6月25日，司美格鲁肽的减重适应症在中国内地获批，这将有望进一步推动司美格鲁肽在全球市场的销量。然而，不容忽视的是，目前全球GLP-1靶点的在研项目已超过220项，竞争已异常激烈。　　差异化布局的新趋势　　在差异化布局方面，各大药企各显神通。近期，GLP-1基因疗法的披露更是吸引了广泛关注。　　FractylHealth的创新基因疗法　　近期，FractylHealth在美国糖尿病协会(ADA)第84届科学会议上通过口头报告展示了其胰腺基因治疗项目GLP-1PGTx的最新临床前数据。该研究报告题为“单剂量基于GLP-1的胰腺基因治疗在肥胖症小鼠模型中，在停用司美格鲁肽后持久维持身体组成和血糖水平”，并被选为2024年ADA会议上值得关注的精选摘要之一。　　GLP-1PGT旨在实现胰腺中GLP-1的持久产生，用于治疗肥胖症和2型糖尿病(T2D)。在ADA会议上展示的研究比较了单剂量GLP-1PGTx和每日司美格鲁肽治疗对饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型中身体组成和血糖参数的影响;研究还考察了在停用司美格鲁肽后，单剂量GLP-1PGTx对DIO小鼠的影响。　　研究结果　　研究结果表明，在第4周，GLP-1PGTx组的脂肪质量减少了21%，而司美格鲁肽组减少了16%的体重;至第8周，停用司美格鲁肽组的脂肪质量回到了基线以下1%，而用GLP-1PGTx治疗的停用司美格鲁肽的小鼠维持了17%的脂肪减少和22%的体重减轻。　　FractylHealth的联合创始人兼首席执行官Harith Rajagopalan博士表示，这些研究数据显示，GLP-1PGTx与司美格鲁肽相比能够通过恢复GLP-1的产生，持久改善身体组成和空腹血糖。　　进一步的研究与前景　　FractylHealth此前已发布过多项临床前试验研究成果。在2023年10月的欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上，发布了GLP-1PGTx与司美格鲁肽的临床前高脂饮食诱导肥胖(DIO)啮齿类动物模型的“头对头”实验数据。结果显示，单次给药GLP-1PGTx可让肥胖动物在第15天的总体重降低24.8%，而长期给药司美格鲁肽的对照组总体重仅降低18.4%。　　GLP-1PGTx通过FractylHealth的Rejuva平台开发，该平台专注于利用新一代腺相关病毒(AAV)进行局部递送的基因疗法。GLP-1PGTx的工作原理是使用失活的腺相关病毒递送刺激胰腺细胞中GLP-1表达的基因，从而导致胰岛素释放。与司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂需要每周注射相比，基因疗法GLP-1PGTx的显著优势在于一次性注入胰腺，使身体永久产生GLP-1受体激动剂。　　虽然GLP-1PGTx的研发尚处于早期阶段，但其在临床前动物实验中的表现令人期待。然而，这些亮眼的数据是否能在临床试验中得到验证，还有待时间考验。　　其他药企的差异化策略　　在GLP-1赛道上，礼来和诺和诺德这两大巨头已经占据了市场的主导地位，但他们依然在不断探索新的差异化策略。礼来在GLP-1领域的布局包括探索小分子口服类和多靶点机制药物，而诺和诺德则在推进基于SNAC技术的肽类药物口服剂型，并探索GLP-1类药物与胰淀素类(Amylin)药物的联合应用潜力。　　礼来的创新药物　　礼来研发的Retatrutide是一种具有三重激动活性的单肽，能够在GLP-1R、GCGR和GIPR上实现激动。该药物的人体内平均半衰期长达6天。礼来已启动Retatrutide的多项全球III期减重临床试验，预计2026年初步完成。　　此外，礼来还在开发口服小分子GLP-1药物Orforglipron。该药物在降糖和减重方面表现出色，有望成为首个商业化的减重口服GLP-1R小分子药物。　　诺和诺德的创新药物　　诺和诺德在GLP-1领域的在研产品包括复方制剂Cagrisema和口服疗法Amycretin。Cagrisema是一种每周给药一次的复方制剂，而Amycretin则是一种口服GLP-1受体和胰淀素受体的双激动剂。Amycretin在I期临床研究中的减重效果优于司美格鲁肽口服片剂与注射液。　　再生元的创新技术　　再生元开发了一种新的抗体-药物缀合物(ATDCs)技术，能够特异性靶向GLP-1R胞外结构域，并通过抗体束缚GLP-1肽模拟物来激活受体。这一技术相比传统多肽药物，具有更高的稳定性和更长的半衰期，能够实现长效的GLP-1激动效果。　　结语　　尽管礼来和诺和诺德目前在GLP-1市场占据主导地位，但追随者的热情依然高涨。未来的竞争将不仅仅是疗效的比拼，还需要探索更多潜力靶点和创新药物设计路线，以实现差异化优势。通过不断创新，GLP-1赛道上的各大药企将继续推动这一领域的发展，带来更多治疗选择和更好的患者体验。

