抗体药物偶联物(ADC)是近年来生物制药领域最炙手可热的赛道，孕育了诸如科伦博泰、百利恒天等新兴药企。然而，在这个充满希望和竞争的舞台上，也有一些企业在默默地挣扎。　　在许多投资者眼中，乐普生物无疑是中国ADC领域的佼佼者。其在ADC领域的布局时间并不算晚，并且拥有五款在研的重磅ADC药物，包括备受瞩目的CLDN18.2靶点。然而，这样一家具备巨大潜力的公司，却在资本市场上屡屡受挫。　　早在2022年IPO上市时，乐普生物就遭遇冷遇，不得不选择背水一战，最终IPO定价仅相当于C轮融资额的九折。上市后，乐普生物的处境并未明显改善。两年间，公司再度陷入融资困境。今年5月24日，乐普生物再次进行折价配股，以13.09%的折价配售5117万股，净筹约2.3亿港元。　　一家速成的Biotech企业　　提到乐普生物，就不得不提到其母公司乐普医疗。乐普生物是由乐普医疗孵化出来的。2017年，创新药迎来产业东风，百济神州、信达生物、君实生物等龙头公司纷纷筹划上市。乐普医疗也不甘落后，决定分一杯羹。次年1月，乐普医疗的实控人蒲忠杰和乐普医疗共同设立了乐普生物，注册资本为10亿元。　　成立之初，乐普生物背靠乐普医疗，资金并不紧张，但其并没有自主的创新药资产，只能算作一个空壳公司，在技术和管线上存在明显短板。为了弥补这些短板，乐普生物选择了通过“买买买”的策略迅速扩展其技术和管线。　　2018年6月，乐普生物进行了第一步资本交易，耗资1.12亿元收购了泰州翰中51%的股权。泰州翰中的核心资产是PD-1抑制剂，也就是如今公司唯一商业化的普特利单抗。值得注意的是，泰州翰中的PD-1管线实际上是从康方生物转让而来的，而康方生物自留的一款PD-1已经于2021年8月获批上市。　　一个月后，乐普生物又收购了上海美雅珂的部分股份，从而拥有了其核心的ADC平台。随后，随着ADC技术的不断火热，乐普生物进一步加码，通过发行股份的方式，于2020年5月收购了美雅珂剩余股权，获得其ADC平台的全部权益。　　总的来看，乐普生物的核心管线大部分来自外购，借此确立了其在国内ADC领域的领先地位。然而，频繁的收购也带来了巨大的现金流压力。截至2021年8月31日，乐普生物账上现金仅有2.61亿元，而公司前8个月的研发支出就高达5.09亿元。　　为了缓解资金压力，乐普生物多次冲击资本市场。2021年4月，乐普生物首次递交赴港上市申请，但最终无疾而终。2022年，乐普生物再次向港交所发起冲击。这一次，乐普生物不惜自降身价，以低价策略成功上市，成为港股18A创新药企中首家上市定价低于C轮成本价的公司。虽然折价上市成功，但低融资额并不能满足公司后续发展的需求，管理层仍旧迫切地向资本市场寻求更多资金。　　再次向现实低头　　乐普生物成功上市后，随即开始筹划回A事宜。2022年9月，乐普生物申请配发4.15亿股A股，计划在科创板上市，预计融资额高达25亿元。然而，该计划一直停滞不前，直至一年后，公司发布了科创板IPO决议案的延期计划。　　面对科创板无望的局面，乐普生物转向北交所。2023年11月14日，乐普生物公告称，计划通过新三板基础层挂牌，进而申报北交所，但这一计划同样未能实现。　　在一次次冲击资本市场失败的同时，乐普生物的财务状况也日益紧张。公司不断“烧钱”推进研发，尤其是五款ADC药物的临床试验。为了筹集资金，乐普生物铆足了劲。2023年，通过减持皓阳生物和武汉滨会股权的稀释，公司总计收入2.2亿元。此外，与阿斯利康就CMG901达成合作，收到1.24亿元里程碑款，使得公司的净亏损大幅收窄至0.3亿元。　　然而，这些一次性收益只能解一时之急。截至2023年末，乐普生物手中现金4.26亿元，但研发支出依然高达4.58亿元。于是，乐普生物再次折价配售股份，以4.58港元的价格配售5117万股新H股，预计募资2.34亿港元，用于ADC候选产品的研发、溶瘤病毒候选产品CG0070的临床试验以及补充公司流动资金。　　被“嫌弃”的时代　　通过折价配售股份，乐普生物暂时缓解了资金压力，迎来了短暂的喘息窗口。但这是否意味着公司将重回正轨?答案可能并不乐观。　　目前，乐普生物只有一款PD-1药物成功商业化，这也是其主业唯一的常规现金流来源。普特利单抗于2022年7月获批上市，但黑色素瘤和晚期dMMR/MSI-H实体瘤两个适应症市场规模有限，且竞争激烈。在2023年首个完整销售年度，普特利单抗收入1.01亿元，与其他国产PD-1药物相比，差距较大。　　乐普生物需要更多的ADC产品上市，以实现自我造血的正循环。目前在研的五款ADC药物，分别靶向HER2、CD20、EGFR、TF、CLDN18.2。尽管数量不少，但从临床到商业化的道路依然漫长。MRG003和MRG002已进入三期临床阶段，但HER2靶点竞争激烈，乐普生物的进度相对靠后。相较而言，EGFR靶点的竞争格局相对较好，乐普生物产品位居前列。