7月3日，南京医科大学张业伟教授团队在《信号转导与靶向治疗》杂志上发布了名为“Semaphorin 3C (Sema3C) 改变基质微环境以促进肝细胞癌进展”的研究论文。该研究指出，在纤维化肝脏、HCC组织、HCC患者外周血以及对索拉非尼耐药的组织和细胞中，Sema3C均明显上调。其过度表达与HCC获得干细胞特性有关。研究人员进一步确定NRP1和ITGB1是Sema3C的重要功能受体，激活下游的AKT/Gli1/c-Myc信号通路，增强HCC自我更新和肿瘤发生。此外，HCC源自的Sema3C在体内促进了基质的收缩和胶原沉积，促进了肝星状细胞的增殖和激活。总的来说，这项研究结果显示，Sema3C作为新的生物标志物，可促进肝癌发生过程中肿瘤干细胞和间质之间的相互作用，为提高肝癌治疗效果和克服耐药提供了潜在途径。肝细胞癌（HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，预后不良。HCC的独特癌前环境（PME）特点是90%以上的病例源于纤维化或肝硬化的肝脏。肝星状细胞（HSCs）在肝脏生理和纤维化过程中扮演重要角色。在慢性肝损伤期间，静止的HSCs会发生跨分化，转化为激活的、增殖的肌成纤维细胞，是细胞外基质（ECM）成分的主要来源。HSCs是肿瘤微环境的一部分。一方面，HSCs与PME中的肝细胞强烈相互作用可以促进肝癌的发生。另一方面，它还可以与非细胞成分相互作用，影响肿瘤进展。在HCC区域，作为HCC间质微环境的主要细胞成分，与HSCs有关的纤维细胞（CAFs）被认为起源于HSCs。CAFs通过直接刺激肿瘤细胞增殖、促进血管生成和重塑微环境来支持肿瘤发生。这些功能通过配体-受体相互作用、生长因子和炎性细胞因子的释放或促进ECM成分沉积来实现。此外，CAFs在肿瘤内的空间分布可能对肿瘤进展产生显著影响。研究表明，与肿瘤细胞直接接触的CAF会激活TGFβ信号通路并促进胶原沉积，而远离肿瘤的CAF则会促进透明质酸的沉积并通过分泌IL-6和其他炎症介质重塑TME。最新证据显示，CAF在促进肿瘤化疗耐药性方面的主要作用是破坏肿瘤细胞内药物输送和生化信号。与CAF或其条件培养基共同培养的HCC组织可以使肿瘤细胞针对索拉非尼、雷格非尼和5-氟尿嘧啶等抗肿瘤药物产生耐药性。需要注意的是，PME定位的HSC和TME定位的CAF通过不同的机制影响HCC的发展。前者主要影响持续受损肝脏的早期病变，而后者主要加速晚期HCC的恶性进展。然而，TME如何加重HSC和cyHSC之间的不平衡并促进HSC向CAF的转化机制仍不清楚。抑制Sema3C表达提高了HCC细胞对索拉非尼的敏感度，同时协同抑制肿瘤生长。以上研究已确认，在对索拉非尼耐药的HCC细胞中，Sema3C的表达增加，而在体外条件下，Sema3C表达的上调导致了索拉非尼的耐药。但是，目前还没有商业上可用的针对Sema3C的靶向抑制剂。因此，研究者进行了一项研究，探讨了在通过DEN+CCl4诱导的HCC小鼠模型中，通过静脉注射rAAV8-shSema3C或与索拉非尼联合应用以针对Sema3C进行治疗的效果。在小鼠20周大时，通过尾静脉注射rAAV8-shSema3C或其对照rAAV8-shNTC。三周后将小鼠分组，然后连续给予30 mg/kg的索拉非尼或DMSO对照剂3周。研究者随机选取每组3只小鼠，在切除肝肿瘤后验证Sema3C的敲低效果。研究者发现，rAAV8-shSema3C和索拉非尼的联合治疗显著抑制了肝脏重量比、肿瘤数量和肿瘤最大体积的增长。值得注意的是，rAAV8-shSema3C和索拉非尼的联合治疗显著改善了小鼠的生存状况。研究表明，Sema3C的敲低有效降低了肿瘤的增殖、基质堆积和干细胞微环境。总的来说，这些结果表明，抑制Sema3C增强了HCC细胞对索拉非尼的敏感性，同时也协同抑制了肿瘤的生长。研究的重要性本研究揭示了肿瘤间质及肿瘤干细胞相互作用的关键在于肿瘤发生中所发挥的作用。这一重要发现不仅增加了我们对HCC发病机制的认知，更凸显出干预肿瘤干细胞和肿瘤间质交互作用对抗HCC的临床意义。未来，我们将运用不同的肝癌模型来验证Sema3C在HCC多种病因中的作用。此外，我们的研究人员正积极开发针对Sema3C的小分子抑制剂，并利用肿瘤类器官进行药物筛选，以提高药物开发的效率。

