近日，据《Science Alert》报道，约翰斯·霍普金斯大学的神经科学家发现了一种利用FDA批准的抗癌药物治疗帕金森病的新方法。《神经科学通报》发表的一项研究揭示了帕金森病的遗传病因，发现半胱氨酰-tRNA合成酶(CARS)基因突变(c.2384A>T; p.Glu795Val; E795V)是导致帕金森病的关键因素。这一发现为帕金森病的防控提供了新的可能性。这项研究由张建国领导的团队进行，包括华大基因的刘汉奎研究员。　　CARS基因突变导致的遗传疾病　　美国国立卫生研究院(NIH)指出，半胱氨酰-tRNA合成酶(CARS)基因控制氨基酸合成过程，同时参与各种生物过程，包括细胞生长、血管生成、迁移、增殖和分化。当CARS基因无法正常编码时，这些生物过程将受到干扰，导致疾病的发生。　　常染色体显性遗传是一种遗传方式，指只需特定基因的一个等位基因(拷贝)存在变异，就足以导致遗传疾病。NIH指出，当遗传疾病遵循常染色体显性遗传模式时，父母双方的单个突变基因拷贝都可能导致该疾病。　　研究发现的遗传符号　　在这项研究中，研究团队研究了一个90人的家族，发现CARS E795V突变导致了一种新型常染色体显性遗传的神经系统疾病，影响了该家族中的四个家庭，共九名成员。这些年龄在42至62岁之间的个体表现出行走困难、小脑共济失调、帕金森病和其他神经退行性疾病的症状，病程从1年至25年不等。　　脑部磁共振成像(MRI)扫描结果显示神经退行性疾病的迹象。全基因组测序(WGS)显示，所有携带杂合CARS(E795V)突变的家族成员均表现出相同的帕金森病和脊髓小脑共济失调(SCAs)的临床特征和神经病理学改变。MRI和WGS结果均支持CARS E795V突变对该家族神经系统状况的严重影响。　　多样的神经退行性症状　　随着病情的进展，病程超过八年的患者开始出现一系列神经退行性症状及行动不便。这些症状在不同家庭中有所不同：一个家庭表现为周围神经病变和垂直凝视功能障碍，另一个家庭表现为认知障碍、喘鸣和手冷，还有一个家庭表现为勃起功能障碍，以及两个家庭出现面部表情扭曲。　　四名患者的脑部MRI扫描显示小脑皮质、小脑蚓部和脑桥出现萎缩。先进的成像技术还揭示了与小脑多系统萎缩(MSA-C)相似的特征，包括特定脑区铁沉积和局部脑血流减少，且病情在两年内加重。　　发现突变的过程　　为了揭示这种疾病的遗传原因，研究人员对四名患病个体和三名未患病的年龄匹配个体进行了全基因组测序(WGS)。全面分析显示，所有参与者的脊髓小脑共济失调(SCA)的11个重复扩增位点的扩增水平正常，并未发现与SCA相关的已知致病突变。　　然而，WGS结果显示了一种常见突变：E795V突变在所有九名患病个体中均存在，但在发病年龄或接近发病年龄的七名未患病个体中不存在。这种CARS突变在中国人口数据库(如中国代谢分析项目(ChinaMAP)、汉族基因组数据库(PGG.Han)或gnomAD v3数据库)中非常罕见。　　突变的影响及其潜在治疗途径　　罕见的CARS E795V突变预计会对基因功能产生有害影响并导致蛋白质结构变化。实验室测试证实，与野生型相比，突变型CARS的氨酰化活性降低了20%。这些发现得到了生物信息学预测、统计证据和分子检测的支持，强有力地表明这种突变是导致神经系统疾病的遗传原因。　　在神经系统疾病中发现CARS突变为理解和治疗这种致残性疾病提供了新的途径。这项研究表明，以前已知的突变并不是导致这种疾病的原因，而是CARS E795V突变是导致这种与帕金森病密切相关的神经系统疾病的主要原因。这项研究强调了基因分析在确定复杂疾病根源方面的重要性，并为未来开发靶向疗法奠定了基础。　　结论　　通过研究帕金森病的遗传病因，科学家们揭示了CARS基因突变在这种疾病中的关键作用。这一发现为帕金森病的预防和治疗提供了新的希望。未来，基于这些发现的基因疗法可能会成为帕金森病治疗的重要方向，为患者带来新的希望和改善生活质量的机会。

