2024年6月26日，云顶新耀宣布其正在中国推进的泽托佐米(zetomipzomib)治疗活动性狼疮性肾炎(LN)的全球2b期PALIZADE试验已完成中国首例患者给药。泽托佐米是一款全新类型、选择性免疫蛋白酶体抑制剂，用于治疗包括狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性肝炎等在内的一系列自身免疫性疾病。　　狼疮性肾炎及其挑战　　在中国，狼疮性肾炎(LN)的10年肾存活率为81%至98%，它是终末期肾脏病(ESRD)的常见病因之一，也是导致系统性红斑狼疮(SLE)患者死亡的重要原因之一。尽管近年来LN的治疗方法日趋个体化，新型免疫抑制方案和多靶点疗法的推广应用显著提高了LN的治疗缓解率，但LN的复发率仍然较高，约为33%至40%。这种高复发率常常导致肾脏慢性损伤，甚至进展至终末期肾脏病(ESRD)。此外，治疗相关的合并症，如感染、糖尿病、股骨头坏死和卵巢功能衰竭等，也是导致SLE患者生活质量下降的重要因素。　　PALIZADE试验的设计和目标　　云顶新耀与其合作伙伴Kezar Life Sciences共同开展了全球2b期PALIZADE临床研究。该研究旨在评估两种剂量水平的泽托佐米在活动性狼疮性肾炎患者中的疗效和安全性。这项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验目标入组279名患者，这些患者在标准背景治疗的基础上被随机分配接受30 mg泽托佐米、60 mg泽托佐米或安慰剂，皮下给药，每周一次，持续52周。在最初的16周内，将逐步减少皮质类固醇剂量至每日5 mg或更少。　　研究的主要疗效终点是第37周时达到完全肾脏缓解(CRR)的患者比例。完全肾脏缓解定义为在未接受挽救或禁用药物的情况下，尿蛋白肌酐比值(UPCR)小于或等于0.5。此外，治疗结束评估将在第53周进行。　　早期研究结果及其意义　　泽托佐米在早期的2期临床研究中已经获得了积极的结果。研究数据显示，第25周和第37周时，泽托佐米分别达到了64.7%和88.2%的总体肾脏缓解率(ORR)，完全肾脏缓解率(CRR)分别为35.3%和41.2%。此外，尿蛋白肌酐比值(UPCR)较基线分别平均下降57.0%和83.0%，同时估算肾小球滤过率(eGFR)在治疗期间保持稳定。研究期间，泽托佐米还表现出良好的安全性和耐受性，且随访期内未发现新的安全性信号。　　泽托佐米的临床潜力　　Zetomipzomib(泽托佐米，KZR-616)是一款新型、同类首创、选择性免疫蛋白酶体抑制剂，在多种自身免疫性疾病中具有广泛的治疗潜力。临床前研究表明，选择性免疫蛋白酶体抑制在多种自身免疫性疾病的动物模型中产生了广泛的抗炎反应，同时避免了广泛的免疫抑制作用。在1期和2期临床试验中，泽托佐米已经展示了其在治疗严重、慢性自身免疫性疾病方面的良好安全性和耐受性特征。　　合作与未来展望　　云顶新耀于2023年9月获得在大中华区、韩国和东南亚开发和商业化泽托佐米的独家权利。这一合作不仅包括狼疮性肾炎的治疗，还涵盖其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)和自身免疫性肝炎的临床试验和适应症的开发。云顶新耀与Kezar Life Sciences的合作，旨在充分发挥泽托佐米在这些疾病中的治疗潜力，为更多患者带来新的治疗选择。　　总之，泽托佐米作为一种创新的选择性免疫蛋白酶体抑制剂，在治疗活动性狼疮性肾炎以及其他自身免疫性疾病中展示了巨大的潜力。随着PALIZADE全球临床研究的推进，泽托佐米有望成为这些疾病治疗中的重要药物，为患者提供更为有效和安全的治疗选择。未来，云顶新耀将继续致力于推进泽托佐米的临床开发和商业化进程，期待为更多的患者带来福音。