CLDN18.2靶向ADC药物CMG901已得到大药企认可，独家全球权益被授权给阿斯利康。　　总的来看，乐普生物的管线产品虽多，但仍处于不确定状态，需要持续大量资金推进研发。在国内创新药行业“寒冬”背景下，乐普生物想要从资本市场获得更多资金将越来越困难。　　乐普生物是中国创新药“泡沫”时代的典型受害者。它诞生于创新药“黄金期”，但却未能赶上行业风口，导致IPO后的融资难度不断加大，陷入资本漩涡中。市场“嫌弃”的不是乐普生物本身，而是依靠并购驱动的发展模式。在创新药“寒冬”中，投资者更青睐具有强大自研能力的创新型公司，而依靠并购发展的企业则被市场冷落。　　总之，乐普生物的未来充满挑战，需要在不断变化的市场环境中找到新的发展路径，以实现可持续的增长。

　　Fanli Kong及其研究团队在《Cyborg Bionic Systems》杂志上发表了一项重要研究，揭示了抑郁症与大脑活动之间的复杂关系，特别是基于对大鼠基底外侧杏仁核 (BLA) 的研究。该研究为我们理解抑郁症如何改变神经回路提供了新的见解，并可能为新疗法的开发铺平道路。　　抑郁症是一种全球范围内影响数百万人的严重心理健康问题，其典型症状包括持续的悲伤、对愉悦活动的兴趣减退以及极度疲劳。传统的治疗方法主要集中在大脑中的神经递质上，但这项研究更深入地探讨了大脑结构在抑郁状态下的反应机制。　　研究团队采用了一种创新的微电极阵列 (MEA)，专门设计用于匹配BLA的解剖结构。这个装置对于监测大鼠在使用脂多糖 (LPS) 诱导抑郁状态时的神经活动至关重要。LPS是一种已知可以触发免疫反应并模仿抑郁症状的化合物。　　研究结果显示，注射LPS后，大鼠BLA内的θ频段神经活动显著增加。这种增加与动物表现出的抑郁症相关行为密切相关，例如探索行为减少和对甜水的偏好降低，这是快感缺乏的指标，而快感缺乏是抑郁症的核心症状之一。　　这些发现具有开创性，因为它们详细观察了特定大脑区域在抑郁症状态下的反应。BLA中θ活动的增加可以作为抑郁症的潜在生物标记，这意味着针对这种特定活动的治疗可能会更加有效。　　此外，研究团队使用了先进的成像和数据分析技术，能够实时、高精度地观察大脑中的变化。这种方法不仅加深了我们对抑郁症潜在机制的理解，还突显了开发更有针对性和更有效治疗策略的潜力。　　这项研究是抗击抑郁症的一大进步，为我们理解大脑对抑郁症的反应提供了新的视角。它开辟了研究与各种情绪和心理状况相关的特定大脑活动的新途径，可能会为抑郁症的治疗方法带来突破。　　这些发现的意义深远，表明未来可以开发出针对特定神经活动的治疗方法，从而为全球数百万抑郁症患者提供更有效的缓解。随着研究的继续，这些见解有望带来更加个性化和精准的干预措施，从而显著影响心理健康治疗。　　研究团队还指出，BLA中的θ频段活动增加与抑郁症的核心症状相关，为进一步研究提供了方向。例如，通过针对BLA的特定神经活动，开发新的药物或治疗方法，可能会显著改善抑郁症患者的生活质量。　　总的来说，这项研究为我们理解抑郁症的生物学基础提供了新的视角，并为开发新的治疗方法提供了坚实的基础。通过深入研究大脑特定区域的活动模式，我们有望在未来开发出更有效、更具针对性的抑郁症治疗方法，为患者带来真正的福音。

　　巨噬细胞在免疫系统中扮演着重要角色，不仅抵御感染，还协助组织修复。深入了解这些细胞在不同情况下的激活机制，对于开发新的医疗治疗方法至关重要。然而，由于巨噬细胞及其反应的复杂性，识别和研究它们的活化一直是一个挑战。　　最近，一支研究团队发现了一种名为集落刺激因子1受体(CSF1R)的蛋白质，它在血液中的单核细胞和树突状细胞以及组织中的巨噬细胞中都能作为可靠的标记。这一发现为清晰地识别和分离不同类型的样本提供了新的途径，并且这种方法对所有年龄和性别的人群都有效。　　该研究项目由萨里大学生物科学学院的先天免疫学高级讲师Fernando Martinez Estrada博士领导。他表示：“我们开发了一种利用CSF1R的方法，可以识别体内所有类型的单核吞噬细胞系统细胞。这种标记在研究健康和疾病状态下的这些细胞时非常有用，并且为使用单个细胞标记来诊断和监测各种疾病的细胞分离和量化开辟了新的可能性。”　　研究团队开发了一套工具，用于了解和检查巨噬细胞在被激活时的反应。这些工具集中研究了体内的信号，包括IL-4(参与愈合和纤维化)、类固醇(具有失活作用)、IFNγ(对抗感染)和LPS(引起炎症的细菌产物)。　　此外，研究小组还提出了一个新的概念，即巨噬细胞活化嵌合体。这一概念表明，巨噬细胞不会简单地在之前描述的典型两种状态之间切换;相反，它们可以表现出多种活化特征，反映了真实组织环境的复杂性。　　该研究的共同作者、牛津大学名誉教授Siamon Gordon指出：“人们广泛寻求重新训练巨噬细胞的疗法。然而，测量活化的工具尚未完全开发。