　　《营养素》杂志最近发表了一项研究，对健康代谢中的脂蛋白途径进行了详尽的回顾。脂蛋白是由脂质和载脂蛋白结合而成的复合物，这些两亲性分子的核心由胆固醇酯和三酰甘油组成，外层是由磷脂和载脂蛋白结合的游离胆固醇双层膜。　　脂蛋白的类型与功能　　脂蛋白根据其密度和大小可以分为几种类型，包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)和脂蛋白(a)(LP(a))。HDL和LDL是最小的脂蛋白，直径分别为8至12纳米(nm)和18至25纳米，而乳糜微粒是最大的脂蛋白，直径可达100至1200纳米。　　食物中的脂质在胃肠道中被消化后进入肠粘膜，形成乳糜微粒，将三酰甘油运输到血液中。乳糜微粒在肌肉或脂肪组织中分解，形成乳糜微粒残余物，最终由肝细胞清除。　　脂蛋白的合成与代谢　　脂蛋白的合成主要在肝脏中进行，首先生成含有甘油三酯的VLDL，经过进一步加工，VLDL转变为中密度脂蛋白(IDL)，随后变成LDL或LP(a)。VLDL负责运输体内生成的三酰甘油，而LDL则将胆固醇从肝脏运送到其他组织。由于LDL会引发动脉粥样硬化斑块的形成，它被视为心血管疾病(CVD)风险的生物标志物。相反，HDL通过逆向胆固醇转运(RCT)将胆固醇从外周组织运送回肝脏。　　脂蛋白在合成后被分泌到血液中，然后运输、修饰并最终被清除。肝细胞和巨噬细胞通过内吞作用获取脂蛋白，并将其分解或利用。　　脂蛋白与心血管疾病的关系　　管理血液中LDL的主要途径是通过巨噬细胞吸收胆固醇酯。在巨噬细胞内，胆固醇酯最终转化为泡沫细胞，这些泡沫细胞可以储存游离胆固醇或通过转运体将其释放。高LDL水平会加剧动脉粥样硬化，而遗传和代谢因素会进一步恶化这种情况。增加的氧化LDL 1(LOX-1)表达可导致斑块不稳定、血栓形成和急性心血管事件。　　动脉粥样硬化通过氧化应激激活模式识别受体，从而引发炎症反应。这些影响在肥胖者、老年人和糖尿病患者中尤为显著。氧化LDL不仅促进了白细胞的粘附和激活细胞凋亡，还会导致内皮功能障碍，并增加成纤维细胞和血管平滑肌细胞的胶原蛋白合成和细胞增殖。　　血脂异常的管理　　血脂异常在肥胖人群中很常见，增加了糖尿病和心血管疾病的风险。尽管肥胖和糖尿病血脂异常患者的HDL水平较低，但富含甘油三酯的脂蛋白(如LDL)的水平较高。血脂异常会增加心血管疾病的风险，特别是在患有2型糖尿病的患者中，也与肿瘤发展和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病相关。　　虽然许多导致血脂异常的危险因素是不可改变的，例如衰老、性别、种族或由基因突变引起的家族性疾病，但新疗法的研究正逐渐展开。例如，基因疗法提供了一种修改与血脂异常相关的致病基因的有希望的方法。最近的动物研究显示，基因编辑技术在降低循环LDL和蛋白质转化酶枯草溶菌素/kexin 9型(PCSK9)水平方面取得了令人鼓舞的结果。　　PCSK9是一种促进血液凝结、白细胞募集和血小板活化的酶，从而促进CVD进展并影响LDL受体的可用性。PCSK9抗体(如alirocumab、evolocumab和RNA分子inclisiran)已被证明可以降低LDL水平。　　治疗选择与未来展望　　他汀类药物通过抑制胆固醇合成来降低LDL水平，而依折麦布和贝特类药物则通过抑制脂质吸收来发挥作用。新型抗糖尿病疗法，如二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽1Ra(GLP-1Ra)激动剂以及GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素促泌肽(GIP)双受体激动剂，也被发现能有效控制血脂异常。这些药物可以单独使用或与降脂药物联合使用，可能有助于优化治疗方案，提高患者依从性，并带来更好的治疗效果。　　脂质代谢与肠道微生物之间的关系是一个新兴的研究领域，可能会促进新疗法的开发。RCT作为治疗CVD的一种潜在方法，尽管目前没有数据完全支持HDL与CVD之间的相关性，但它仍然被视为一个重要的研究方向。载脂蛋白E(apoE)在RCT中起着关键作用，因为它与apoB一起有助于LDL的清除。ApoE类似物提供了另一种增强RCT和预防动脉粥样硬化的方法。　　总之，这些研究结果为脂蛋白途径在健康代谢中的重要性提供了新的见解，并为未来的治疗策略提供了坚实的科学基础。