近视在现代社会中的普遍问题确实引起了人们的关注。电子产品的普及和户外活动减少等因素被认为是导致近视蔓延的原因之一。预计到2050年，有一半的全球人口患有近视，这意味着近视问题将成为一个全球性挑战，需要采取措施来应对这一趋势。人们应该注意保护视力，定期进行眼睛检查，减少长时间使用电子产品的时间，并增加户外活动等健康习惯，以预防近视的发生。西班牙马德里康普顿斯大学视力研究专家特纳提到，近视问题已成为公共卫生的一个难题，多出现在儿童或青少年时期。在一些亚洲国家，高中初中生的近视发生率高达80%。而有10%至20%的学生近视非常严重，可能导致白内障、青光眼、视网膜脱离以及近视性黄斑变性等病症，进而致盲。近视人数不断增加的全球现象引起了广泛关注。据《国家报》报道，澳大利亚研究人员在2016年的调查中发现，全球约有14亿人患有近视。这一数字预计到2050年将增加到约47.58亿，接近联合国对2050年全球人口数量的预测的一半。这表明近视问题可能会在未来继续加剧，需要更多的关注和研究以找到预防和治疗的方法。近日据英国《每日邮报》报道，最新研究显示，包括美国在内的几个国家近视率上涨了近25%。根据美国验光协会提供的数据，约有30%的美国人患有近视。据《华盛顿时报》称，如果这一近视趋势继续发展，那么当今的年轻人在未来几十年可能会面临严重的视力问题。预计到那时，仅美国为治疗视力问题所付的医疗保健费用就可能超过72亿美元。近视在全球不同地区有所不同。据《国家报》报道，预计到21世纪中叶，东非地区的近视率将低于23％，而在亚太高收入国家，有三分之二的人口将会近视。全球近视人数增加是由于多个因素共同作用的结果。特纳告诉《国家报》，近视受到遗传因素的极大影响，而亚洲人患近视的风险高于白人和黑人。此外，如果父母近视，则孩子患上近视的风险也更高。澳大利亚研究人员预测2050年全球近视率将达到约50%，主要归因于生活方式的变化。他们指出，户外时间减少、室内工作和活动时间增加是导致近视人数增加的主要原因之一。此外，一些科学家认为，高压教育系统、电子设备的过度使用、光照水平减少以及饮食等因素也可能导致近视率上升。专家建议减少长时间注视书籍、智能手机等近距离物体，并在明亮的自然光下活动，这有助于有效预防近视。

赛诺菲和再生元于7月3日宣布，度普利尤单抗(Dupixent)已获得欧洲药品管理局(EMA)批准，可作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的慢性阻塞性肺病(COPD)患者的附加维持治疗。这包括已联合使用吸入性皮质类固醇(ICS)、长效β2受体激动剂(LABA)和长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)的患者。BOREAS研究的结果表明，接受度普利尤单抗治疗的中重度COPD患者，在52周内急性发作的频次降低了30%（0.78次 vs. 1.10次，p<0.001）。与此同时，治疗后12周，患者的1秒用力呼气容积（FEV1）相比基线提高了160mL，而安慰剂组仅为77mL（最小二乘平均差为83mL，p<0.001）。NOTUS研究（n=935）结果表明，度普利尤单抗组患者在52周内的中重度COPD急性发作频率降低了34%（0.86 vs. 1.30，p<0.001）。此外，第12周时，度普利尤单抗组患者的FEV1较基线增加了139mL，而安慰剂组为57mL（最小二乘平均差为82mL，p<0.001）。在此之前，美国食品和药物管理局（FDA）要求赛诺菲和再生元对度普利尤单抗在BOREAS研究和NOTUS研究的III期临床试验中的疗效数据进行额外分析。因此，该药物在美国的新药申请（sBLA）的批准目标日期从最初的2024年6月27日推迟至2024年9月27日。赛诺菲和再生元已于今年5月初提交了FDA要求的额外分析数据。