拥有一个强大的多基因工具来研究巨噬细胞活化，可以帮助进行药物筛选，识别逆转巨噬细胞活化的药物，并最终帮助实现患者特征描述和个性化医疗。”　　研究团队的发现为我们理解巨噬细胞的复杂行为提供了新的视角。这种新方法不仅有助于在实验室环境中更准确地研究这些细胞的功能，还可以应用于临床，帮助诊断和监测各种疾病。CSF1R作为一个标记，为识别和分离不同类型的单核吞噬细胞提供了新的可能性，使研究人员能够更好地分析这些细胞在不同病理条件下的表现。　　通过详细分析巨噬细胞在不同信号下的反应，研究人员能够更全面地了解这些细胞的行为。例如，IL-4信号与组织愈合和纤维化有关，而类固醇信号则与细胞失活有关。IFNγ是一种重要的抗感染因子，而LPS则是一种引起炎症的细菌产物。通过研究这些信号对巨噬细胞的影响，研究人员可以更好地理解巨噬细胞在不同病理条件下的行为，并寻找新的治疗方法。　　此外，巨噬细胞活化嵌合体的概念强调了巨噬细胞在真实组织环境中的复杂性。巨噬细胞并不只是简单地在两种状态之间切换，而是可以表现出多种活化特征。这一发现为开发更精准的治疗方法提供了新的思路。　　总的来说，这项研究为我们理解巨噬细胞的复杂行为提供了新的工具和方法。通过利用CSF1R标记，我们可以更准确地识别和分离不同类型的单核吞噬细胞，进而更好地研究它们在健康和疾病状态下的行为。这一研究不仅为基础科学提供了重要的见解，还为开发新的治疗方法开辟了新的途径。未来，随着研究的深入，我们有望看到更多基于这一发现的新型治疗方法的出现，进一步提高对各种疾病的诊断和治疗水平。

　　科学家们绘制了人类胰腺β细胞和肝细胞中转录因子 HNF4A 和 HNF1A 调控基因靶标的综合图谱。这项研究发表在《自然通讯》杂志上，揭示了由 HNF4A 和 HNF1A 调控的常见和组织特异性分子通路，这两种蛋白质对胰腺和肝脏的发育和功能具有重要控制作用。　　值得注意的是，科学家们在胰腺β细胞(负责产生胰岛素的细胞)中发现了几个新的基因靶点，这些靶点可能在调节胰岛素分泌方面发挥着以前未知的作用。由于已知HNF4A和HNF1A中的基因变异会导致一种罕见的糖尿病，即青少年成年型糖尿病 (MODY)，并且还会影响更常见的 2 型糖尿病的风险，这些发现为糖尿病的潜在治疗靶点提供了宝贵的见解。　　该研究小组由 A*STAR 分子和细胞生物学研究所 (IMCB) 高级首席研究员 Adrian Teo 博士领导，采用染色质免疫沉淀测序 (ChIP-Seq) 的尖端技术，绘制了人类胰腺和肝细胞干细胞衍生模型以及人类原始胰岛中 HNF4A 和 HNF1A 的基因组结合位点。　　通过比较不同细胞类型的结合谱，他们发现，虽然这两种转录因子调节胰腺β细胞和肝细胞中的一些常见基因和过程，如肌动蛋白细胞骨架组织，但它们也表现出与每种细胞类型的不同功能相对应的组织特异性结合模式。例如，在肝细胞中，HNF4A优先与参与胆固醇和脂肪酸代谢的基因结合。　　通过放大胰腺β细胞靶标，科学家们列出了几个由HNF4A直接结合和调控的高可信度基因，包括HAAO和USH1C，这些基因此前在β细胞中尚未被鉴定过。他们表明，HAAO或USH1C的缺失会导致人类β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损，这表明这些基因调节β细胞功能。　　该研究还利用类似的基于 ChIP-Seq 的方法，研究了与 2 型糖尿病风险相关的HNF4A中常见遗传变异的分子影响。科学家发现，这种变异导致少数基因靶标的结合和激活增加，这表明特定基因区域可能存在功能获得效应，这可能会影响糖尿病倾向。　　“我们的研究为社区提供了全面的资源，用于研究胰腺β细胞和肝细胞中的 HNF4A 和 HNF1A 基因靶点。通过以组织特异性方式识别由这两个转录因子调控的关键基因，我们揭示了它们在正常组织功能中的作用以及它们的功能障碍如何导致糖尿病，”IMCB 高级科学家兼研究第一作者 Natasha Ng 博士说。　　该团队的下一步目标是将这种分子图谱方法扩展到其他糖尿病相关的转录调控因子，并挖掘丰富的数据集，以揭示更多与疾病相关的机制。他们还计划利用基因组编辑工具来纠正HNF4A和HNF1A中患者特异性变异，以直接探究它们在人类干细胞衍生模型中的影响。