　　加州大学圣地亚哥分校的研究人员最近发现，两种最常用的干细胞疗法实际上包含完全不同类型的细胞。这一发现挑战了当前骨科干细胞疗法中广泛接受的“单细胞治愈所有疾病”模式，并强调了在这些疗法投入市场前进行更加严格和明智的鉴定的重要性。　　研究背景与目的　　研究人员分析了从同一受试者身上采集的自体骨髓抽吸浓缩物(BMAC)和脂肪来源的基质血管部分(ADSVF)的细胞群。BMAC来自骨髓，而ADSVF来自脂肪组织(脂肪)。这两种疗法都被认为含有间充质干细胞/基质细胞(MSC)，这些细胞能够分化成肌肉、骨骼和其他结缔组织。由于BMAC和ADSVF的相似性，它们经常被宣传为可互换的“干细胞疗法”，用于治疗一系列肌肉骨骼和皮肤疾病，尤其是在职业运动员中。　　然而，迄今为止，关于这两种疗法的成分和潜在生物学特性的研究非常有限。缺乏详细信息使得研究人员无法对这些疗法的理想剂量进行严格的临床研究，并助长了干细胞行业在治疗营销中的错误信息。为了填补这一空白，研究团队分析了62个BMAC细胞群和57个ADSVF细胞群，创建了一个详细的细胞图谱，描述了每种疗法中的细胞类型、活跃基因及存在的蛋白质。　　研究发现　　研究结果显示，BMAC和ADSVF中的细胞成分有显著差异。BMAC中的间充质干细胞(MSC)浓度极低，主要由红细胞和白细胞组成，而ADSVF则主要由结缔组织细胞组成。值得注意的是，两种疗法中与再生功能相关的许多蛋白质要么不存在，要么浓度极低，这让人对其作用机制和整体疗效产生怀疑。　　意义与影响　　这项研究不仅为研究人员提供了丰富的数据资源，还强调了在应用这些生物疗法时需要更加严格的成分定义。研究结果表明，BMAC和ADSVF等生物疗法中的活性成分需要更彻底的鉴定。这一发现推动了整个领域向更标准化的细胞疗法转变，其中临床所需的细胞剂量和蛋白质浓度将被仔细量化和标准化。　　未来方向　　研究团队建议，未来的研究应集中于更详细地定义这些疗法中的活性成分，并探索其具体的作用机制。这将有助于制定更精确的治疗方案，提高疗效并减少副作用。此外，这些发现还可能推动新型干细胞疗法的发展，使其更加安全和有效。　　总的来说，加州大学圣地亚哥分校的这项研究揭示了目前常用的干细胞疗法之间的重大差异，挑战了“单细胞治愈所有疾病”的理念，并强调了在这些疗法投入市场前进行更严格和详细鉴定的重要性。这一研究为未来干细胞疗法的发展提供了重要的科学依据，并为患者带来了新的希望。

　　脑部感染和神经退行性疾病会引起大脑发炎，但令人困惑的是，患有脑炎的患者常常会出现与中枢神经系统无关的肌肉问题。圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员最近揭示了一种新的机制，解释了脑炎如何通过释放一种特定的蛋白质，从而影响肌肉功能。　　在一项针对果蝇和小鼠的研究中，研究人员发现脑炎会释放一种名为白细胞介素6(IL-6)的蛋白质，这种蛋白质通过血液传播到肌肉，导致肌肉功能下降。更重要的是，他们还找到了一种阻断这种过程的方法，这对治疗或预防炎症性疾病(如细菌感染、阿尔茨海默病和长期新冠肺炎)引起的肌肉萎缩具有潜在的重大意义。该研究于2024年7月12日发表在《科学免疫学》杂志上。　　研究的资深作者、发育生物学副教授Aaron Johnson博士表示，他们的兴趣在于理解一些常见疾病引起的深层肌肉疲劳问题。研究表明，当我们生病时，大脑中的信使蛋白通过血液循环，降低了骨骼肌的能量水平。这不仅仅是因为我们生病时缺乏运动的动力，这一过程实质上削弱了骨骼肌的正常运动和功能能力。　　研究方法与发现　　为了研究脑部炎症对肌肉功能的影响，研究人员模拟了三种不同类型的疾病：大肠杆菌细菌感染、SARS-CoV-2病毒感染和阿尔茨海默病。当大脑暴露于这些疾病特有的炎症蛋白时，有害化学物质——活性氧(ROS)就会积聚。这些活性氧促使脑细胞产生IL-6，这种免疫相关分子通过血液流遍全身。　　研究发现，小鼠体内的IL-6以及果蝇体内的相应蛋白质会降低肌肉线粒体(细胞的能量工厂)的能量产生。Johnson博士解释说，含有COVID相关蛋白的果蝇和小鼠表现出运动功能的下降，果蝇的攀爬能力和小鼠的奔跑能力均不如对照组。　　