　　凯斯勒基金会的研究人员进行了一项初步研究，表明哌甲酯能够显著改善多发性硬化症(MS)患者的眼球运动功能。这项研究名为“哌甲酯对多发性硬化症患者眼球运动功能的影响：一项初步随机安慰剂对照试验”，于2024年5月23日发表在《Frontiers in Neurology》杂志上，文章DOI为10.3389/fneur.2024.1393877。该研究结果可能为治疗与MS相关的视觉和认知障碍提供新的思路。　　研究背景与方法　　在这项随机安慰剂对照试验中，共有11名MS患者参与。研究设计为交叉试验，患者被随机分配接受哌甲酯或安慰剂治疗4周，随后进行7天的洗脱期，再进行另一轮4周的交叉治疗。在每个治疗阶段的前后，研究人员使用King-Devick测试评估患者的眼球运动速度和信息处理速度。　　凯斯勒基金会神经心理学、神经科学和多发性硬化症研究中心的研究科学家、该研究的共同作者Silvana L Costa博士表示：“我们的研究结果表明，哌甲酯可能对MS患者有益，特别是那些因眼球运动障碍而影响其视觉处理速度的患者，从而改善他们的生活质量。”　　研究结果　　研究结果显示，哌甲酯显著改善了MS患者的眼球运动功能，尤其是在视觉处理速度方面。此外，研究还探讨了眼球运动功能变化与视觉运动信息处理速度之间的关系。结果发现，眼球运动速度的提高与符号数字模式测试(SDMT)的更好结果显著相关。SDMT是一种用于评估视觉运动能力的测试。然而，哌甲酯对听觉-言语信息处理速度的影响不显著，与节奏听觉序列加法测试(PASAT)的结果无明显相关性。　　Costa博士进一步指出：“这些结果令人鼓舞，为缓解多发性硬化症中普遍存在的一些认知和视觉症状提供了一种潜在途径。”　　研究的意义与未来方向　　这项研究的发现对MS患者的治疗具有重要意义。视觉处理速度的提高可能直接影响患者的日常生活和总体生活质量。哌甲酯通过增强眼球运动功能，有望成为一种有效的干预手段，帮助MS患者改善视觉相关的认知功能。　　未来的研究可以进一步探讨哌甲酯在不同MS亚型中的疗效，以及长时间使用的安全性和效果。此外，还可以研究哌甲酯与其他治疗MS的药物联合使用的效果，以期找到更为综合和有效的治疗方案。　　总的来说，这项初步研究为MS患者的治疗提供了一条新路径。通过进一步研究和临床试验，我们有望更好地理解哌甲酯在改善MS患者眼球运动功能和视觉处理速度方面的作用，从而为MS患者提供更好的生活质量。

　　最新研究显示，生酮饮食通过一种新发现的分子信号通路，特别是酮体中的β-羟基丁酸酯(BHB)，能够增强突触功能，从而改善衰老小鼠的记忆。这一发现为未来在不需要严格饮食控制的情况下，通过靶向特定途径复制这些益处提供了新思路。　　生酮饮食在节食者中引发了广泛讨论，有人推崇它的益处，也有人持批评态度。然而，不可否认的是，这种高脂肪、低碳水化合物的饮食在科学研究中显示出了显著的记忆增强效果。巴克大学的科学家与智利大学的研究小组合作，通过详细研究揭示了这种饮食如何提高老年小鼠的记忆力，并发现了新的分子信号通路。这项研究结果发表在2024年6月5日的《Cell Reports Medicine》杂志上，为在分子水平上靶向记忆效应提供了新的方向，而不需要依赖生酮饮食本身。　　该研究的资深作者、智利大学教授Christian González-Billault博士表示：“我们的研究表明，生酮饮食对大脑功能有广泛的好处。我们提供了一种机制，为在衰老过程中维持和改善大脑功能提供了一种策略。”他同时担任智利大学大脑健康和代谢老年科学中心主任，并在巴克研究所担任兼职教授。　　研究显示，生酮饮食不仅能改善衰老小鼠的健康寿命和记忆力，而且这些好处开始显现得相对较快。巴克大学的John Newman博士与González-Billault博士合作进行了这项研究。