　　2024年7月22日，信达生物制药集团宣布，其研制的胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)/胰高血糖素受体(GCGR)双重激动剂玛仕度肽(IBI362)在中国2型糖尿病患者中的III期临床研究(DREAMS-1)成功达成首要终点和全部关键次要终点。这一研究结果表明，玛仕度肽在降糖和减重方面表现出色，同时也对心血管和肾脏代谢指标产生了显著的综合获益。这是玛仕度肽在糖尿病治疗领域的又一重大突破。　　玛仕度肽的卓越疗效　　DREAMS-1(NCT05628311)是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估玛仕度肽在中国2型糖尿病患者中的有效性和安全性。研究纳入了320例在单纯饮食和运动干预下血糖控制不佳的患者(基线平均糖化血红蛋白(HbA1c)8.24%，平均体重77.7公斤)，并随机分配至玛仕度肽4 mg组、6 mg组或安慰剂组，进行为期24周的双盲治疗。研究结果显示，第24周时，玛仕度肽4 mg和6 mg组的HbA1c较基线平均降幅分别为1.57%和2.15%，均显著优于安慰剂组的0.14%(P值均<0.0001)。此外，玛仕度肽组的HbA1c降幅疗效在第48周时仍得以维持。　　玛仕度肽的多重获益　　除了显著的降糖效果外，玛仕度肽还在多个关键次要终点上表现出色。第24周时，玛仕度肽4 mg和6 mg组在体重较基线降幅、HbA1c达标率、体重达标率以及HbA1c和体重复合达标率方面均显著优于安慰剂组。治疗至第48周时，玛仕度肽6 mg组的体重较基线降幅达到9.6%，展示了其强大的减重效果。　　玛仕度肽还对多项心血管及肾脏代谢指标产生了积极影响。研究数据显示，玛仕度肽显著降低了餐后血糖、腰围、血压、血脂、转氨酶以及尿白蛋白肌酐比等指标。这表明玛仕度肽不仅在降糖和减重方面表现出色，还能为患者带来心血管和肾脏代谢的多重获益。　　良好的安全性和耐受性　　在安全性方面，玛仕度肽的表现也令人满意。研究显示，玛仕度肽的整体安全性和耐受性良好，与其既往临床研究结果一致。最常见的不良事件是胃肠道不良反应，大多为轻度或中度。此外，低血糖事件的发生率较低，绝大多数为1级低血糖(3.0mmol/L≤血糖<3.9mmol/L)，且无重度低血糖事件发生。这些结果表明，玛仕度肽在长期使用中具有良好的安全性和耐受性。　　玛仕度肽的多重临床研究　　玛仕度肽是信达生物与礼来制药共同开发的一款GLP-1R/GCGR双重激动剂，作为一种哺乳动物胃泌酸调节素(OXM)类似物，玛仕度肽除了通过激动GLP-1R促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重外，还通过激动GCGR增加能量消耗，增强减重疗效，并改善肝脏脂肪代谢。2024年2月，玛仕度肽的首个新药申请(NDA)已获中国国家药品监督管理局(NMPA)受理，用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。　　目前，玛仕度肽在全球范围内共开展了五项III期临床研究，包括：　　1. 在中国超重或肥胖受试者中开展的GLORY-1研究;　　2. 在中重度肥胖的中国肥胖受试者中开展的GLORY-2研究;　　3. 在初治的中国2型糖尿病患者中开展的DREAMS-1研究;　　4. 在口服药物治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病受试者中开展的DREAMS-2研究;　　5. 在中国2型糖尿病合并肥胖的受试者中开展的DREAMS-3研究。　　其中，GLORY-1、DREAMS-1和DREAMS-2研究均已达成终点，进一步验证了玛仕度肽在降糖、减重以及心血管代谢等方面的综合疗效。　　展望未来　　信达生物计划于近期向NMPA药品审评中心(CDE)递交玛仕度肽治疗2型糖尿病的新药上市申请(NDA)。玛仕度肽在多个临床研究中的出色表现，为其在全球糖尿病治疗领域树立了新的标杆。未来，信达生物将继续致力于推进玛仕度肽的临床开发和商业化进程，为更多的糖尿病患者带来福音。　　总之，玛仕度肽在降糖和减重方面展现出的卓越疗效，以及其在心血管和肾脏代谢方面的多重获益，使其有望成为糖尿病治疗领域的一款重磅药物。随着临床研究的不断深入和市场推广的逐步推进，玛仕度肽将为全球糖尿病患者带来更好的治疗选择和生活质量的改善。