　　在许多恶性黑色素瘤病例中，靶向治疗的效果会随着时间的推移而消失。苏黎世大学和犹他州大学的研究小组现在发现，肿瘤细胞分泌的一种因子是导致耐药性的原因。这些发现可能为更有效的治疗方法铺平道路。　　恶性黑色素瘤是最具侵袭性的癌症之一。尽管近年来有效治疗方法取得了进展，但许多患者的肿瘤要么从一开始就具有抗药性，要么在治疗过程中产生抗药性。　　他领导的一项研究现已确定了一种阻碍疗法有效性的机制。该结果为抑制耐药性发展的治疗方法提供了新思路。该项目是与苏黎世大学医院 (USZ) 的 Mitch Levesque 和 Reinhard Dummer 合作开展的。　　比较耐药和非耐药肿瘤细胞　　在这项研究中，研究小组利用创新的细针活检技术在治疗前和治疗期间采集肿瘤细胞样本。这使得研究人员能够单独分析每个细胞。提供样本的患者正在接受恶性黑色素瘤的靶向癌症治疗，这种治疗可以抑制肿瘤形成的信号通路。　　Sommer 表示：“重要的是，有些肿瘤对治疗有反应，而其他肿瘤则表现出抗药性。”这使得研究小组能够比较抗药性和非抗药性肿瘤细胞的代谢和环境，并寻找显著差异。　　肿瘤因子与免疫细胞的相互作用　　最相关的发现之一涉及 POSTN 基因：它编码一种在耐药性肿瘤中起重要作用的分泌因子。事实上，尽管接受了治疗，但病情仍迅速进展的患者的肿瘤显示出 POSTN 水平升高。此外，这些肿瘤的微环境含有大量某种类型的巨噬细胞——一种促进癌症发展的免疫细胞亚型。　　通过一系列进一步的实验(包括人类癌细胞和小鼠实验)，研究小组能够展示 POSTN 水平升高与这种类型的巨噬细胞之间的相互作用如何引发耐药性：POSTN 因子与巨噬细胞表面的受体结合，并使其极化，从而保护黑色素瘤细胞免于细胞死亡。“这就是靶向治疗不再有效的原因，”Sommer 说。　　没有促进癌症的巨噬细胞就不会产生耐药性　　研究团队认为这一机制是一个有希望的起点。“这项研究强调了针对肿瘤微环境内特定类型的巨噬细胞来克服耐药性的潜力，”Sommer 说。“结合已知的治疗方法，这可以显著提高恶性黑色素瘤患者的治疗成功率。”

　　威尔康奈尔医学院的研究团队揭示了细胞在完全分裂之前可能会停留在一个可逆的中间状态，这一发现揭示了细胞分裂过程中的一个关键机制和动力学细节，对未来癌症及其他疾病的治疗开发可能提供重要参考。这项研究于6月26日发表在《自然》杂志上。　　研究人员开发了新的工具，使他们能够随时间追踪E2F的激活状态。E2F是一种转录因子蛋白，被认为是启动哺乳动物细胞分裂的主要开关。令人意外的是，他们发现E2F在完全激活之前可以保持一个部分且可逆的激活状态，这种状态可能持续很长时间。最终，E2F可能会完全启动细胞分裂，或者细胞会恢复到通常的非分裂“静止”状态。　　虽然这种细胞分裂前状态的具体作用尚不完全明确，但研究人员推测它可能是为了避免不适当的细胞分裂的一种安全机制，也可能激活DNA修复功能。无论如何，这一发现揭示了细胞生物学的一个基本方面，可能对理解癌症、伤口愈合及其他与细胞分裂相关的过程具有重要意义。　　这项研究的第一作者是Yumi Konagaya博士，她在研究期间是Meyer实验室的博士后研究员，现在是日本国家研究机构Riken的首席研究员。研究人员通过开发一套前所未有的方法，能够在单个细胞中追踪E2F及其信号伙伴的详细激活状态，从而揭示了细胞从静止状态进入分裂过程的机制。利用这些新工具，Konagaya博士观察到E2F是通过多种化学修饰(磷酸化)激活的。E2F通常处于延长的、部分激活的“启动”状态，在这个状态下，部分但不是全部必要的磷酸化已经发生。　　Konagaya博士表示：“显然，细胞可以在这种启动状态下停留一天以上，然后才恢复静止状态或进入细胞分裂阶段。”研究人员认为，这种中间启动状态允许细胞有时间感知和整合波动的细胞分裂输入信号，从而平滑这种“噪音”，降低不适当分裂的可能性。他们还怀疑这种状态可能促进DNA修复，因为处于这种状态的细胞显示出激活DNA修复过程的迹象。Meyer博士指出，DNA修复功能对癌细胞和健康细胞都可能有益。　　Meyer博士解释说：“癌细胞在分裂时通常会因积累的DNA损伤而死亡，但这种中间状态可能会诱导DNA损伤修复机制，因此某些癌症可能在分裂前利用这种状态进行自我修复。”　　研究团队计划进一步探索这种中间分裂前状态在癌症中的作用。原则上，了解这种中间状态的磷酸化模式后，他们可以开发出识别这种状态下的癌症测试，从而有助于优化治疗方案。　　总结来说，这项研究揭示了细胞在完全分裂之前的一种可逆中间状态，这一发现不仅提供了细胞分裂过程的新见解，还可能对癌症和其他疾病的治疗开发提供新的方向和思路。这一发现表明，细胞在分裂过程中具有更复杂的调控机制，以确保其分裂的适当性，并可能通过这种机制激活DNA修复功能，从而避免不适当的分裂和相关的健康问题。