Newman是巴克研究所的助理教授，也是加州大学旧金山分校的老年病学专家。他指出：“这是迄今为止对生酮饮食和小鼠大脑衰老的最详细研究。”　　早在一个多世纪以前，研究人员就观察到，减少食物摄入的小鼠寿命更长。Newman解释道：“我们现在知道，延长寿命并不只是由于减少食物摄入，而是与细胞内的信号有关，这些信号根据可用的营养物质打开或关闭特定的途径。”这些途径与衰老密切相关，例如蛋白质周转和新陈代谢的控制。其中一些信号是由酮体介导的，包括乙酰乙酸酯(AcAc)、β-羟基丁酸酯(BHB)和少量的丙酮。当葡萄糖供应不足时，无论是由于热量限制、剧烈运动还是低碳水化合物摄入，这些酮体都会增加。　　七年前，Newman领导的团队首次证明了生酮饮食可以使小鼠在成年后的大部分时间里接触到更高水平的酮体，从而帮助它们活得更长，更健康地衰老。他指出：“随着年龄的增长，生酮饮食对记忆力的显著影响尤为明显。”　　在最新研究中，研究人员旨在揭示生酮饮食的哪些部分产生了记忆增强效果，以及它如何在分子水平上影响大脑。他们将小鼠分为两组，一组接受90%来自脂肪的卡路里和10%来自蛋白质的卡路里，另一组控制饮食的小鼠则被喂食同样数量的蛋白质，但只有13%的脂肪。两岁以上的“高龄”小鼠接受了一周的生酮饮食，与一周的对照饮食循环，以防止小鼠暴饮暴食和肥胖。　　研究通过神经生理学和行为实验测试了生酮饮食对老年小鼠记忆产生、存储和检索功能的影响。结果显示，生酮饮食对负责记忆的突触功能有显著改善。研究团队还与巴克大学教授、蛋白质组学和质谱中心主任Birgit Schilling博士合作，深入分析了小鼠海马体中突触的蛋白质组成。　　Schilling博士表示：“我们发现生酮饮食引起了突触蛋白质的巨大变化。”她补充说，这些变化在相对短暂的饮食接触后就开始显现，并且随着时间的推移变得更加明显。　　进一步的测试显示，生酮饮食激活了突触中特定的信号通路，即蛋白激酶A。这一途径对于突触活性至关重要。研究小组还表明，BHB在这一过程中发挥了关键作用。González-Billault博士指出，酮体不仅作为能量来源，还作为信号分子起着至关重要的作用。　　Newman博士总结道：“我们认为这是理解生酮饮食和酮体如何起作用的重要组成部分。”他表示，未来的研究将探索是否可以通过单独使用BHB或直接操纵蛋白激酶A信号通路来复制这些记忆保护效果。如果能够通过控制特定细胞中的信号通路实现这一目标，将可能不需要依赖严格的生酮饮食。　　这项研究为进一步研究生酮饮食及其对大脑健康的益处提供了重要基础，并为未来的个性化营养干预策略开辟了新的路径。

　　近日，系统生物学研究所(ISB)的研究人员开发了一种新方法，用于模拟个性化的微生物组对饮食反应的预测。这项研究发表在《Nature Microbiology》杂志上，展示了利用微生物群落规模代谢模型(MCMM)预测个体特异性短链脂肪酸(SCFA)产量对不同饮食、益生元和益生菌输入的响应。这一突破性研究为精准营养的未来提供了新的思路。　　SCFAs是由我们肠道中的细菌产生的有益分子，与改善宿主代谢、降低全身炎症、促进心血管健康、降低癌症风险等密切相关。然而，即使在饮食完全相同的个体之间，SCFA的谱系也可能存在显著差异。目前，预测这种个体间差异的工具非常有限。　　ISB的科学家通过构建一个“数字双胞胎”来模拟个性化的肠道微生物组代谢反应。他们使用肠道微生物组测序数据和饮食摄入信息，定制每个个体特定的模型。ISB副教授、研究的共同资深作者Sean Gibbons博士指出：“肠道微生物组就像一个生物反应器，能将膳食纤维转化为SCFAs。了解肠道生态和饮食摄入如何映射到SCFA输出，对于将微生物组科学应用于临床具有重要意义。”　　MCMM方法的优势在于其透明和机械性，涵盖了数十种生物体中的数万种代谢物和酶，提供了关于特定微生物、饮食成分和代谢途径的深入知识。这与黑箱机器学习预测方法不同，MCMM的透明性使得其预测更具可靠性。然而，这些模型的复杂性也使得通过实验进行验证变得困难。　　为了解决这一难题，研究人员测量了体外人类肠道细菌分离菌群落和不同人粪便样本在厌氧条件下与各种膳食纤维孵育时的SCFA产量。通过从宿主吸收中分离微生物驱动的SCFA生产，科学家们能够证明MCMM预测与测量的纤维范围内丁酸盐和丙酸盐的生产速率显著相关，这两种SCFA是最丰富且生理上有效的。　　