　　2024年7月22日，港股上市创新药企云顶新耀(1952.HK)宣布，其同类首创药物泽托佐米(zetomipzomib)在全球2b期PALIZADE试验中，成功为中国首例活动性狼疮性肾炎(LN)患者完成给药。这一消息不仅标志着泽托佐米在新药临床试验申请获批后的又一重大进展，也进一步巩固了云顶新耀在肾病和自身免疫性疾病领域的领先地位。　　泽托佐米：创新治疗狼疮性肾炎的新希望　　泽托佐米是一款新一类的选择性免疫蛋白酶体抑制剂，专门用于治疗包括狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)和自身免疫性肝炎在内的一系列自身免疫性疾病。云顶新耀首席执行官罗永庆指出，狼疮性肾炎是最常见的继发性免疫性肾小球疾病，随着疾病的发展，患者可能逐渐出现肾功能衰竭。目前，中国约有40至60万名狼疮性肾炎患者，这一庞大的患者群体代表着巨大的未满足的临床需求。云顶新耀希望通过其在临床开发、注册上市和商业化方面的优势，加速推进泽托佐米的开发进程，早日惠及中国患者。　　泽托佐米是云顶新耀继耐赋康®和BTK抑制剂EVER001之后，第三款用于治疗免疫性肾病的新药。云顶新耀以肾小球类疾病为焦点，不断拓宽其产品管线，稳固在肾病领域的领导地位。根据长城证券的研报，云顶新耀瞄准高潜力、低竞争的赛道，构建出差异化的产品管线。　　狼疮性肾炎的治疗挑战　　SLE是一种严重的自身免疫性疾病，以机体广泛免疫异常和多器官损伤为特征。LN是SLE累及肾脏时的表现。根据2020年的一项研究，亚洲的SLE患者负担更重，疾病更活跃，肾脏并发症更多，发病率和死亡率也在不断上升。尽管近十多年来，中国的LN治疗方案更加个体化，新型免疫抑制方案，尤其是多靶点疗法的应用，显著提高了LN治疗的缓解率，但复发率和并发症仍是治疗中的巨大挑战。高达33%-40%的复发率导致大量患者肾脏慢性损伤，甚至进展至终末期肾病。此外，治疗相关的合并症如感染、糖尿病、股骨头坏死和卵巢功能衰竭等，亦严重影响患者的生活质量，临床亟需创新疗法。　　泽托佐米的临床试验进展　　2024年2月，中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心批准云顶新耀在中国启动泽托佐米治疗活动性狼疮性肾炎的2b期PALIZADE试验的新药临床试验申请。PALIZADE临床研究是一项全球性、安慰剂对照、2b期临床研究，旨在评估两种剂量水平的泽托佐米在LN患者中的疗效和安全性，目标是入组279名患者。　　泽托佐米的作用机制区别于传统的直接免疫抑制剂，其能够调节先天免疫和获得性免疫反应，从而降低炎症对器官造成的损伤。这一特性使其具有治疗多种自身免疫性疾病的潜力。1期和2期临床试验数据显示，泽托佐米在治疗严重、慢性自身免疫性疾病方面具有良好的安全性和耐受性。在此前的2期临床研究中，泽托佐米用于治疗LN获得积极结果，第25周(治疗结束)和第37周(即停药随访第12周)时，总体肾脏缓解率分别为64.7%和88.2%，完全肾脏缓解率分别为35.3%和41.2%，尿蛋白肌酐比值分别较基线平均下降57.0%和83.0%，同时估算肾小球滤过率在治疗期间保持稳定。　　肾病和自身免疫性疾病领域的战略布局　　近年来，肾病治疗领域备受关注。公开数据显示，中国慢性肾病(CKD)患者数量居全球首位，约1.25亿，占全球比例约18%。据2023年财报披露，肾病和自身免疫性疾病是云顶新耀战略聚焦的重点治疗领域，公司目前已有多款药物处于商业化或临床开发阶段，未来将持续推进管线的临床开发进程，强化在肾病和自身免疫性疾病治疗领域的领导地位。　　耐赋康®是云顶新耀在肾病领域的一款重磅产品，是全球首个且唯一一个获得FDA完全批准用于治疗有进展风险的IgA肾病的药物。自2023年10月以来，该药先后在中国澳门、中国大陆、新加坡和中国香港获批，并已于今年5月份在中国大陆开出首张处方，逐步惠及500万中国患者。云顶新耀预计耐赋康®在2030年的峰值年销售规模有望达到50亿人民币。　　此外，云顶新耀还在肾病领域布局了EVER001胶囊—新一代共价可逆的BTK抑制剂，以及一款临床前单抗药物，潜在治疗目标包括国内目前无针对性药物可用的200万膜性肾病患者、100万-200万微小病变患者，以及50万-100万局部节段性肾小球硬化患者。　　自身免疫性疾病领域的拓展　　在自身免疫性疾病领域，云顶新耀的重磅产品伊曲莫德在亚洲用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的多中心3期临床研究分别于去年底和近期取得12周诱导期和40周维持期的积极顶线结果，预计将在今年下半年向NMPA递交新药上市申请。伊曲莫德已先后在美国和欧盟、新加坡获得新药上市批准，并于今年4月在中国澳门获批上市。云顶新耀预计伊曲莫德在2030年的峰值年销售规模有望达到20亿人民币。　　长城证券的研报指出，云顶新耀瞄准高潜力、低竞争的赛道，搭建差异化产品管线。随着大单品的逐步商业化，收入有望持续增长，扭亏为盈指日可待。　　总之，云顶新耀在肾病和自身免疫性疾病领域的战略布局和持续创新，为众多患者带来了新的希望和治疗选择。通过不断推进临床开发进程和强化产品管线，云顶新耀正朝着成为这一领域全球领导者的目标稳步迈进。