2024年7月3日，辐联科技宣布其主要放射性药物225Ac-FL-020已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的快速通道资格（Fast Track Designation）。该药物靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。快速通道项目的目标是加快潜在创新疗法的发展和监管审批过程，促进对于严重疾病的突破性治疗，满足当前迫切的医疗需求。这一认定证明了225Ac-FL-020在治疗转移性前列腺癌患者的创新潜力。当前的医疗环境下，尚缺乏有效的mCRPC治疗方法，因此这一进展显得更加重要。辐联科技首席医学官Steffen Heeger博士表示，FDA授予225Ac-FL-020快速通道资格，反映出mCRPC患者对创新疗法的迫切需求。此资格将使我们在药物开发过程中能与FDA更紧密合作，可能加速225Ac-FL-020的上市，从而让患者尽早受益。这听起来像是一项非常激动人心的医学研究！225Ac-FL-020的靶向α放射疗法在癌症治疗领域有着巨大的潜力。这种疗法能够实现更精准地攻击癌细胞而减少损伤健康组织。值得期待的是，一期临床试验将有助于全面评估225Ac-FL-020的安全性、耐受性以及抗肿瘤活性。祝愿这项研究取得成功！FDA在2024年5月批准进行临床试验也是个好消息。关于225Ac-FL-020225Ac-FL-020是辐联科技正在开发的一种创新性、潜在的最佳PSMA靶向药物偶联物(RDC)。该药物旨在治疗去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的转移。该药物将于2024年开始进行全球第一阶段临床试验。靶向载体FL-020是辐联科技专有的UniRDC™平台技术开发的，该技术可显著提高药物在肿瘤部位的吸收效率，并确保药物迅速从全身清除。在临床前模型中，225Ac-FL-020表现出了令人期待的抗肿瘤效果和良好的安全性。

最近，苏州安天圣施医药科技有限公司（以下简称“安天圣施”）宣布成功完成了近亿元人民币的A轮融资。这轮融资由国投创业领投，同时老股东和瑞创投SCA3产业基金也跟投。资金将被用于支持安天圣施在新技术研发、商业化生产实施和国际化经营战略布局方面的发展。安天圣施是什么？2017年成立的安天圣施，专注于研发针对RNA剪接的反义寡核苷酸(ASO)创新药物。创始人华益民博士是著名核酸药物SPINRAZA®的主要发明者。借助华博士成功的研发背景和丰富技术储备，安天圣施拓展了新一代核酸药物技术，主攻ASO药物研发平台，涉足RNA剪接、RNA编辑等关键核心技术，显示出明显的技术优势。目前，安天圣施已经有多个项目正在研发中。其中，针对杜氏肌营养不良(DMD)和脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)的新药能管线在临床前的研究中，已经展现出了优异的动物实验结果。与对照药物相比，DMD药物的蛋白表达水平提高了10倍以上。而SCA3药物已经在国内进行了由研究者发起的临床试验(IIT)。另外，安天圣施公司还在不断拓展新技术在肿瘤和脊髓性肌肉萎缩症(SMA)的开发中的应用。安天圣施拥有多项自主知识产权专有技术，已成功申请2项国家发明专利、2项PCT专利、4项美国发明专利、以及各1项日本和韩国专利，实现了核心技术的全球专利布局。安天圣施创始人华益民教授表示：“我们的目标是尽快推动几款针对神经肌肉罕见病的产品进入临床试验。目前，这些罕见病尚无有效治疗方法，或者市场上虽然有药物，但效果并不理想。我们利用最新的技术平台研制的ASO产品，从基因缺陷的源头着手，在动物模型中展示出良好的药效和安全性。此次国投的支持不仅为我们的研发提供了资金保障，也为我们的技术迅速转化为临床应用注入了强大动力。”