　　2024年6月26日，中国医疗保险公众号发布了一篇题为《大数据赋能，严防医保基金“跑冒滴漏”!》的文章。　　文章披露，医保部门近期在基金监管中发现一心堂药业集团股份有限公司旗下部分定点连锁门店存在违规行为，包括串换药品、超量开药以及药品购销存记录不符等问题。相关部门已对涉事企业的责任人进行了约谈，并采取了相应的处理和处罚措施。　　医保局指出，这类事件并不罕见。面对定点药店频繁出现的违规使用医保基金行为，必须深入分析形势，制定并采取有效措施。尽管定点药店涉及的违规资金规模相对较小，但正如古语所言，“千里之堤，溃于蚁穴”。必须坚持早发现、早处理的原则，实施严格的全链条监管，防止医保基金的任何流失和滥用。这不仅是为了化被动为主动，更是为了坚守医保基金的安全红线。　　同日，医疗领域迎来了新的上市公司。专注于口腔医疗耗材的爱迪特公司成功在科创板上市，其股票收盘价达到了84.02元每股，相较发行价大幅上涨86.92%。　　在过去的一天里，国内外医药市场还有哪些热点值得关注呢?让我们一探究竟。　　1、市场速递　　1)陈吉宁会见赛诺菲首席执行官韩保罗　　6月26日，上海市委书记陈吉宁会见了法国赛诺菲集团首席执行官韩保罗一行。陈吉宁表示，生物医药是上海重点发展的三大先导产业之一。上海将继续营造市场化、法治化、国际化的一流营商环境，不断优化重点企业“服务包”制度，以更高效对接、更优质服务、更便利条件，增强企业在上海发展的长期性、稳定性和可预期性，实现更好的合作共赢。　　2)医保局：严防医保基金“跑冒滴漏”　　6月26日，中国医疗保险公众号发文表示，必须坚持抓早抓小、从严监管，全链条防止医保基金“跑冒滴漏”，才能化被动为主动，守住医保基金安全底线。　　2、资本信息　　1)爱迪特登陆科创板　　6月26日，口腔医疗耗材企业爱迪特登陆科创板，收盘价格为84.02元每股，相较发行价涨幅为86.92%。　　3、药械动态　　1)诺和诺德Amycretin片获批临床　　6月26日，据CDE官网，诺和诺德的Amycretin片获批临床，拟开展治疗超重或肥胖成人患者体重的研究。　　2)和黄医药HMPL-500胶囊获批临床　　6月26日，据CDE官网，和黄医药的HMPL-500胶囊获批临床，拟开展治疗晚期恶性实体瘤和复发难治性淋巴瘤的研究。　　3)正大天晴D-1553片获批临床　　6月26日，据CDE官网，正大天晴的D-1553片获批临床，拟与GH21胶囊联合用于KRASG12C突变的局部晚期或转移性实体瘤的治疗。　　4)勤浩医药GH21胶囊获批临床　　6月26日，据CDE官网，勤浩医药的GH21胶囊获批临床，用于治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性实体瘤。　　5)百诺医药BR170720口服混悬液获批临床　　6月26日，据CDE官网，百诺医药的BR170720口服混悬液获批临床，拟开展治疗成人精神分裂症的研究。　　6)润石医药希美替尼片获批临床　　6月26日，据CDE官网，润石医药的希美替尼片获批临床，拟联合DP303c注射液用于治疗既往接受过至少一线化疗的HER2低表达不可切除或转移性乳腺癌患者。　　7)阿斯利康奥希替尼片新适应症拟优先审批　　6月26日，据CDE官网，阿斯利康的奥希替尼片新适应症拟优先审批，具体为用于接受含铂放化疗期间或之后未出现疾病进展、具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期、不可切除(III期)非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。　　8)海思科HSK21542注射液拟优先审批　　6月26日，据CDE官网，海思科的HSK21542注射液拟优先审批，用于治疗慢性肾脏疾病相关性瘙痒。　　9)普利制药注射用达托霉素获以色列上市许可　　6月26日，普利制药公告，公司近日收到以色列卫生部药剂司签发的注射用达托霉素上市许可。　　10)艾威药业干眼症新药在美国启动1/2临床试验　　6月25日，艾威药业宣布，TRPM8冷感受体激动剂IVW-1001治疗干眼症的临床试验已在美国启动，进行首例受试者给药。　　11)德琪医药希维奥在韩国获得医保批准　　6月26日，德琪医药宣布，XPO1抑制剂希维奥获韩国国民健康保险公团批准纳入医保，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者。　　4、海外药闻　　1)赛诺菲寻求对其消费者健康部门的收购要约　　6月26日，据知情人士透露，法国制药巨头赛诺菲已经开始对其价值200亿美元的消费者健康部门征集初步投标，并要求潜在的竞购者在7月中旬之前进行第一轮出价。与此同时，赛诺菲正在为该部门可能的上市做准备。　　2)德国默克终止IAP抑制剂III期临床　　日前，德国默克宣布，终止IAP抑制剂Xevinapant联合放化疗(CRT)用于未切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌(LASCCHN)患者的III期TrilynX研究。　　3)罗氏Ocrevus皮下注射制剂获批治疗RMS/PPMS　　6月25日，罗氏宣布，欧盟委员会已批准其CD20靶向抗体Ocrevus皮下注射制剂用于治疗复发性多发性硬化(RMS)和原发性进展型多发性硬化(PPMS)。