　　豆科植物能够在低氮环境中茁壮成长，这主要归功于它们与根瘤菌的共生关系。根瘤菌是一种土壤细菌，能够将大气中的氮转化为植物可利用的铵盐。这些有益细菌寄居在豆科植物根部形成的根瘤中。然而，若根瘤数量过多，可能会阻碍根部功能。因此，豆科植物需要精细调控根瘤的分布和数量。尽管这一现象已被观察多年，但其具体机制一直未明。　　莲花模型的发现　　最近，对豆科植物模型莲花 (Lotus japonicus)的研究揭示了根部与根瘤菌相互作用的周期性基因表达特征。研究发现，这种基因表达每六小时出现一次节律，影响了根部对根瘤菌感染的易感区域和根瘤的分布。这项重要的研究发表在《科学》杂志上，由国立基础生物学研究所、奈良先端科学技术研究所、北海道大学、关西学院大学、理化学研究所和爱知教育大学的科学家们合作完成。　　周期性基因表达与细胞分裂素的作用　　当根瘤菌感染豆科植物根部时，根表皮细胞会形成一种称为感染线的膜状管状结构，引导细菌进入根部内部组织，在那里进行固氮作用。根瘤菌的感染主要发生在根尖后方的狭窄区域，即易感区域。随着根尖细胞的不断生成，新的易感区域不断产生。理想情况下，感染线应均匀分布在整个根部，但实际观察显示感染线的分布密度存在周期性变化，这提示根部对根瘤菌的反应是间歇性的。　　研究小组利用荧光素酶作为报告基因的发光活体成像技术，观察到在根瘤菌感染后迅速诱导的、对感染过程至关重要的NSP1基因表达在易感区域中以大约六小时的间隔表现出振荡模式。随着根的生长，新的表达位点出现在先前振荡区域的顶端。研究还发现，植物激素细胞分裂素在维持这种基因表达节律中扮演了关键角色。　　细胞分裂素调节与基因表达振荡　　细胞分裂素是根瘤共生的关键调节因子，维持着基因表达的周期性振荡。与细胞分裂素生物合成、代谢和信号传导相关的基因在根瘤菌接种后表现出振荡表达。使用细胞分裂素反应标记 TCSn 的发光成像揭示了振荡的细胞分裂素反应，与活性细胞分裂素含量波动的时间一致。　　通过研究细胞分裂素受体 LHK1 的突变体，科学家们进一步探讨了细胞分裂素在基因表达周期性中的作用。在缺乏功能性 LHK1 的突变体中，NSP1表达的振荡间隔延长，导致NSP1表达振荡的根区域扩大。相反，在转化了激活形式的 LHK1 的植物中， NSP1表达的诱导受到抑制，导致其周期性丧失。NSP1振荡区域与密集感染线的区域相吻合。lhk1功能丧失突变体表现出扩大的根段形成密集感染线，而活性 LHK1 降低了感染线密度。这些发现强调了适当的细胞分裂素反应在维持共生振荡和确保适当的感染线分布方面的重要性。　　根瘤共生的进化与意义　　根瘤共生现象发生在单系固氮进化枝中，包括豆目、蔷薇目、葫芦目和壳斗目四个目，表明它们在进化过程中共同获得了与固氮细菌相互作用的能力。其中，豆目中的豆科植物是参与根瘤共生的大多数物种的目，该目独特地将细胞分裂素途径作为共生的重要调控模块。　　研究团队的发现为我们提供了根瘤共生调控机制的新见解。这不仅有助于我们理解植物与根瘤菌的复杂相互作用，也为开发通过植物激素介导的周期性反应来调控器官发育的新策略提供了理论基础。这一研究成果有望推动农业科学的发展，通过优化豆科植物的共生机制，提高作物产量和质量，从而实现可持续农业的目标。

　　人体内存在着丰富多样的微生物，这些微生物维持着对整体健康至关重要的微妙平衡。然而，这种微生物和谐可能会受到各种因素的破坏，如感染、衰老和荷尔蒙变化等，从而导致菌群失衡。菌群失衡是一种微生物群落失衡并损害健康的状况。一个显著的例子是，绝经后女性由于微生物的变化，特别容易反复患上尿路感染和炎症，包括膀胱炎。　　绝经后女性的阴道菌群变化　　日本冈山大学医学研究院泌尿外科的 Takanori Sekito 博士指出：“绝经后女性的阴道菌群会发生变化，乳酸杆菌数量减少。患有泌尿系统反复感染(也称为复发性膀胱炎)的女性与非复发性膀胱炎女性相比，阴道微生物菌落有明显差异。”这一观察引发了对阴道菌群变化与复发性膀胱炎之间联系的深入研究。　　