百奥泰生物制药股份有限公司申报的创新药品——枸橼酸倍维巴肽注射液(商品名：贝塔宁)，已于7月2日获得国家药品监督管理局批准上市，属于1类创新药物。这种药物适用于急性冠脉综合征患者，尤其是那些进行经皮冠状动脉介入术（包括冠状动脉内支架植入术）的患者，可以降低急性闭塞、支架内血栓、无复流和慢血流的发生风险。枸橼酸倍维巴肽是一种肽类的药物，用于阻止血小板GPIIb/IIIa(也称为αIIbβ3)受体与纤维蛋白原、Von Willebrand因子和其他粘附分子结合，从而抑制血小板的聚集。这种药物的上市为急性冠脉综合征患者提供了新的抗栓治疗选择，特别是那些需要进行PCI治疗的患者。急性冠状动脉综合征（ACS）指冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，并导致完全或不完全闭塞性血栓形成，是一组临床综合征。其中包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS），后者又分为非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定型心绞痛（UA）。全球每年约有700多万人被诊断为ACS，尽管ACS常见于老年患者，但年轻患者的ACS发病率正在逐渐增加。整合素受体在急性冠状动脉综合征（ACS）病理过程中扮演着非常重要的角色。β3整合素受体不仅直接参与引发血小板聚集和血栓形成，还能与αv亚基结合形成整合素受体αvβ3。整合素受体αvβ3在促进血管内皮细胞和平滑肌细胞的增生、动脉再阻塞中起到关键作用。目前，PCI术是治疗ACS最有效的方式，但常常会导致血栓性并发症，甚至引发心肌梗死。贝塔宁®（枸橼酸倍维巴肽注射液）的疗效和安全性，有望满足临床需求。据报道，枸橼酸倍维巴肽注射液进行了多中心、随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段临床试验。有效性全分析集纳入了1442名受试者（试验组721名，对照组721名）。试验组复合终点事件发生了25例（3.47%），而对照组发生了42例（5.83%）。枸橼酸倍维巴肽注射液在临床第三阶段的主要优势在于PCI术后30天的死亡、心肌梗死、急性靶血管血运重建、包括急性闭塞、无复流或其他类似PCI并发症的抗血栓治疗需求，以及无复流和严重的慢血流的复合终点效果。对于发生复合终点事件而言，枸橼酸倍维巴肽试验组的HR是对照组的0.57（95% CI：0.35，0.94，P=0.026）。这表明，在现有标准治疗的基础上，使用枸橼酸倍维巴肽注射液可以进一步降低复合终点事件的风险，超过了43%。

今天，和黄医药宣布，其用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤成年患者的新药他泽司他，已经被中国国家药品监督管理局（“国家药监局”）受理，并被列入优先审评。他泽司他（tazemetostat）是由益普生旗下公司Epizyme, Inc.（"Epizyme"）开发的全球首创EZH2甲基转移酶抑制剂。该药已获得美国食品药品监督管理局（"FDA"）加速批准，用于治疗某些复发或难治性滤泡性淋巴瘤以及特定的晚期上皮样肉瘤患者。日本厚生劳动省也批准了该药用于治疗特定的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。