　　一、登科创板成“领头羊”　　2023年年初，百利天恒登陆科创板，成为当年首家登陆该板块的企业，同时也展现了其在行业中的领导地位。统计数据显示，百利天恒在2023年全年股价涨幅达336.51%，创造了财富神话，公司创始人朱义更因此成为科创板首富。　　近日(6月21日)，百利天恒宣布计划在香港联交所主板上市，拟在境外发行股份(H股)。此举旨在选择适当的时机和窗口完成发行和上市，进一步强化其国际化发展，拓展国际市场。　　二、融资历程回顾　　百利天恒官网显示，该公司是一家集药品研发、生产和营销为一体的现代生物医药高新技术企业。公司起步于1996年，前身为百利药业，作为早期的民营医药企业，起初专注于化学仿制药和中成药产品。　　自2011年起，百利天恒开始涉足创新生物药领域，拥有中美两地研发中心，包括美国西雅图的Systimmune和中国的百利药业及百利多特生物，逐步转型为创新药企业。　　百利天恒的融资历程相对简单。根据天眼查数据显示，在进入二级市场前，公司仅经历了两轮融资。2011年7月，百利天恒获得新玺投资和融玺创投的股权融资;2020年12月，德福资本也对其进行了股权融资。　　然而，创新药研发领域的“双十定律”——超过10年时间和耗尽10亿美元成本，才可能成功研发出一款新药——意味着即使有常规业务的收入支持，百利天恒仍需要IPO来补充资金。尽管在2014年和2015年两次冲击创业板上市失败，但公司并未停止追求资本市场的步伐。2023年初，百利天恒成功登陆科创板，实现了转型后的“华丽转身”。　　三、科创板上市及后续发展　　2023年1月6日，百利天恒登陆科创板，计划募资14.22亿元，实际募集资金约9.90亿元，扣除发行费用后，募集资金净额约为8.84亿元。此次募集资金将用于抗体药物产业化建设、抗体药物临床研究、肿瘤治疗领域创新抗体类药物研发和新冠治疗领域创新抗体类药物研发项目，以推动公司产研的快速转化，提高产能和竞争力。　　百利天恒的《2023年度募集资金存放与使用情况的专项报告》显示，截至2023年年末，抗体药物产业化建设项目的计划资金投入进度已达100%，但抗体药物临床研究项目的资金尚未完全投入。　　四、港股IPO计划　　此次百利天恒计划在港交所上市，是其全球化战略的重要一步。公司表示，此次境外IPO将助力公司在肿瘤用药领域实现全球领先的跨国药企(MNC)战略目标。　　虽然百利天恒尚未公布此次港股上市的目标募资金额，但2023年港股共有13家生物医药公司上市，总募集资金107亿港元，平均募资金额不到10亿港元。　　五、一季度业绩飙升　　2024年4月26日，百利天恒发布上市后首份年度报告。数据显示，百利天恒2023年实现营业总收入5.62亿元，同比下降20.11%;净亏损7.80亿元，亏损同比扩大176.40%。尽管业绩不理想，但公司解释称，仍处于产品研发阶段，研发支出较大，年度营业收入尚不能覆盖研发投入及其他开支。　　然而，同日发布的一季报则显示出截然不同的景象。2024年第一季度，公司营业收入为54.62亿元，同比增长4325.45%;净利润为50.05亿元，同比扭亏为盈。此业绩得益于2023年12月与百时美施贵宝(BMS)的重磅合作协议。根据协议，双方将合作推动BL-B01D1在全球的开发和商业化，首付款8亿美元的到账极大地提升了公司业绩。　　六、加速国际化进程　　除了合作，百利天恒还引进了多名BMS高管以加速产品在海外的开发进程。5月23日，SystImmune任命Jonathan Cheng博士为首席医学官，4月23日，任命Jie D’Elia为新任首席执行官。两位高管的加入，显示出百利天恒在加速推进全球化进程方面的决心。　　七、HER3靶点的挑战与机遇　　百利天恒的BL-B01D1是一款同时靶向EGFR和HER3的双抗ADC药物。尽管HER3靶点在创新药研发中尚未有成药问世，但其作为治疗靶点的研究正逐步深入。百利天恒的BL-B01D1目前正在进行多项适应症的临床试验，如能顺利上市，百利天恒将在ADC赛道上跻身国际前列，打开全球市场。　　总的来说，百利天恒通过科创板上市和计划在港交所上市，展现了其在国际化和创新药研发方面的雄心壮志。尽管面临挑战，但公司在资本市场和研发领域的不断突破，预示着其未来将继续引领行业发展。