与人类疾病的关联　　Johnson博士与佛罗里达大学的合作者杨硕博士(在Johnson实验室担任博士后研究员)提出，同样的过程可能也适用于人类。例如，细菌性脑膜炎已知会增加IL-6水平，并可能与患者的肌肉问题有关。在COVID-19患者中，尸检显示其脑中存在炎性SARS-CoV-2蛋白，许多长期COVID患者报告称，即使在初始感染消除后很长时间内，他们仍然感到极度疲劳和肌肉无力。此外，阿尔茨海默病患者血液中的IL-6水平也较高，并且常常伴有肌肉无力。　　未来治疗的潜在方向　　这项研究确定了预防或治疗与脑部炎症相关的肌肉无力的潜在目标。研究人员发现，IL-6激活了肌肉中的JAK-STAT通路，这导致了线粒体能量产生的减少。美国食品和药物管理局(FDA)已批准几种治疗其他疾病的疗法可以阻断这种通路。JAK抑制剂以及几种针对IL-6的单克隆抗体已经被批准用于治疗各种类型的关节炎和其他炎症状况。　　Johnson博士表示，他们仍不完全清楚为什么大脑会产生一种对许多不同疾病类别的肌肉功能造成如此损害的蛋白质信号。他猜测，这可能是大脑在抵抗疾病时重新分配资源的一种方式，但需要更多研究来更好地理解这一过程及其对整个身体的影响。　　与此同时，研究团队希望他们的研究能够激发更多关于这一途径的临床研究，并探讨阻断该途径的现有治疗方法是否可以帮助那些经历这种使人衰弱的肌肉疲劳的患者。这一发现为治疗因脑部炎症引起的肌肉功能丧失提供了新的希望。

　　在一项小型临床试验的初步发现中，一种创新的细胞免疫疗法显示出对转移性实体肿瘤的治疗潜力。这项试验由美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员开展，他们通过基因改造患者的正常白细胞(淋巴细胞)，使其能够识别并攻击特定的癌细胞。这些初步结果来自几位已接受多种前期治疗的转移性结直肠癌患者。个性化免疫疗法使几名患者的肿瘤缩小，并在长达七个月内阻止了肿瘤复发。该研究结果发表在2024年7月11日的《自然医学》杂志上。　　目前已有的细胞免疫疗法，例如嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，已被证明对某些血癌有效，另一种称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法则对转移性黑色素瘤有效。然而，对于其他类型实体癌，找到有效的细胞疗法仍然具有挑战性。美国国家癌症研究所癌症研究中心(CCR)的Steven A. Rosenberg博士表示，他与CCR外科部门的Maria Parkhurst博士共同领导了这项研究。　　克服细胞免疫治疗的挑战　　这种新方法解决了细胞免疫治疗中的两个主要挑战：如何产生大量能够特异性识别癌细胞的T细胞，以及如何增强这些改良T细胞在返回患者体内后的增殖能力。对于每位患者，研究团队从患者的肿瘤中收集了淋巴细胞，然后使用复杂的分子表征技术识别并分离这些淋巴细胞上的T细胞受体，这些受体可以识别每位患者肿瘤中的特定变化。在对这些受体进行基因测序后，他们使用逆转录病毒将受体的基因插入从患者循环血液中收集的正常淋巴细胞中。　　实验性个性化细胞免疫疗法的效果　　这些经过基因改造的淋巴细胞在实验室中繁殖到数亿个，并注入患者体内，使其表达肿瘤特异性T细胞受体并继续增殖。Rosenberg博士解释道：“通过提取极少数细胞中的天然T细胞受体，并将其放入我们拥有的大量正常淋巴细胞中(每滴血液中有一百万个)，我们可以生成任意数量的抗癌细胞。”　　在一项更大规模的二期试验中，七名转移性结肠癌患者接受了这种实验性个性化细胞免疫疗法。这些患者在接受细胞疗法之前均接受了几剂免疫疗法药物派姆单抗，之后又接受了另一种名为IL-2的免疫疗法药物。结果显示，三名患者的肝脏、肺部和淋巴结的转移性肿瘤明显缩小，这种情况持续了四到七个月。疾病进展的中位时间为4.6个月。　　未来研究方向　　Rosenberg博士指出，在三名对治疗有反应的患者中，有两名接受了来自细胞毒性T细胞的T细胞受体，这些细胞主要负责杀死患病细胞。他表示，研究小组正在探索如何将T细胞受体放入正常淋巴细胞的亚型中，以提高其反应性。结肠癌只是研究团队正在研究的众多实体肿瘤之一，该试验仍在进行中，受试者包括患有不同类型实体癌的患者。　　Rosenberg博士总结道：“这只是将正常淋巴细胞转化为能够治疗常见实体癌的细胞的开始。这项研究表明这是可能的。一旦你知道这是可能的，你就会努力改进它。”　　这项研究不仅为治疗转移性实体肿瘤带来了新的希望，也为未来的细胞免疫治疗研究指明了方向。通过进一步的研究和改进，这种新型细胞免疫疗法有望为癌症患者提供更有效的治疗选择。