和黄医药与Epizyme达成战略合作，负责他泽司他在中国大陆、香港、澳门和台湾的研究、开发、生产及商业化。一项在中国进行的多中心、开放标签的II期桥接研究，以及Epizyme在中国以外地区的临床研究，均支持了该新药在中国的上市申请。他泽司他的临床急需进口药品申请于2022年5月在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（简称“海南先行区”）获得批准，用于治疗特定类型的上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者，这与FDA的批准标签一致。2023年3月，他泽司他在中国澳门特别行政区获得批准，并于2024年5月在中国香港特别行政区获准使用。关于滤泡淋巴瘤滤泡性淋巴瘤（FL）属于非霍奇金淋巴瘤的一种类型。大约17%的非霍奇金淋巴瘤病例是滤泡性淋巴瘤。据估计，2020年中国新增滤泡性淋巴瘤病例为16,000例，美国为13,000例。他泽司他是一种用于治疗抑郁症和焦虑症的抗抑郁药。在中国，他泽司他目前正在进行临床开发计划，并已经进入了临床试验阶段。该药物的临床开发计划旨在评估他泽司他在中国患者群体中的安全性和有效性。这些临床试验通常包括数百名患者，他们会接受一定剂量的药物，然后评估其在症状改善方面的表现。通过这些临床试验，研究人员认为他泽司他具有潜在的治疗抑郁症和焦虑症的功效。一旦这些试验证实了药物的安全性和有效性，他泽司他有望在中国获得批准并用于临床治疗。他泽司他是由益普生（Ipsen）旗下公司Epizyme研发的全球首个EZH2甲基转移酶抑制剂。和黄医药与Epizyme达成战略合作协议，负责在中国大陆、香港、澳门和台湾地区进行他泽司他的研究、开发、生产及商业化。这个II期桥接研究在中国纳入了42名患者，其主要目标是评估他泽司他在治疗伴有EZH2突变的复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中的客观缓解率（ORR）。次要目标包括评估他泽司他在治疗伴有或不伴有EZH2突变的复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者中的缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性和药代动力学。研究结果有望在即将召开的学术会议上提交并发表（NCT05467943）。和黄医药参与了益普生的SYMPHONY-1研究，并负责中国地区的研究工作。这项全球性的多中心、随机、双盲、活性对照、三期生物标志物富集确证性研究，旨在评估他泽司他联合利妥昔单抗和来那度胺（R²方案）治疗至少接受过一次治疗后复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的安全性和疗效（NCT04224493）。关于他泽司他在美国获得批准他泽司他是一种甲基转移酶抑制剂，已在美国获得批准用于治疗以下患者：适用于16岁及以上儿童及成年人，其上皮型肉瘤已转移或晚期局部生长，难以完全切除。成年患者患有难以治疗或复发的滤泡性淋巴瘤，其肿瘤在经过FDA批准的试验检测中显示为具有EZH2基因突变，并且此前至少接受过两种全身治疗方案。成年复发或难以治愈的滤泡性淋巴瘤患者，目前尚无理想的替代治疗方案。根据ORR和DoR的结果，上述适应症已经被美国FDA加速批准。继续批准这些适应症可能取决于进一步确证性试验中的临床疗效验证和描述。上皮样肉瘤患者最常见（≥20％）的不良反应包括疼痛、疲劳、恶心、食欲减退、呕吐和便秘。滤泡性淋巴瘤患者最常见（≥20％）的不良反应是疲劳、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、恶心和腹痛。达唯珂®在日本获准用于治疗EZH2基因突变阳性的复发或难治性滤泡性淋巴瘤，适用于标准治疗无效的患者。达唯珂®是益普生子公司Epizyme Inc.的注册商标。