　　1. “两票制”政策调整　　6月26日，陕西省卫健委联合其他四个部门发布了《关于进一步规范公立医疗机构设备和药品耗材采购工作的通知》(以下简称《通知》)，对医用耗材采购政策进行了详细的说明，包括对“两票制”的具体规定。　　《通知》要求，公立医疗机构在药品和医用耗材的采购中，网上采购的比例应分别达到药品和耗材采购金额的90%和80%以上。对于那些临床必须但未在省招采平台限价挂网或直接挂网的药品耗材，医疗机构可与供应商议价进行应急采购，并需在省招采平台进行备案。应急采购金额原则上不得超过上一年度药品耗材采购总金额的5%，若超出需向医保部门提出书面申请并获得批准。　　特别针对非集采的耗材，《通知》指出，医疗机构可根据临床需求，依据安全、有效、适宜、经济的原则，经药事管理委员会或医用耗材管理委员会同意，将其纳入采购目录，并在省招采平台进行采购。此外，鼓励医疗机构组建采购联盟，对非集采药品耗材进行联合议价采购。　　《通知》还强调了“两票制”的严格落实。医疗机构需严格执行省医改办等八部门制定的《关于进一步推进药品和医用耗材“两票制”的通知》要求，在药品和13类高值医用耗材的采购中实行“两票制”，并做好票据审核。陕西省于2017年发布的文件明确了需实行两票制的高值医用耗材类别，包括血管介入、骨科植入、神经外科等。　　此外，对于国家和省级(省际联盟)组织集中带量采购的药品耗材可不执行“两票制”;对边远地区的医疗机构，允许在“两票制”基础上再开一次购销发票，并在本机构或所属县级卫生健康行政部门网站上公告;对于急救药品耗材的采购，可不实行“两票制”，但需在本机构或所属卫生健康行政部门网站上公告。　　2. 采购要求全面升级　　近年来，国家对公立医疗机构耗材网采率的要求不断提升。今年3月，国家医保局副局长施子海在调研过程中强调，公立医疗机构应在省级集中采购平台上采购所需的全部高值医用耗材，并结合临床使用实际提高网采率。　　2023年末，财政部等四部门发布了《关于进一步加强公立医院内部控制建设的指导意见》，强调了采购管理的重要性，要求严格落实国家药品和医用耗材采购政策，并明确了各类设备和物资的采购程序，严禁举债购置大型医用设备。　　与此同时，各地也在不断完善耗材挂网采购政策，提高耗材网采率。例如，湖南省在4月发布的《关于进一步规范全省公立医疗卫生机构药品、设备、医用耗材等采购管理的通知》中明确指出，获得国家医保耗材码并单独收费的耗材(包括体外诊断试剂)，应在省医保信息平台和省医药采购平台上进行阳光采购，严禁网外采购。　　此外，江苏、安徽、福建等地也相继发布了相关文件，对医用耗材挂网采购工作做出了具体要求。江苏省明确了创新医用耗材的挂网要求，安徽省强调了全国联动挂网，福建省则提出扩大普通医用耗材采购结果全省共享品类范围。　　3. 结语　　2023年7月发布的《深化医药卫生体制改革2023年下半年重点工作任务》提出，要“研究完善两票制有关政策措施”。随着医用耗材挂网采购规则的不断优化，医用耗材市场将迎来新的面貌。对于公立医疗机构来说，严格执行新规，确保采购过程的透明和规范，将有助于进一步提升医疗服务质量，满足临床需求。

　　1922年，4名来自多伦多的研究员成功从动物胰脏中提取了胰岛素，自此人类找到了针对糖尿病的治疗方案。　　尽管当时的胰岛素已经能够有效降低人类血糖，但由于该种胰岛素是经由动物碾碎了的胰脏中提取的，产品纯度并不高，极容易引发全身瘙痒、皮疹等副作用，严重者甚至会出现过敏性休克。　　为了降低动物胰岛素产品的副作用，以礼来为首的胰岛素厂商开启长达60年的“提纯”竞赛。在这场竞赛中，礼来、安万特、诺和等头部公司不断投资，最终成功将胰岛素中的污染物量由最初的50000ppm(ppm，即每百万容量中含有污染物的量)降低至1980年的10ppm。　　这场胰岛素“提纯”竞赛最终在1982年被画上句号。“基因工程技术先驱”基因泰克公司成功通过大肠杆菌制造重组人胰岛素，并在随后将这项技术授权给了礼来。自此，礼来终于将胰岛素浓度提升至了100%，一切都预示着它即将从这场胰岛素“百年之战”中胜出。　　但故事的走向并没有如礼来所料的那样发展，反而在这一过程中诞生了它的“一生之敌”诺和诺德。　　1、礼来：困于“延续性思维”　　大多数技术变革都是沿着一个既定轨道发展的，如在早期的胰岛素赛道，纯度的不断提升就是技术变革的核心路径。　　对于礼来等头部玩家来说，只要能够不断生产出纯度更高的胰岛素产品，就能更显著地降低副作用率，从而获得更高的产品溢价。正是通过一次又一次的技术迭代，礼来逐渐积累起了竞争优势，因此它才会如此痴迷于“提纯”胰岛素。也就是说，胰岛素赛道早期竞争，是沿着纯度提升这条线延续性发展的。　　基因泰克克隆的人胰岛素很好地解决了动物胰岛素产生免疫反映的问题，几乎没有了副作用。对于当时的糖尿病患者来说，这是一款完美的产品，但这款完美的产品却并没有给礼来带来充足的回报。　　为了产业化量产人胰岛素优泌林，礼来在上世纪80年代就投入了近10亿美元资金，寄希望于这款跨时代的产品垄断整个胰岛素市场。因此，礼来给优泌林的定价并不高，仅比常规动物胰岛素提价25%。　　然而，这款跨时代产品的销售数据却并不佳，礼来甚至发现优泌林很难卖出比动物胰岛素更高的溢价。尽管最终人胰岛素还是全面取代了动物胰岛素，但对比礼来初期的极高投入，这一次“跨时代创新”显然并没有给礼来带来商业化的胜利。　　剖析优泌林难以形成溢价的原因，正在于“延续性思维”的固化。　　