　　弓形虫是一种导致弓形虫病的寄生虫，弓形虫病是一种终生慢性感染，全球约有30%的人口受到其影响。尽管对健康人危害不大，但对于免疫功能低下的人群，弓形虫感染可能导致严重后果。如果孕妇在怀孕期间感染弓形虫，这种寄生虫能够穿过胎盘，可能导致胎儿出现视网膜或神经系统的问题，甚至可能导致胎儿死亡。　　目前，针对弓形虫感染尚无疫苗，而且该寄生虫如何影响宿主细胞代谢的具体机制仍未得到充分研究。在《mBio》杂志上发表的一项新研究中，莫格里奇的研究团队首次利用光学代谢成像(OMI)技术揭示了弓形虫感染如何改变宿主细胞的代谢过程。　　研究背景及方法　　这项研究由莫格里奇博士后研究员项目的校友吉娜·加列戈·洛佩兹(Gina Gallego-Lopez)领导，她是该研究的第一作者。她的合作伙伴包括莫格里奇生物医学成像研究员梅利莎·斯卡拉(Melissa Skala)和威斯康星大学麦迪逊分校医学微生物学和免疫学教授劳拉·诺尔(Laura Knoll)。Knoll实验室主要研究弓形虫和其他相关寄生虫，而Skala实验室则开发包括OMI在内的生物医学成像工具，以监测细胞活动。　　OMI是一种非侵入性技术，能够通过检测细胞内已存在的荧光活性来监测活细胞的代谢活动，无需固定或染色样本，从而避免对细胞造成损伤。在这项研究中，研究人员观察了弓形虫感染过程中宿主细胞氧化还原生物学的变化，具体通过代谢物NAD(P)H和FAD的化学活性来衡量。　　研究发现　　研究人员发现，在弓形虫感染48小时内，受感染的宿主细胞的氧化程度增加，NAD(P)H的平均寿命延长，这表明寄生虫能够显著改变宿主细胞的代谢。此外，研究人员还观察到葡萄糖、乳酸和活性氧(ROS)生成水平的变化，这些变化与受感染细胞的氧化还原生物学变化相关。　　加列戈·洛佩兹解释道：“弓形虫需要能量才能繁殖。我们发现，在感染的早期阶段，葡萄糖水平增加，而在感染后期，随着时间的推移，这一水平则下降，氧化还原比也是如此。因此，我们能够首次了解弓形虫感染对宿主细胞在氧化还原生物学层面上的影响。”　　研究的进一步探索　　除了研究弓形虫感染对宿主细胞的直接影响外，研究人员还对寄生虫的“亲吻和吐痰”机制感到兴趣。弓形虫在完全入侵宿主细胞之前，会与细胞表面发生相互作用，这一过程被称为“亲吻和吐痰”。　　加列戈·洛佩兹表示：“我们观察到，即使寄生虫仅仅是‘亲吻’了细胞，然后注入了一些蛋白质，这也足以引起宿主细胞的代谢变化。这一发现令我们感到非常惊讶，因为它表明寄生虫的简单接触就能够显著影响宿主细胞的代谢。”　　未来研究方向　　尽管这项研究揭示了许多新的发现，但仍有许多问题需要解答。加列戈·洛佩兹认为，OMI是一种完美的工具，因为它能够准确测量非常细微的变化。未来的研究将包括将OMI数据与代谢组学数据和基因表达分析相结合，以进一步研究这些代谢途径中的遗传靶标。　　加列戈·洛佩兹希望能够建立自己的实验室，继续研究弓形虫和隐孢子虫等顶复门寄生虫，后者与结直肠癌有关。她说：“我想了解这些寄生虫如何诱导宿主细胞的变化，从而随着时间的推移引发癌症。我正在使用弓形虫作为模型来研究这些变化，以便将来能够应用于隐孢子虫的研究。这是我的目标。”　　通过这项研究，科学家们不仅揭示了弓形虫感染对宿主细胞代谢的具体影响，还为未来的疫苗开发和药物治疗提供了新的方向。这一发现可能为应对弓形虫感染及其相关的健康问题带来新的希望。