研究团队的探索　　Sekito 博士与他的同事冈山大学医学院泌尿外科的 Takuya Sadahira 博士和 Motoo Araki 教授以及日本群马大学医学院细菌学系的 Hidetada Hirakawa 博士合作，研究了复发性膀胱炎患者膀胱和阴道中致病性细菌菌落。他们的研究成果于2024年6月4日发表在《感染与化疗杂志》上，重点介绍了尿道和阴道致病大肠杆菌与复发性膀胱炎之间的关系。　　致病性大肠杆菌的双重作用　　致病性大肠杆菌是导致尿路感染的主要病原体。在这项研究中，研究人员从复发性膀胱炎患者的尿液和阴道中分离出致病性大肠杆菌，并使用多种分子技术检查了细菌基因组。他们还检查了分离出的细菌对一组抗菌药物的敏感性。基于脉冲场凝胶电泳 (PFGE) 的树状图显示，在大多数情况下，从尿液和阴道中分离出的致病性大肠杆菌高度相似或相同。广谱 β-内酰胺酶 (ESBL) 基因 PCR 和多位点序列分型 (MLST) 的基因组分析也显示，从尿液和阴道中分离出的致病性大肠杆菌是相同的。大肠杆菌对抗菌药物的敏感性也表现出相似性。这些发现表明致病病原体同时存在于膀胱和阴道中。　　病原体的迁移与复发　　研究团队推测，大肠杆菌在膀胱和阴道这两个微环境之间来回迁移，感染这两个器官的细胞，导致疾病复发，即使患者已经接受过抗生素治疗。Sekito 博士解释说：“阴道可以充当肠道细菌(包括大肠杆菌)的储存器，膀胱炎因此可能变得难以治愈。对于复发性膀胱炎，不仅要针对尿液中的大肠杆菌，还要针对阴道中的大肠杆菌。”　　乳酸杆菌阴道栓剂的研发　　为了解决这一问题，冈山大学正在开发乳酸杆菌阴道栓剂，作为预防和治疗复发性膀胱炎的一种方法。这种新的“非抗菌”预防措施将减少不必要的抗菌药物使用，从而降低抗菌耐药细菌的出现。乳酸杆菌栓剂通过调节阴道环境，降低大肠杆菌的毒性，从而预防复发性膀胱炎。　　结论与未来展望　　这项研究强调了维护微生物环境平衡的重要性，以利于保护性细菌的存在，从而获得更好的健康结果。基于这些见解，实施新的医疗策略有望彻底改变复发性膀胱炎的治疗，确保更有效、更有针对性的治疗方法。这不仅有助于解决复发性膀胱炎的问题，也为其他菌群失衡相关疾病的研究和治疗提供了新的思路。随着乳酸杆菌阴道栓剂等创新疗法的进一步开发和应用，未来的医疗策略有望更加精准和高效。

　　近期，由 Vall d'Hebron 肿瘤研究所 (VHIO) 干细胞和癌症小组领导的一项临床前研究揭示了腹膜假粘液瘤系统性靶向治疗的潜力。这项研究由 Héctor G. Palmer 领导，结果发表在《临床癌症研究》上，为罕见的腹膜假粘液瘤患者带来了新的治疗希望。这项研究是与巴塞罗那 San Joan Despí Moises Broggi 医院的团队合作进行的。　　建立腹膜假粘液瘤模型　　研究团队创建了迄今为止最大的体外和体内小鼠腹膜假粘液瘤模型，并确定了KRAS和BRAF作为潜在的药物靶点，以指导分子靶向疗法的选择。为了验证这一概念，他们在这些模型中测试了 BRAF 抑制剂恩科拉非尼(encorafenib)的治疗效果。结果显示，约4-8%的患者出现这些突变，预后通常较差。然而，研究人员观察到，恩科拉非尼的治疗显著减少了肿瘤生长，并延长了小鼠的生存期。　　重要的第一步　　“这项研究代表着开发和应用系统性靶向治疗的一个重要里程碑。这些患者首次可以从个性化、分子匹配的治疗中受益。”资深作者 Héctor G. Palmer 说道。目前，细胞减灭术是治疗的主要手段，但许多患者在早期即复发，并最终死于疾病进展。因此，医学界迫切需要新的治疗策略来更有效地对抗这种疾病。　　腹膜假粘液瘤的挑战　　腹膜假粘液瘤是一种罕见且尚未充分了解的癌症，通常始于阑尾，每年发病率为每百万人1至3例。虽然这种疾病罕见，但40岁以上的人群更容易被诊断出患有这种疾病。　　“我们已经从患有腹膜假粘液瘤的患者身上生成了世界上最大的患者来源的类器官和异种移植物集合，并表明它们是研究这种疾病的可靠临床前模型。我们处理了来自50名患者的总共120个样本，”研究团队的高级研究员、共同第一作者乔迪·马丁内斯-昆塔尼拉(Jordi Martínez-Quintanilla)说道。　　基因组表征和活检　　研究人员首次利用腹腔内黏蛋白活检检测癌细胞中的循环肿瘤DNA(ctDNA)。随后，他们确定了那些出现可用药突变的临床前模型，并发现80%的模型出现KRAS或BRAF突变。尽管KRAS基因突变更为常见，研究团队选择在BRAF V600E模型中评估BRAF抑制剂恩科拉非尼的疗效。