保他们在军事训练期间的最佳表现和适应能力。　　结论　　这项研究揭示了基础军事训练对女性新兵铁含量的显著影响，并呼吁采取措施提高铁含量。通过改善饮食和定期监测铁含量，可以有效减少缺铁对新兵健康和训练表现的负面影响。这一发现不仅对瑞典武装部队具有重要意义，也为全球其他国家的军事和健康管理提供了宝贵的参考。

　　紫杉烷是一种广泛用于乳腺癌治疗的细胞抑制药物，但许多使用该药物的女性会出现神经系统副作用。瑞典林雪平大学的研究人员开发了一种工具，能够预测每位患者出现这些副作用的风险水平。该工具可以帮助医生调整治疗方案，避免高风险患者出现严重的神经损伤。　　背景与研究动机　　随着癌症治疗技术的进步，越来越多的患者成功战胜癌症。然而，癌症治疗的副作用仍然困扰着许多幸存者。林雪平大学的研究人员关注到紫杉烷类药物(如多西他赛和紫杉醇)在乳腺癌治疗中的神经损伤副作用，这种副作用可能在治疗结束后的数年内持续存在。　　研究方法　　研究人员调查了使用紫杉烷类药物治疗乳腺癌后2至6年的337名患者，要求他们描述经历的神经损伤的严重程度。这些神经损伤被称为周围神经病变，症状包括脚抽筋、脚麻木、脚刺痛、开罐困难以及爬楼梯困难。其中，脚抽筋是最常见的症状，超过四分之一的患者报告了这种症状。　　基因测序与模型建立　　研究人员对患者的基因进行了测序，并建立了将遗传特征与紫杉烷类药物治疗副作用联系起来的模型。这种模型以前并不存在于紫杉烷类药物引发的周围神经病变的研究中。通过这种模型，研究人员能够预测患者出现神经损伤的风险。　　模型验证与应用　　研究人员使用了三分之二的数据来训练模型，然后用剩余的三分之一数据进行验证。结果表明，模型能够准确预测患者的神经损伤风险，并成功地将患者分为两组：一组为高风险组，另一组为低风险组(与正常人群中的周围神经病变频率相当)。这种模型验证表明，其在不同患者群体中的适用性具有良好的前景。　　临床意义与未来展望　　这是首次开发出一种能够预测紫杉烷治疗引发神经损伤风险的工具。林雪平大学的教授Henrik Gréen表示，该工具对全球接受紫杉烷治疗的乳腺癌患者具有重要的临床意义。研究合作者Kristina Engvall也指出，这种个性化的治疗工具不仅能评估治疗效果，还能预测个体患者的副作用风险，有助于减轻长期影响患者生活质量的并发症。　　持续研究与模型改进　　未来的研究需要确定该预测模型是否也适用于瑞典以外的其他人群。此外，研究人员发现某些症状(如开罐困难)在生物学上非常复杂，难以建模。这类症状涉及运动神经和感觉神经的协调，需要更深入的研究来改进预测模型。

　　迈威生物近日宣布，其靶向Nectin-4的创新抗体偶联药物(ADC)9MW2821已获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准，开展针对局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的II期临床试验。本次获批的II期临床试验旨在评估9MW2821作为单药或与PD-1抑制剂联合治疗TNBC的有效性和安全性。　　临床试验设计　　此次试验分为两个队列进行评估。队列A将招募那些曾接受紫杉类或蒽环类化疗以及以拓扑异构酶抑制剂为载荷的抗体偶联药物治疗的局部晚期或转移性TNBC患者，这些患者将接受9MW2821的单药治疗。队列B则包括那些未经全身治疗的局部晚期或转移性TNBC患者，他们将接受9MW2821与PD-1抑制剂联合治疗。　　早期临床成果　　在2024年ASCO大会上公布的临床数据表明，9MW2821在20例可评估疗效的局部晚期或转移性TNBC患者中显示出令人鼓舞的结果。整体缓解率(ORR)达到50.0%，疾病控制率(DCR)则为80.0%。中位无进展生存期(mPFS)为5.9个月，而中位总生存期(mOS)尚未达到。其中，一例完全缓解(CR)患者已经持续治疗20个月，并仍然保持完全缓解状态。　　