　　在一项分析了超过150万名2型糖尿病(T2DM)患者病历的研究中，研究人员发现使用二甲双胍和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)治疗的患者患痴呆症和阿尔茨海默病(AD)的风险显著低于使用其他抗糖尿病药物的患者。这项研究结果发表在Elsevier出版的《美国预防医学杂志》上。　　研究背景及重要性　　2型糖尿病已成为全球性的重大健康问题，影响着约5.3亿人。大量证据表明，T2DM患者认知障碍和痴呆症的风险增加了至少50%，这些认知问题包括执行功能、记忆力和注意力的损伤。同时，痴呆症本身也是一个全球性的严重健康问题，影响着超过4000万患者。因此，了解抗糖尿病药物对认知健康的潜在影响，对于优化患者护理和制定临床实践指南至关重要。　　研究方法　　此次研究由首席研究员Yeo Jin Choi博士领导，他是韩国首尔庆熙大学药学院药学系、研究生院监管科学系和科学监管创新研究所(IRIS)的教授。研究团队通过Cochrane临床对照试验中心注册库、Embase、MEDLINE(PubMed)和Scopus数据库，搜寻了相关文献，从建库至2024年3月，旨在查找关于患者开始服用抗糖尿病药物后痴呆和AD发病率的观察性研究。最终，研究纳入了来自16项研究的1,565,245名患者的数据。　　研究人员使用贝叶斯网络荟萃分析(Bayesian network meta-analysis)对数据进行了综合分析，以确定与六类抗糖尿病药物相关的痴呆和AD风险：DPP4抑制剂、二甲双胍、SGLT-2抑制剂、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类(TZD)。　　研究发现　　早期的研究表明，某些抗糖尿病药物可能增加痴呆症的风险，特别是那些具有高降血糖风险的药物，如磺酰脲类和α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，本研究发现，与这些药物相比，使用二甲双胍和SGLT-2抑制剂的患者患痴呆症和AD的风险最低。尤其是SGLT-2抑制剂(包括Farxiga®和Jardiance®)不仅与降低痴呆症和AD风险相关，还具有显著的心血管健康益处。　　对于75岁以下的患者，SGLT-2抑制剂引起的痴呆风险与其他抗糖尿病药物相似。然而，对于75岁及以上的患者，DPP4抑制剂、二甲双胍、磺酰脲类药物和TZD引起的痴呆风险显著高于SGLT-2抑制剂。此外，对于女性患者，SGLT-2抑制剂引起的痴呆风险也显著低于磺酰脲类药物。　　临床实践的影响　　研究人员强调，本研究未评估与二线或三线抗糖尿病药物(如GLP-1激动剂和胰岛素)相关的痴呆和AD风险。然而，这项研究为糖尿病管理提供了重要的见解，强调了在临床实践中同时考虑代谢和认知健康结果的重要性。研究结果支持个性化治疗方法在糖尿病管理中的应用，考虑到患者的具体因素，如年龄、性别、并发症、体重指数(BMI)、糖化血红蛋白(A1C)和认知健康状况，为医疗专业人员提供了决策参考。　　未来展望　　Yeo Jin Choi博士总结道：“我们对研究结果感到非常惊讶，特别是SGLT-2抑制剂在75岁及以上患者中的潜在认知优势。鉴于SGLT-2抑制剂目前也用于心力衰竭管理，这一发现尤其值得关注。我们的研究表明，SGLT-2抑制剂在减轻痴呆风险方面具有潜在的额外益处，从而为糖尿病管理提供了重要的临床意义，为现有证据做出了贡献。”　　总之，这项研究为理解2型糖尿病患者的认知健康风险提供了新的视角，并为未来的治疗策略提供了依据。通过深入研究抗糖尿病药物的认知影响，医疗专业人员可以更好地为患者制定综合性、个性化的治疗方案，改善患者的整体健康状况。

　　贝勒医学院、德克萨斯儿童医院、多伦多儿童医院及其合作机构的研究团队在一项突破性研究中确定了一组干细胞样细胞，这些细胞在发育中的大脑中启动并维持三组髓母细胞瘤(Gr3-MB)，这是儿童脑癌中最具侵袭性的类型之一，通常与转移性扩散和较低的存活率相关。　　研究背景及目标　　研究人员发现，通过消除Gr3-MB肿瘤中的少量干细胞样细胞，可以在临床前模型中显著缩小肿瘤体积。这项研究为治疗Gr3-MB儿童提供了新的潜在途径，相关结果发表在《细胞》杂志上。　　贝勒医学院和德克萨斯儿童医院儿科、血液学-肿瘤学和神经外科教授Michael D. Taylor博士解释道：“我们认为Gr3-MB在发育过程中保留了胚胎发育的特征，从而导致肿瘤的快速生长。我们的目标是确定产生肿瘤的胚胎细胞，以及它们的位置和驱动其生长的因素。”　　