BRAF抑制剂已经在BRAF突变的转移性结直肠癌或黑色素瘤的治疗中取得了成功，而KRAS抑制剂目前还在临床开发阶段。　　临床前模型的成功　　研究人员从高级别BRAF V600E突变腹膜假粘液瘤患者的样本中培养了类器官，并在小鼠体内生成了肿瘤。结果显示，恩科拉非尼治疗在所有病例中都能减缓肿瘤生长。　　“我们首次证明，全身靶向治疗腹膜假粘液瘤可以有效控制动物模型中的肿瘤生长。BRAF抑制可能为预后不良的BRAF突变患者带来新的治疗机会。”帕尔默总结道。　　未来方向　　下一步将是在其他BRAF突变的腹膜假粘液瘤模型中验证这些数据，以确认目前正在临床试验中的KRAS抑制剂是否也能在动物模型中表现出相同的全身抗肿瘤活性。这项研究得到了阑尾粘液肿瘤和腹膜假粘液瘤PMPnet加速器奖的支持，由AECC、CRUK和AIRC以及CIBERONC/ISCIII资助。　　总的来说，这项研究为腹膜假粘液瘤患者带来了新的希望，通过个性化、分子匹配的治疗手段，未来可能显著改善这些患者的预后。这一研究成果不仅为腹膜假粘液瘤的治疗提供了新的思路，也为其他罕见癌症的研究开辟了新的道路。

　　俄勒冈健康与科学大学(OHSU)牵头的一项研究揭示了一种潜在的革命性方法，可能为我们提供一种“一次性”流感疫苗，使人们终生免疫不断进化的病毒。这项研究今天发表在《自然通讯》杂志上，测试了OHSU开发的疫苗平台，旨在对抗最有可能引发下一次大流行的病毒。　　新型疫苗平台的潜力　　研究人员报告称，这种新型疫苗在接触禽流感病毒H5N1的非人类灵长类动物中产生了强烈的免疫反应。令人惊讶的是，这种疫苗并非基于当前的H5N1病毒，而是基于1918年导致全球数百万人死亡的流感病毒。研究结果显示，11只接种了1918年流感病毒疫苗的非人类灵长类动物中，有6只在接触当今世界上最致命的病毒之一H5N1后幸存下来。而对照组中6只未接种疫苗的灵长类动物在接触H5N1病毒后全部死亡。　　OHSU的研究人员相信，这一疫苗平台“绝对”可以对抗其他变异病毒，包括SARS-CoV-2。研究人员指出，对于可能引发大流行的病毒，拥有这样的疫苗平台至关重要。　　创新技术：利用固定目标　　这一方法源于OHSU科学家先前开发的对抗艾滋病毒和结核病的疫苗平台。该平台已在抗击艾滋病毒的临床试验中使用。这种方法涉及将小片目标病原体插入常见的疱疹病毒巨细胞病毒(CMV)中，这种病毒在人的一生中会感染大多数人，通常只产生轻微症状或没有症状。作为载体，CMV被设计用于诱导人体T细胞的免疫反应。　　这种方法不同于常见的疫苗，包括现有的流感疫苗，后者旨在诱导针对病毒最新进化的抗体反应，其特点是蛋白质排列覆盖外部表面。流感病毒的表面刺突蛋白不断进化，以逃避抗体的攻击。然而，肺部的一种特定类型的T细胞，称为效应记忆T细胞，针对的是病毒的内部结构蛋白，而不是其不断变异的外壳。这种内部结构不会随着时间的推移而发生很大变化，为T细胞提供了一个固定的目标，以寻找并摧毁任何被旧的或新进化的流感病毒感染的细胞。　　百年模板的成功　　为了验证他们的T细胞理论，研究人员以1918年流感病毒为模板，设计了一种基于CMV的疫苗。在匹兹堡大学高度安全的生物安全三级实验室内，他们让接种疫苗的非人类灵长类动物接触含有禽流感病毒H5N1的小颗粒气溶胶。这种特别严重的病毒目前正在美国奶牛中传播。值得注意的是，尽管病毒已经进化了一个世纪，但11只接种疫苗的灵长类动物中仍有6只幸存下来。　　“这种方法之所以有效，是因为病毒的内部蛋白质保存得非常好，”OHSU研究人员解释道。“即使经过近100年的进化，病毒也无法改变其自身至关重要的部分。”　　未来的可能性　　这项研究提高了研发针对人类的H5N1病毒保护性疫苗的可能性。通过合成更为先进的病毒模板，新研究表明CMV疫苗可能能够针对多种新变种产生有效、持久的免疫反应。研究人员相信，这意味着在五到十年内，只需注射一次即可预防流感。　　OHSU开发的CMV平台已进入临床试验阶段，用于预防HIV。这些科学家最近发表的一篇文章表明，该平台甚至可能对特定癌细胞有用。HIV临床试验由Vir Biotechnology牵头，该公司从OHSU获得了该疫苗平台的许可。　　这一进展是治疗或预防疾病的医学研究快速进步的最新成果。“这是我们有生之年发生的一次巨大变化，”OHSU研究人员表示。“毫无疑问，我们即将迎来应对传染病的下一代。”　　总之，OHSU的研究揭示了一种潜在的通用流感疫苗方法，可能为我们提供终生免疫的可能性。这一突破性的发现不仅为流感防治带来了希望，也可能为对抗其他变异病毒铺平道路。通过不断创新和研究，科学家们正逐步接近实现真正的通用疫苗。