FDA快速通道认定　　9MW2821不仅在国内取得了重要进展，还获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的快速通道认定(FTD)，用于治疗局部晚期或转移性Nectin-4阳性TNBC。这一认定将有助于加速9MW2821的研发和审批进程，为患者提供更快的治疗选择。　　关于9MW2821　　9MW2821是迈威生物自主研发的靶向Nectin-4的抗体偶联药物，采用了公司独有的ADC药物开发平台以及自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台。作为国内同靶点药物中首个进入临床试验的品种，9MW2821不仅在TNBC领域表现出潜力，还在宫颈癌和食管癌等适应症中展示了临床有效性数据。　　全球研发进展　　在2024年2月，9MW2821获FDA授予“快速通道认定”用于治疗晚期、复发或转移性食管鳞癌。同年5月，该药物先后获得“孤儿药资格认定”和“快速通道认定”，用于治疗食管癌和既往接受过含铂化疗方案治疗失败的复发或转移性宫颈癌。7月，9MW2821再次获得FDA的“快速通道认定”，用于治疗局部晚期或转移性Nectin-4阳性TNBC。　　创新技术与治疗机制　　9MW2821通过具有自主知识产权的偶联技术实现抗体的定点修饰，优化了ADC的偶联工艺。当9MW2821注射入体内后，能够与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合并进入细胞内。通过酶解作用，9MW2821定向释放细胞毒素，从而实现对肿瘤细胞的精准杀伤。　　未来展望　　迈威生物的9MW2821通过创新的ADC技术平台，展现出巨大的治疗潜力。未来，随着更多临床数据的积累和分析，9MW2821有望成为三阴性乳腺癌患者的一种重要治疗选择，进一步提高其生存率和生活质量。　　综上所述，迈威生物的9MW2821作为一款创新的靶向Nectin-4的ADC药物，不仅在国内外获得了广泛关注和认可，还在多种适应症中展示出令人鼓舞的临床疗效。此次获得NMPA批准开展II期临床试验，将进一步推动9MW2821在TNBC治疗领域的发展，为患者带来新的希望。

　　近期，东京医科和牙科大学(TMDU)的研究团队发表了一项关于染色体18q缺失综合征(18q del综合征)与迟发性联合免疫缺陷(LOCID)新关联的研究，挑战了以往认为18q del综合征仅涉及体液免疫缺陷的观点。该研究强调了对18q del综合征患者进行定期免疫功能检测的重要性，以实现早期诊断和改进管理。这项研究发表于《Journal of Clinical Immunology》杂志上，强调了18q del综合征不仅仅涉及影响B细胞和抗体产生的体液免疫缺陷，还包括T细胞功能的缺陷。　　染色体18q缺失综合征概述　　染色体18q缺失综合征是一种罕见的遗传病，每4万到5.5万人中约有一人患病。该病是由18号染色体长臂上部分遗传物质的缺失引起的。基因异常不仅影响患者的正常生长发育，还会严重损害免疫系统功能。18q del综合征患者通常表现为体液免疫缺陷或常见可变免疫缺陷(CVID)样表型，主要特征是血液中免疫球蛋白水平低，进而削弱机体抵御感染的能力。　　新发现：迟发性联合免疫缺陷　　此次研究由东京医科和牙科大学(TMDU)和鹿儿岛大学的研究人员共同进行，他们在18q del综合征患者中发现了一种以前未记录的表现形式：迟发性联合免疫缺陷(LOCID)，该缺陷影响B细胞和T细胞功能。这一发现进一步揭示了常规评估18q del综合征患者B细胞和T细胞功能的重要性。研究团队发现，两个患有18q del综合征的患者表现出LOCID，这是此前未曾在该综合征患者中报道过的现象。　　个案研究　　患者1是一名29岁的男性，早期诊断为18q del综合征，虽然起初感染较少，但随后发展为肺囊虫性肺炎(PCP)。