研究方法及发现　　研究人员将六种Gr3-MB肿瘤细胞的基因表达与妊娠前三个月人类胎儿后脑细胞的基因表达进行了比较，发现了特定的癌症干细胞样细胞。这些细胞位于发育中的小脑中的一个特定脑区——菱唇，并嵌入人类独有的中间血管丛结构中。当Gr3-MB肿瘤发展时，这些细胞会重建血管丛，而其他类型的髓母细胞瘤则没有这种独特的血管结构。　　研究人员指出，“肿瘤中的干细胞样细胞生活在这个未成熟的血管巢中，肿瘤细胞和血管细胞相互交流，维持一个对两种细胞都有益的共生环境。”　　治疗Gr3-MB的新方法　　这一发现促使研究人员探索一种针对Gr3-MB的新治疗方法，即消除少量维持肿瘤生长的干细胞样细胞。Taylor博士解释说：“我们假设，与攻击整个肿瘤相比，消除维持肿瘤的少量干细胞样细胞可以达到治疗效果，这类似于通过除掉领导者来解散军队。”　　实验结果支持这一假设，针对干细胞样细胞的治疗在动物模型中显示了显著效果。研究团队利用CAR T细胞免疫疗法，针对表达原蛋白的肿瘤维持细胞。CAR T细胞疗法是一种有前途的策略，其中免疫T细胞被修改以攻击特定目标——在这种情况下是原蛋白，从而使它们能够杀死癌细胞。这一发现为进一步研究该策略在治疗人类Gr3-MB中的潜力提供了支持。　　此外，研究还表明，针对支持肿瘤细胞生长的血管微环境也是一种潜在的治疗选择。未来的研究将进一步探索这种可能性，旨在通过破坏肿瘤细胞赖以生存的微环境来阻止肿瘤生长。　　未来展望　　这项研究不仅揭示了Gr3-MB儿童脑癌的新治疗途径，还为癌症治疗的未来发展提供了重要的见解。通过深入了解癌症干细胞样细胞与其微环境之间的相互作用，研究人员希望开发出更加有效的治疗方法，从而提高患者的生存率和生活质量。　　尽管这些发现令人鼓舞，但研究人员强调还需要更多的研究来验证这些方法在临床中的应用效果。未来的工作将继续关注如何优化这些治疗策略，并评估它们在更大范围内的有效性和安全性。　　总的来说，这项研究为理解和治疗Gr3-MB儿童脑癌提供了新的视角，并为未来的治疗方法奠定了基础。通过消除维持肿瘤生长的干细胞样细胞和破坏其微环境，这一新策略有望为患有这种侵袭性癌症的儿童带来新的希望。

　　在《自然遗传学》杂志上最近发表的一项研究中，科学家们对BRCA1相关蛋白1基因(BAP1)进行了全面的饱和基因组编辑(SGE)，揭示了该基因在癌症和神经发育障碍中的重要作用。　　研究背景　　BAP1基因的功能丧失突变会导致肿瘤易感性，并与神经发育问题相关。许多BAP1基因变异的致病性仍不明了，这些未知变异会导致患者在治疗过程中面临挑战。确定这些变异的功能对于识别高危人群并制定个性化治疗方案至关重要。　　研究目标　　此次研究的主要目标是通过SGE技术，深入探讨BAP1基因中的单核苷酸变异，提升精准医疗的水平。研究人员特别关注那些意义不明的变异(VUS)，以评估其在癌症和神经发育疾病中的作用。他们还研究了这些变异与皮肤黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、胆管癌、间皮瘤、脑膜瘤和肾癌等多种癌症的关系。　　研究方法　　研究团队进行了广泛的实验，对18,108个不同的BAP1变异进行了分析，其中6,196个显示出异常功能。他们利用这些数据评估了英国生物库、基于人群的肿瘤收集、癌症谱系和ClinVar中的表型关系。　　研究人员开发了一种HAP1 DNA连接酶4(LIG4)敲除菌株，改进了质粒和转染方法，筛选了所有BAP1编码外显子。此外，他们进行了针对每个SGE区域的多项独立研究。细胞适应度被用作BAP1功能的生物学指标，展示了其在HAP1细胞中的重要性以及SGE的有效性。　　数据分析　　研究团队对基因结构和保守性进行了详细分析，将变异分为不同的功能类别。功能评分被用来分类变异，错误发现率(FDR)≥0.01的变异被归类为未改变的变异，而FDR≤0.01且功能评分为负的变异被归类为缺失的变异。FDR≤0.01且功能评分为正的变异被归类为富集的变异。　　他们将这些结果与SGE结果进行了比较，并通过不同基因组编辑研究的log2倍数变化(LFC)来测试每个变异的功能评分和分类的可靠性。　　