　　流感病毒通过细胞表面的特定途径进入人类或动物细胞，苏黎世大学的研究人员最近揭示了某些人类流感病毒和禽流感病毒可以利用另一种途径，即通过免疫系统的蛋白质复合物来感染细胞。这一发现不仅帮助我们理解病毒如何感染不同物种，还可能揭示病毒在动物和人类之间传播的机制。　　流感病毒与跨物种传播　　通常情况下，A型流感病毒在鸟类和猪中传播，不会对人类构成重大健康威胁。然而，病毒可能会在某些情况下从动物传播给人类，带来严重后果，甚至引发全球大流行。美国奶牛中的流感疫情和季节性流行病显示了这种跨物种传播的潜在威胁。　　流感病毒的额外受体　　大多数流感病毒利用其包膜蛋白进入宿主细胞。这些蛋白像尖刺一样从病毒表面伸出，通过与唾液酸结合侵入细胞。唾液酸是人类细胞和多种动物细胞表面的化学基团。然而，苏黎世大学(UZH)医学病毒学研究所的Silke Stertz教授领导的研究团队发现，流感病毒还有第二种进入宿主细胞的方法。　　研究表明，流感病毒的血凝素不仅可以与唾液酸结合，还能与MHC II类蛋白复合物结合。这些复合物位于某些免疫和呼吸细胞的表面，负责区分人体自身细胞和外来细胞。研究发现，人类、猪、鸭、天鹅和鸡的MHC II类复合物允许病毒进入细胞，而蝙蝠的细胞则不具备这种能力。　　实验室中的双重感染机制　　在实验室培养的细胞系和人类呼吸道培养物中，研究人员观察到了流感病毒通过两种途径感染细胞的能力。病毒受体与细胞表面结构的结合程度在确定哪些宿主物种和组织会被感染以及感染的严重程度方面起着关键作用。受体特异性还影响病毒是否能够跨越物种障碍，感染不同的动物或人类。　　Stertz教授指出，这一发现表明流感病毒具有适应使用不同进入途径的能力，这可能增强其在不同物种间传播的潜力，并提高其在人类和动物之间传播的可能性。换句话说，禽流感病毒、猪流感病毒及其他动物流感病毒引发人类流感大流行的风险可能比我们之前所认为的要大得多。　　病毒进化与人类健康　　流感病毒利用MHC II类蛋白进入细胞的能力可能是H2N2流感病毒在1957年成为大流行病毒的原因之一。这一发现强调了全球加强对动物和人类流感监测的重要性。通过深入了解病毒的入侵机制，我们可以开发更有效的防疫策略，防止病毒跨物种传播并引发新的大流行。　　总之，苏黎世大学的这项研究揭示了流感病毒感染细胞的新机制，强调了流感病毒在不同物种间传播的潜在威胁。了解病毒如何利用不同途径进入细胞，将有助于我们更好地预防和控制流感疫情，保护人类和动物的健康。

　　在人体内，血小板在伤口愈合过程中扮演着至关重要的角色。血小板数量不足会导致严重的出血，而过多则会增加致命血栓的风险。因此，维持血液中血小板的稳定水平，即体内平衡，对于健康至关重要。血小板由巨核细胞(MK)不断生成并释放到血液中。近期，慕尼黑大学医院和慕尼黑生物医学中心(BMC)的研究人员取得了一项重要发现：被称为浆细胞样树突状细胞(pDC)的先天免疫系统细胞主要负责控制新MK的成熟，从而调节血小板的形成。此外，pDC能够根据身体的需要精准调整MK的数量。这项研究成果已发表在《自然》杂志上。　　探索巨核细胞生成的奥秘　　为了深入了解巨核细胞如何发育(巨核细胞生成)，研究的主要作者——Florian Gärtner、Hellen Ishikawa-Ankerhold、Susanne Stutte和Wenwen Fu——对MK的起源地：骨髓进行了深入研究。他们发现，在血小板形成(血栓形成)过程中，MK的祖细胞会被完全消耗，并不断被替换。这一关键过程由先天免疫系统细胞，即pDC调节。众所周知，pDC在血液中以少量巡逻，能够迅速采取行动，成为启动病毒防御的首批免疫细胞之一。　　pDC在骨髓中的关键作用　　“我们发现了一种新机制，即pDC不仅在血液中巡逻，还在骨髓内不断‘测量’被消耗的巨核细胞数量，”研究的主要作者解释道。通过释放特定介质，pDC在需要时刺激祖细胞进行巨核细胞生成，从而调节血小板的形成。此发现揭示了免疫系统如何在骨髓中控制MK的体内平衡。　　病毒感染与血小板生成的关联　　由于pDC在保护人体免受病毒病原体侵害方面也起着重要作用，病毒感染可以激活pDC，进而影响血小板生成。研究人员发现，在重症Covid-19患者中，骨髓组织中积聚了大量活化的pDC。这些活化的pDC与MK密切接触，导致患者体内MK数量过多。