最近，传奇生物在美国新泽西州的萨默塞特发布了CARTITUDE-4研究的阳性总生存期（OS）结果。这是一项正在进行的全球性开放标签三期研究，旨在评估CARVYKTI®（cilta-cel，西达基奥仑赛）与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）在复发且对来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成年患者中的疗效和安全性。参与者之前接受过一至三线治疗，包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）。在预设的第二次中期分析中，CARVYKTI®在总生存期（OS）方面显示出显著的统计学差异，并具有临床意义的改善。安全性结果与CARVYKTI®已知的安全性一致，未发现新的安全信号。最新的研究成果将会在即将举行的医学会议上披露，并与监管机构分享，以在全球范围内更新产品标签。美国食品药品监督管理局（FDA）在2024年4月5日批准CARVYKTI®治疗既往曾接受过至少一线治疗方案（包括一种蛋白酶体抑制剂（PI）和一种免疫调节剂（IMiD））但对来那度胺耐药的复发或难治性多发性骨髓瘤成年患者。此次批准得到了CARTITUDE-4的数据支持。CARVYKTI®是美国FDA批准的首个、唯一一个靶向BCMA的CAR-T细胞治疗法，旨在治疗曾接受过至少一次治疗的多发性骨髓瘤患者。CARVYKTI®（又名CILTA-CEL，通用名西达基奥仑赛），是一种用于治疗多发性骨髓瘤的创新药物。它通过靶向细胞表面的特定抗原，抑制肿瘤细胞的生长和扩散。该药物在临床试验中显示出良好的疗效和安全性，被广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗中。西达基奥仑赛是一种治疗方法，专门针对BCMA（B细胞成熟抗原）的CAR-T细胞疗法。该疗法使用转基因的CAR来改造患者自身的T细胞，使其能够识别并清除表达BCMA的细胞。BCMA主要存在于恶性多发性骨髓瘤的B细胞、晚期B细胞和浆细胞表面。西达基奥仑赛的CAR蛋白有两种针对BCMA的单域抗体，能够高效结合表达BCMA的细胞，启动T细胞的活化和扩增，从而清除目标细胞。杨森与传奇生物在2017年12月签署了一项全球独家许可和合作协议，旨在开发和商业化西达基奥仑赛。在2022年2月，西达基奥仑赛获得了美国FDA的批准上市，在5月获得了欧盟EC的附条件上市许可，并在9月获得了日本MHLW的批准，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，该药品的商品名为CARVYKTI®。西达基奥仑赛于2019年12月在美国和2020年8月在中国获得了突破性疗法的认定。此外，该药品于2019年4月获得了欧盟委员会的优先药物资格认定。西达基奥仑赛已分别在2019年2月、2020年2月和2020年6月获得了美国FDA、欧洲EMA和日本PMDA的孤儿药资格认定。在2022年3月，欧洲药品管理局的孤儿药品委员会一致建议，根据临床数据（治疗后完全缓解率有所改善且持续存在），继续维持西达基奥仑赛的孤儿药认定。CARTITUDE-4是一个针对血液恶性疾病的CAR-T细胞治疗研究项目。CARTITUDE-4(NCT04181827)是一项国际性的、随机开放标签的3期研究，旨在评估西达基奥仑赛与泊马度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松（DPd）在曾接受过一至三线治疗（包括一种PI和一种IMiD）的复发且对来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者中的疗效和安全性。关于多发性骨髓瘤的介绍多发性骨髓瘤是一种无法治愈的血液肿瘤，由骨髓中的浆细胞过度增殖引起。预计2024年，美国将有超过35000人被诊断出患有多发性骨髓瘤，超过12000人因此病去世。尽管有些患者无明显症状，但许多人在出现症状后被确诊，这些症状可能包括骨骼疾病、异常低血细胞计数、血钙升高、肾脏问题或感染等。