在产业发展初期，由于动物胰岛素极高的污染物比例，因此纯度是糖尿病人最关心的事情。厂商只要延续这一技术变革路线，就能很轻松地获得商业层面的成功。　　但“提纯”胰岛素毕竟有一个上限，随着技术的不断精进，业界距离这个上限也就越来越近。至1980年胰岛素纯度已经提升至10ppm，这个纯度几乎已经达到了100%。这时候礼来痴迷于完美的胰岛素产品并没有错，但纯度却早已并不是胰岛素竞争的核心主线了。　　尽管动物胰岛素仍会导致部分糖尿病患者产生免疫反应，可相对于最初的副作用率已经有了显著降低，动物胰岛素已经可以满足大多数糖尿病患者的需求。在这一基础上，只有产生免疫反应的少部分患者才会去选择价格更高的人胰岛素，而在大多数患者眼中它更像是一种“智商税”。　　沉迷于“延续性思维”，忽略了胰岛素发展的主要矛盾，这就是为何礼来优泌林当时没有取得预期中成功的原因。产业发展的“第一性”不是一成不变的，而是随着技术变革而不断生变的。　　2、诺和诺德：填补临床空白的弯道超车　　既然礼来错估了胰岛素80年代发展的“第一性”，那么当时糖尿病患者核心痛点到底是什么呢?正是临床未满足需求依从性。　　当时胰岛素虽然已经能够满足大多数糖尿病患者的降糖需求，但每天注射胰岛素依然是一件较为繁杂的事情。糖尿病患者只能将一次性的在注射器中装满一天的胰岛素，每次注射都需要挤出气泡，并且还要控制好单次注射量。这就使得一次简单的胰岛素注射往往需要花费数分钟时间。　　今天的人们或许很难感知到当时糖尿病患者的痛苦，这不仅是一种肉体上的痛苦，更是每天小心谨慎注射胰岛素带来的心灵煎熬。这个细微的临床需求切片被丹麦的诺和公司准确洞察，因此在礼来全面推广人胰岛素时，诺和公司(诺和诺德前身)却在尝试通过设计一种更为便捷的注射器来争夺市场。　　在礼来人胰岛素销售不及预期的1986年，诺和公司成功研发出了新一代胰岛素注射笔——诺和针。诺和针相当于一只特殊设计的钢笔，内含好几周用量的胰岛素，糖尿病人在注射胰岛素时，只需按下注射键，就能在10秒钟内完成胰岛素注射。　　与礼来公司苦苦支撑优泌林25%的溢价率不同，诺和公司的诺和针轻松就实现了单位胰岛素30%的销售溢价，直接使得诺和公司胰岛素市场占比大幅提升。　　借助于诺和针的成功，诺和公司在两年后成功收购了同样来自于丹麦的诺德公司，并在1989年推出了世界上第一个预充型胰岛素注射器NovoLet。依靠诺和针的高度便捷性，合并后的诺和诺德占据了全球54.4%的市场份额，反超礼来成为全球第一。　　诺和针，正是诺和诺德挖到的第一桶金，这也奠定了诺和诺德后续贴近临床需求的发展策略。　　3、小公司如何击败巨无霸?　　与成功抢下基因泰克人胰岛素的礼来相比，诺和公司只能算得上是一家小公司。但也正是这家小公司，成功抓住了礼来战略失误的契机，最终实现市场占有率的逆袭。　　无论是品牌层面、技术层面，还是资本层面，礼来都是当时胰岛素赛道的绝对一哥，这样一家大企业究竟为何会失败呢?这实则是一种必然。　　在产业发展初期，由于没有产品能够满足用户需求对于功能的需求，因此产业竞争的标准就是功能性，也就是胰岛素的纯度。可是当胰岛素纯度提升到一定程度后，市场中大多数的主流胰岛素已经都能够满足用户的需求，因此头部公司的竞争优势就会下降。　　当产品性能已经足够时，性能的提升就不会带来如之前一样的竞争力，用户关注的焦点也逐渐从功能性转变为便捷性、性价比等其他因素。　　然而，由于一直以来的行业领先优势，致使龙头公司陷入技术为王的误区，最终导致他们将更多的资金与精力全部投入到更高性能的技术路线上。或许这样的努力在某些时候可以取得成效，但行业终会变化，大公司迟早会因错押技术路线而吃大亏。而那些产业中处于追赶地位的玩家，往往更容易感知到这种变化，所以世界商业史中才总会出现以弱胜强的经典案例。　　礼来，并不是第一个被逆袭的大公司，也绝不会是最后一个。大公司天生缺少对于技术变革路线迁移的敏感度，而更愿意沿用之前的成功思路，这正是所谓的路径依赖。　　三十年后，胰岛素已经不再是医药产业竞争的核心战场，但专注于临床未满足需求的诺和诺德依然能够在降糖药物GLP-1中找到减肥的新需求。在GLP-1减肥适应症上，诺和诺德同样展现的是实用主义，在长效GLP-1司美格鲁肽符合用户需求后，开始转而重点研发口服药物，以此提升依从性;而礼来似乎依然秉持着当年完美主义的风格，追求更高的减肥数据，固然换来现阶段全球最高的市值，但依然存在客观风险。　　只有创新才能带来新机遇，不断填补临床空白的医药产业更是如此。从临床未满足需求出发，企业才能真正捕捉到产业发展过程中的机会，只不过太多的大公司并不愿意去聆听外界声音，而是沉溺于属于自己构建的宏伟叙事之中。　　万物皆有周期，盛极必衰乃盈虚一定之理。大公司想要维系自身的优势，必须放弃自身大公司定位，而是以产业探索者身份去持续耕耘。医药公司，填补临床空白需求一定是最重要的，无论途径是通过疗效提升、技术迭代，还是依从性提升。