基因组杂交(CGH)分析显示，他的18号染色体21.32至22.3区域存在缺失。患者2是一名48岁的女性，之前未被诊断为18q del综合征，但她被诊断为肉芽肿性淋巴结炎，淋巴结活检显示其淋巴结中18q21.33/4区域缺失。　　免疫功能分析　　两名患者均表现出低丙种球蛋白血症，其特点是血液中免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM和IgE)水平异常低。患者1的血清免疫球蛋白水平明显低于正常范围，具体数值如下：IgG为188 mg/dL(正常范围：870 - 1700 mg/dL)，IgA为105 mg/dL(正常范围：110-410 mg/dL)，IgM为26 mg/dL(正常范围：33-190 mg/dL)，IgE <5 IU/mL(正常范围：232 IU/mL)。此外，他的初始T细胞比例也显著下降，仅占CD3+CD4+细胞总数的3.58%。T细胞受体切除环(TREC)和Ig κ删除重组切除环(KREC)水平极低，分别为25.27拷贝/10^5细胞(正常范围：> 565拷贝/10^5细胞)和93.36拷贝/10^5细胞(正常范围：≥456拷贝/10^5细胞)，表明T细胞产生不良。　　患者2的免疫球蛋白水平也异常低：IgG为8 mg/dL，IgA为9 mg/dL，IgM为131 mg/dL，IgE为0.3 IU/mL。她的CD4+ T细胞和初始CD4+ T细胞均明显减少，初始T细胞仅占CD3+CD4+细胞群的6%。TREC水平为0拷贝/10^5细胞，KREC水平为11.4拷贝/10^5细胞。重要的是，CD4+和CD8+ T细胞在植物血凝素(PHA)刺激下未能分裂，表明两名患者的T细胞功能严重受损。根据他们的免疫概况和临床病史，两名患者均被诊断为LOCID，这是一种体液和细胞介导的免疫反应受损的状态，使他们极易受到感染。　　研究意义和建议　　这项研究的重要性在于其揭示了18q del综合征患者中存在的未被发现的免疫缺陷。研究合著者Tomomasa博士指出，“尽管早前已有关于与本研究中两名患者相同区域缺失的病例报道，但18q del综合征患者发展为LOCID的情况从未被报道过。我们推测，这些患者可能只是尚未发展为LOCID，或者他们可能没有得到充分的评估。”　　基于这些结果，研究人员建议每年对18q del综合征患者进行细胞免疫和体液免疫功能检测。这种积极的监测方法可以实现早期发现联合免疫缺陷，促进及时干预和个性化治疗策略，从而显著改善18q del综合征患者的临床预后，提高他们的生活质量。

　　2023年7月11日，深圳大学吴昊研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了一篇题为“YTH domain family protein 3 accelerates non-small cell lung cancer immune evasion through targeting CD8+ T lymphocytes”的研究论文。该研究深入探讨了m6A阅读器YTH结构域家族蛋白3 (YTHDF3)在非小细胞肺癌(NSCLC)免疫逃逸中的作用及其具体机制。研究发现，YTHDF3在NSCLC组织中高表达，是预测NSCLC患者总生存期的独立预后因素。通过上调YTHDF3的表达，NSCLC细胞能够削弱CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，进而加剧免疫逃逸现象;相反，沉默YTHDF3则能够恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，抑制免疫逃逸。　　背景知识　　非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的80-85%，是最常见的恶性肿瘤，也是全球肿瘤相关死亡的主要原因之一。