6月26日，复旦大学中山医院的研究团队在《细胞死亡发现》期刊上发布了一篇研究论文，题为“肿瘤浸润树突状细胞的动员和活化抑制了肝内胆管癌淋巴结转移”。研究发现，在ICC中，肿瘤细胞内β连环蛋白的内源性激活是破坏树突状细胞介导的抗肿瘤免疫的关键机制。FL-pIC疗法或β连环蛋白抑制剂可能成为一种潜在方案，用以减轻ICC细胞向淋巴结转移，并实现有效的肿瘤免疫控制。研究背景近年来，随着社会经济的快速发展和科技的进步，人们对技术和科学的关注度越来越高。在这一背景下，科学研究也变得越来越重要，各种领域的研究成果也日益呈现出多样性和复杂性。在这种情况下，对科技研究的更深入探讨和分析变得尤为必要。科技研究的广泛性和复杂性需要更多的专业知识和实践经验，以及更加深入的分析和解释。因此，研究背景是科技研究中一个非常重要的部分，只有对背景有深入的了解和认识，才能更好地开展科技研究。肝内胆管癌（ICC）在原发性肝癌中的比例约为10-20%，过去20年中，全球范围内的ICC发病率和死亡率均在上升。手术切除是ICC唯一可能的治愈方法，但术后5年的生存率依然很低，主要因为肿瘤复发率较高。淋巴结转移（LNM）是根治性切除后ICC患者最常见的风险因素之一，与快速肿瘤复发和不良长期生存有关。根据美国联合委员会癌症分期系统（AJCC）第8版TNM分期方案，ICC中存在LNM意味着肿瘤处于晚期。然而，肿瘤向淋巴结转移的分子机制尚不清楚。对肿瘤微环境进行全面分析可以帮助我们更深入地理解LNM机制，并为设计更有效的抗癌疗法提供帮助。研究的最新进展研究员使用TLR3激动剂聚肌胞（poly(I:C)）与Flt3L结合，促进Flt3L动员的DCs成熟和激活。研究员首先尝试使用MuCCA1细胞构建足垫肿瘤LNM模型。然而，第35天和第85天的体内动态成像显示，MuCCA1细胞的LNM潜力有限，因此不适合构建LNM模型。这可能是由于缺乏β连环蛋白信号激活的证据，即膜β连环蛋白IF染色。随后，研究员转向使用从AKT/YAP诱导的ICC中建立的mIC-23细胞系，并发现mIC-23细胞可以构建肿瘤LNM模型。此外，在AKT/YAP驱动的ICC病变和mIC-23足垫肿瘤中进行的YAP和β连环蛋白的IF染色显示，YAP和β连环蛋白同时在核内共定位，提示两者信号的完全激活。研究人员随后利用mIC-23足垫癌转移模型，研究了联合FL-pIC疗法的疗效。将标记有荧光素(Luc)的mIC-23细胞植入足垫区后，研究人员将小鼠随机分为两组(每组9只)并接受相应治疗。体内生物荧光成像结果显示，与PBS组相比，FL-pIC疗法显著抑制了mIC-23癌细胞向腘窝淋巴结的转移。研究人员取出足垫主要肿瘤、腘窝淋巴结和腹股沟淋巴结。同样，FL-pIC治疗抑制了mIC-23足垫癌的生长。研究人员还观察到，相较于对侧正常淋巴结，肿瘤引流至腘窝淋巴结的体积更大。腘窝淋巴结的H&E染色和CK19免疫组化染色进一步证实，FL-pIC疗法显著抑制了淋巴结转移，但不影响肿瘤引流至腘窝淋巴结的体积。除此之外，腘窝淋巴结的IF染色显示，转移的mIC-23细胞核内呈现YAP和β-连环蛋白的阳性染色。研究结论根据研究结果显示，β-连环蛋白的激活导致树突状细胞（DC）被排斥进入肝细胞癌（ICC）的肿瘤微环境，并通过抑制CXCL12的产生来实现这一效果。在肿瘤内扩展和激活的常规树突状细胞代表了一种有前景的治疗策略，有助于减少肿瘤细胞向淋巴结的转移。