Gärtner解释道：“我们在重症Covid-19患者中观察到，骨髓中积聚了大量活化的pDC，这与这些患者体内巨核细胞数量过多密切相关。”　　潜在的治疗方法　　研究人员推测，通过药物调节pDC介导的稳态回路可能使这些患者受益。这一机制的发现为研究Covid-19和其他与血小板生成失调相关疾病的新治疗方法提供了新的视角。例如，通过调节pDC的活性，可以帮助恢复巨核细胞生成的平衡，从而有效控制血小板数量。　　未来的研究方向　　这一发现不仅对Covid-19的研究有重要意义，还为其他疾病的治疗提供了新的思路。未来的研究可以进一步探讨如何通过调节pDC的活性来控制血小板生成，并开发出相应的治疗方法。此外，理解pDC在其他病理状态下的作用，如流感等病毒感染，也可能为治疗这些疾病提供新的靶点。　　综上所述，慕尼黑大学医院和BMC的这项研究揭示了pDC细胞在调节巨核细胞生成和血小板平衡中的关键作用。通过深入了解这一机制，科学家们有望开发出新的治疗方法，帮助应对Covid-19以及其他与血小板生成失调相关的疾病。这一发现不仅为当前的医学研究提供了新的视角，也为未来的治疗方法奠定了基础。

　　在人体内，每个细胞都具备其独特的输送系统，科学家们正努力利用这一系统，将革命性的生物药物，如蛋白质、RNA和其组合等分子，精准输送到特定的患病部位。近期，西北大学的一项新研究成功地劫持了这一运输系统，通过发送病毒大小的微型容器，有效地将工程蛋白质运送到目标细胞，并引发细胞基因表达的变化。　　新技术的突破与应用　　这项研究成果发表在《自然通讯》杂志上，研究人员发现，成功的关键在于鼓励工程蛋白质向特定的细胞膜结构移动，这增加了蛋白质附着在微型容器上的可能性。该研究由西北大学合成生物学中心的两个实验室合作完成：Neha Kamat的生物医学工程实验室和Josh Leonard的化学与生物工程实验室。Kamat实验室专注于设计合成容器，并利用生物物理原理控制这些容器针对其他细胞的分子输送。Leonard实验室则开发了构建这些天然输送容器的工具，称为细胞外囊泡(EV)。　　脂质筏的关键作用　　这项“装载货物”方法的核心在于细胞膜上称为脂质筏的部位。脂质筏区域比细胞膜的其他部分结构更为复杂，通常包含特定的蛋白质和脂质。研究人员Justin Peruzzi和Taylor Gunnels发现，脂质筏在EV形成过程中发挥了重要作用，因为EV膜中含有与脂质筏相同的脂质。他们假设，如果设计出与脂质筏结合的蛋白质，这些蛋白质就可能被装载到囊泡中，并被运送到其他细胞。　　通过实验室实验和蛋白质数据库分析，研究团队验证了这一假设，发现脂质筏结合是一种将蛋白质货物装载到囊泡中的有效方法。这一方法能够使多达240倍的蛋白质成功装载到囊泡中。　　实际应用与前景　　在发现这一生物物理原理后，研究人员展示了其实际应用。他们设计细胞以产生一种称为转录因子的蛋白质，将其装载到EV中，然后递送到目标细胞中，成功改变了受体细胞的基因表达，同时保持了蛋白质的功能性。Kamat和Leonard指出，将治疗性货物装入EV的主要挑战在于生产细胞和受体细胞之间的相互矛盾。例如，在产生EV的细胞中，需要设计治疗性货物使其与膜紧密结合，以增加其进入即将释放的EV的机会。然而，在受体细胞中，这种行为通常是不受欢迎的，因为粘附在膜上的货物可能无法发挥其作用。解决这一问题的答案是创造具有可逆功能的货物。　　Gunnels表示：“在构建基于EV的药物时，实现可逆膜关联的工具可能非常强大。虽然我们尚未完全理解其机制，但我们的方法已经展示了这种可逆性的证据。通过调节脂质-蛋白质相互作用，我们能够装载并功能性地运送我们的模型治疗货物。未来，我们希望使用这种方法来装载治疗相关分子，如CRISPR基因编辑系统。”　　未来的应用与发展　　研究人员对这种新方法在免疫治疗和再生医学中的潜在应用感到兴奋。如果能够将功能性生物药物装入经过设计、仅能递送至患病细胞的EV中，将有望开启治疗多种疾病的大门。共同通讯作者、麦考密克教授Leonard指出：“由于我们在系统中观察到的普遍性，我们认为这项研究的发现可以应用于为各种疾病状态递送各种治疗药物。”　　总之，西北大学的这项研究为解决生物医药发展的一个主要瓶颈——即如何保护体内脆弱的分子，并确保它们准确到达患病细胞——提供了新的思路和技术。这一突破性进展不仅有望显著提升生物药物的治疗效果，还将为未来的医学研究和临床应用带来无限可能。