NSCLC的五年生存率大约在20%左右。临床上，肿瘤免疫治疗通过恢复或增强CD8+ T细胞等免疫细胞的效应功能，已成为治疗NSCLC的一种重要方法。因此，更好地理解NSCLC的免疫逃逸机制，对于提升免疫治疗效果具有重要意义。　　免疫逃逸是指肿瘤细胞逃避免疫系统识别和攻击的过程，是恶性肿瘤的重要特征之一。NSCLC在其浸润和进展过程中不断演变免疫逃逸机制，并与肿瘤的异质性密切相关，从而影响检查点抑制剂(ICB)的治疗效果。肿瘤免疫微环境(TME)在NSCLC的发生发展中起着至关重要的作用，其中NSCLC细胞与免疫细胞(如T细胞、B细胞)之间的相互作用，促进了免疫逃逸的发生。例如，NSCLC中ILT4的过表达通过损害T细胞反应和招募M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)来抑制抗肿瘤免疫，增强了PD-L1抑制剂在EGFR野生型NSCLC中的疗效。　　程序性细胞死亡蛋白配体-1(PD-L1)是PD-1配体之一，已被证明是有价值的肿瘤预后生物标志物。在多种癌症中，PD-L1主要表达于癌细胞、抗原提呈细胞(APCs)或肿瘤浸润细胞。在NSCLC中，PD-L1的功能已得到广泛研究，其表达受多种致癌驱动因素的调节，如表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)。此外，PD-L1的高表达与晚期/转移性NSCLC患者较短的生存期相关，这表明PD-L1在肿瘤免疫逃逸中起着重要作用。　　沉默YTHDF3恢复CD8+ T细胞抗肿瘤活性，抑制NSCLC免疫逃逸　　为验证YTHDF3在NSCLC免疫逃逸中的作用，研究团队进行了多项实验。首先，在NSCLC细胞(如A549细胞)中沉默YTHDF3。结果显示，YTHDF3沉默增加了A549细胞的凋亡率。在共培养体系中，活化的CD8+ T细胞与NSCLC细胞共孵育48小时后，检测到CD8+ T细胞分泌的细胞因子显著增加，包括IFN-γ、TNF-α、颗粒酶B和穿孔素。此外，LDH释放实验结果表明，与YTHDF3沉默的A549细胞共培养后，CD8+ T细胞的细胞毒活性显著提高。同时，YTHDF3沉默引起NSCLC细胞表面PD-L1表达显著降低。总体而言，这些发现表明，YTHDF3沉默能够恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，从而抑制NSCLC的免疫逃逸。　　上调YTHDF3损害CD8+ T细胞抗肿瘤活性，加剧免疫逃逸　　在验证YTHDF3沉默的效果后，研究团队进一步研究了YTHDF3过表达对NSCLC细胞的影响。在H1299细胞中上调YTHDF3的表达，结果显示YTHDF3过表达降低了细胞的凋亡率。在共培养体系中，YTHDF3过表达的H1299细胞与活化的CD8+ T细胞共孵育后，CD8+ T细胞分泌的IFN-γ、TNF-α、颗粒酶B和穿孔素显著减少。同时，LDH释放实验结果显示，与YTHDF3过表达的H1299细胞共培养后，CD8+ T细胞的细胞毒活性显著降低。此外，YTHDF3过表达导致NSCLC细胞表面PD-L1表达显著升高。总体来看，这些实验结果表明，YTHDF3的上调会损害CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，加剧NSCLC的免疫逃逸。　　研究总结　　综上所述，研究揭示了YTHDF3通过抑制细胞毒性CD8+ T细胞的杀伤功能和抗肿瘤免疫，促进了NSCLC的免疫逃逸。本研究为NSCLC的表观遗传学m6A修饰以及CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫提供了新的视角和见解，为NSCLC的免疫治疗提供了潜在的新策略。通过进一步研究YTHDF3的调控机制，有望开发出新的靶向治疗方法，提高NSCLC患者的治疗效果。