研究结果　　该研究发现，破坏性、非同义型的BAP1种系突变与癌症诊断和胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平升高相关，暗示可能存在致病机制和潜在治疗靶点。功能评分精确地分类了变异，灵敏度超过99%，特异性超过98%，曲线下面积(AUC)值超过0.999。　　改进的SGE方法通过在HAP1 LIG4 KO细胞系中建立BAP1的必需性，增加Cas9活性并维持稳健的单倍体，提高了实验的质量。改进的SGE程序将HAP1细胞中的转染效率从5%以下提高到60%以上。BAP1的必需性使得突变后果的分离成为可能，其中停止增益和移码变体的功能评分主要为负值。　　错义变异和密码子缺失的评分呈双峰分布，使研究人员能够精确定位关键的BAP1蛋白残基和结构域。在18,108个BAP1变异中，11,912个是恒定的，5,665个是缺失的，531个是富集的。未改变的变异没有进行功能评估，但富集的变异获得了更好的评分。研究中还观察到了一些缺失的同义变异，这些变异显示出比未改变的同义变异更高的SpliceAI评分。　　结论　　这项研究表明，通过SGE对基因座进行广泛的功能评估，可以显著改善患者的诊断、对疾病原因的生物学理解以及对基因和蛋白质功能的基本理解。研究结果为未来的精准医疗和个性化治疗方案提供了坚实的基础，有望为更多癌症和神经发育障碍患者带来福音。

　　剑桥大学的研究团队开发了一种详细的蛋白质图谱，这一突破性工具描述了蛋白质在人体细胞内的行为，旨在揭示与蛋白质功能异常相关的疾病起源，如痴呆症和多种癌症。　　研究背景　　这项研究成果发表在《自然通讯》杂志上，研究人员通过该图谱揭示了细胞内许多重要功能的新蛋白质。研究的重点是细胞内一种名为凝聚物的液滴状部分，这是蛋白质聚集和自我组织的重要枢纽，同时也是疾病过程开始的关键部位。　　研究的意义　　该研究提供了预测结果，使全球的研究人员能够探索他们感兴趣的蛋白质目标及其周围的凝聚系统。托马斯·诺尔斯教授(Tuomas Knowles)领导了这项研究，他指出，通过这一模型，他们发现了生物学中无膜区室的新成分，并揭示了其功能背后的新原理。　　凝聚物的角色　　细胞由高度组织的分子组成，这些分子自我组织成凝聚物。凝聚物是细胞内非常微小的聚集体，是使活细胞运转的基本机制之一。它们在细胞功能中起着至关重要的作用。　　使用人工智能解析蛋白质行为　　尽管细胞内蛋白质的组织规则尚不完全明确，研究团队决定建立一幅图谱，以预测哪些蛋白质会在凝聚物内相遇。研究的动机在于希望理解蛋白质凝聚物的全部复杂性，超越之前科学家的研究深度。　　数据的整合与分析　　研究人员利用了大型数据库，如StringDB和BioGRID，这些数据库包含了关于细胞许多方面的数据，以及有关单个凝聚物的更深入案例研究。尽管信息量庞大且复杂，人工智能的强大功能让科学家能够整合这些数据。以前的研究主要集中在少数几种蛋白质上，而该图谱则可以描绘出细胞的全貌。　　卡迪·利斯·萨尔博士(Cadi Lis Saar)，该研究的第一作者和错误折叠疾病中心的博士后研究员，评论道：“通过这个图谱，我们可以预测细胞中每种蛋白质的确切位置以及与哪些其他蛋白质相互作用。”这为研究人员创造了新的机会，并为干预与异常凝聚物形成相关的疾病开辟了新的可能性。　　人工智能的发现　　人工智能模型还发现了模型细胞中以前从未观察到的蛋白质。如果这些蛋白质现在在实验室中被发现，这将是一个很好的指标，表明人工智能预测的准确性。　　在研究过程中，研究人员发现了凝聚物中存在以前未见过的蛋白质。这些蛋白质参与了人体的重要功能，如脂肪分布、细胞内肌动蛋白的产生以及新蛋白质的生成。这些新发现的蛋白质在之前用作训练集的研究中并未检测到。　　未来的研究方向　　研究团队希望这些数据能够带来对凝聚物的生物学作用及其形成背后的生物物理驱动因素的新发现。这一研究不仅揭示了蛋白质在细胞内的行为，还为理解和治疗由蛋白质功能异常引起的疾病提供了新的路径。　　总之，剑桥大学的这一研究为科学界提供了一种新的工具，帮助探索蛋白质行为异常与疾病之间的关系。这一突破性图谱有望在未来带来更多关于疾病机制的深刻理解，并推动相关治疗方法的开发。