同济大学医学院的研究人员在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Neddylation activated TRIM25 desensitizes triple-negative breast cancer to paclitaxel via TFEB-mediated autophagy”。研究发现NAE-UBC12-TRIM25-TFEB-自噬轴是新的机制，用于调节化疗耐药型三阴性乳腺癌中自噬相关基因的转录，对于缓解PTX耐药性至关重要。TRIM25可能是治疗化疗耐药型三阴性乳腺癌的潜在下游靶点。研究背景：三阴性乳腺癌是指乳腺癌缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体-2表达的情况。TNBC是预后最差的亚型，对妇女的健康造成重大威胁。目前，由于其独特的分子亚型和缺乏有效的靶点，化疗和手术是治疗TNBC的主要手段。然而，化疗耐药的发展和低有效率(10-15%)常常阻碍了治疗的成功。因此，寻找新的化疗增敏靶点具有重要意义。自噬是真核生物中一种高度保守的过程，与三阴性乳腺癌（TNBC）的发展和化疗耐药密切相关。在肿瘤细胞中，自噬体吞噬受损的细胞器，与溶酶体融合，促进蛋白质回收，有助于在恶性环境中生存。相比其他亚型，TNBC细胞的自噬水平较高。先前的研究显示，抑制自噬可以恢复TNBC细胞对化疗的敏感性，因此自噬可能是治疗TNBC的潜在靶点。转录因子TFEB在调节自噬-溶酶体系统中起关键作用。TFEB参与调节癌症进展，即使在不依赖自噬的情况下，也能促进多种癌症表型。在富营养状态下，TFEB会发生高度磷酸化修饰，被13-3-3蛋白识别并隔离在细胞质中。在外部刺激如寒冷、饥饿或脂多糖（LPS）处理时，TFEB会迅速去磷酸化，并转移到细胞核内以响应这些变化。然而，关于TFEB的其他翻译后修饰（PTM）在调节作用中仍有许多未知。由于较少的研究表明TRIM25与自噬之间存在直接关系，研究人员首先在TCGA数据库中分析了两者之间的相关性。研究人员观察到TRIM25的表达与ATG5、ATG7和Atg12等自噬相关基因呈正相关。此外，这些基因由TFEB调控，在乳腺癌中与不良预后相关。通过RT-PCR检测，研究人员发现TRIM25过表达增加了ATG5和LC3B的转录，而敲低TRIM25则抑制了它们的转录。免疫印迹试验结果也表明，TRIM25过表达激活了自噬流。然而，与转染野生型TRIM25质粒相比，转染TRIM25 K117R突变质粒后未观察到明显的自噬流激活。此外，在MDC染色后未观察到TRIM25 K117R过表达引起的自噬小体形成增加。克隆形成、细胞迁移实验和异种移植肿瘤模型表明，在体外和体内，野生型TRIM25促进了PTX化疗耐药的TNBC，而TRIM25 K117R过表达则没有影响。IHC分析显示，在过表达野生型TRIM25的小鼠移植组织中，LC3B蛋白的丰度增加，但在过表达TRIM25 K117R的小鼠移植组织中未观察到显著变化。这些研究结果显示，TRIM25通过刺激自噬来降低TNBC对化疗的敏感性，而酰基化对TRIM25的激活起着至关重要的作用。令人感兴趣的是，研究人员还观察到，在重复低剂量紫杉醇的刺激下，野生型MDA-MB-231细胞中TRIM25的酰基化水平增加，而TRIM25 K117R突变细胞中TRIM25的酰基化水平没有明显变化，这可能代表着PTX诱导自噬的另一种潜在机制。研究的结论综上所述，在PTX耐药型三阴性乳腺癌中存在拟素化激活的情况。改变TRIM25蛋白质构象后，拟素化增强了其与大分子底物的结合。激活的TRIM25有助于促进TFEB的K63-连接的泛素化和核转位。通过UBC12/TRIM25/TFEB轴介导的自噬基因转录激活降低了TNBC对PTX的敏感性。因此，TRIM25有可能是治疗化疗耐药型三阴性乳腺癌的潜在下游靶点。