虽然在体内测量丁酸盐和丙酸盐的产量是不可行的，但研究人员使用SCFA产量与基于血液的健康标志物之间的间接关联，验证了个体间产量差异的生理影响。他们发现，MCMM预测能够区分高纤维饮食研究中表现出不同免疫反应的个体：大多数个体表现出全身炎症标志物的减少，但少数人在高纤维饮食中表现出炎症增加。根据MCMM的预测，高炎症反应组的个体产生丙酸的能力显著降低。此外，丁酸盐的预测与心脏代谢和免疫健康的血液标志物显著相关。　　首席作者Nick Quinn-Bohmann博士表示：“MCMM在体外的预测准确性，加上SCFA预测与人类健康指标的显著关联，使我们对这些模型在精准营养方面的效用充满信心。”　　在验证MCMM预测后，研究人员展示了该方法在设计个性化益生元、益生菌和饮食干预以优化SCFA生产方面的潜力。他们模拟了两种不同饮食的丁酸盐产量，并研究了来自美国太平洋西部的2000多人。他们发现，一小部分个体在转向高纤维饮食时，丁酸盐的产生几乎没有增加(称为“无反应者”)，而另一部分个体在高纤维饮食时，丁酸盐的产生实际上有小幅下降(称为“回归者”)。接下来，他们在两种背景饮食中模拟了三种简单的联合干预措施，试图增加无反应和回归者的丁酸盐产量：添加益生元纤维菊粉，添加益生元纤维果胶，或添加产生丁酸盐的益生菌(如Faecalibacterium)。结果表明，没有单一的组合干预对所有个体都是最佳的：一些人从添加益生元纤维中获益最多，而另一些人则需要在微生物群中添加一种产生丁酸盐的益生菌。　　奥地利格拉茨医科大学的助理教授、资深作者Christian Diener博士总结道：“这些结果为微生物组介导的精准营养开辟了新的途径。然而，在进入临床实践之前，我们需要更多的工作来验证这些模型在前瞻性人体试验中的预测能力。”　　总之，ISB研究人员的这项工作展示了微生物组科学在个性化营养和健康管理中的巨大潜力。通过开发和验证精确的微生物组代谢模型，科学家们正在为个性化医疗和精准营养铺平道路。尽管面临许多挑战，这项研究为未来的研究和应用奠定了坚实的基础。

　　近日，国家药品监督管理局(NMPA)批准了诺和诺德公司研发的司美格鲁肽注射液(商品名：诺和盈)在中国的上市申请，用于长期体重管理。诺和诺德表示，这是全球首个且目前唯一用于长期体重管理的胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂周制剂，能够实现平均17%的体重降幅，并为患者带来多重健康益处，其安全性已得到广泛验证。　　此次获批的适应症针对的是超重和肥胖症患者，初始BMI(身体质量指数)大于等于30，或在27至30之间并存在至少一种体重相关合并症，每周一次给药。诺和诺德尚未透露减重版司美格鲁肽的价格和具体上市时间，但表示会尽快将该产品引入中国市场，以惠及更多肥胖症患者。　　国内多家药企也在布局司美格鲁肽的仿制药，丽珠集团、翰宇药业、石药集团等药企均已公告称其司美格鲁肽减重适应证获批临床。受此消息影响，减肥药概念股有所拉升，百花医药涨停，翰宇药业一度涨超9%，博济医药、常山药业等多股跟涨。　　早在1997年，世界卫生组织(WHO)就已将肥胖定义为疾病。近年来，GLP-1减肥药在全球备受瞩目，其中诺和诺德的司美格鲁肽尤为突出。诺和诺德一季报显示，减重版司美格鲁肽Wegovy销售额达到93.77亿丹麦克朗，同比增长106%。加上糖尿病适应证产品，司美格鲁肽被业内视为有望成为“全球药王”的重磅产品。　　此前，司美格鲁肽在中国已获批用于糖尿病治疗，商品名为诺和泰。在此次减重适应症获批之前，已有部分患者超适应证使用该药进行减重。此次在中国获批减重适应症，意味着符合条件的减重人群可以通过合规途径获得该药，这也有望进一步带动司美格鲁肽在全球的销量。　　诺和盈的活性成分为司美格鲁肽。全球大型临床研究STEP系列研究共纳入约25000例超重和肥胖受试者。试验结果显示，与安慰剂相比，诺和盈显示出显著的临床意义和持续的体重减轻，平均体重降低幅度达到17%，并可以持续16个月。此外，诺和盈还能带来多重健康获益，包括减少腰围、降低内脏脂肪、改善血脂、延缓糖尿病前期进展等。　　作为原研药，诺和诺德的司美格鲁肽也面临着专利到期后的竞争压力。公开资料显示，司美格鲁肽的核心专利将于2026年到期。2021年，华东医药子公司中美华东曾向国家知识产权局递交了司美格鲁肽核心专利的无效申请。2022年，国家知识产权局宣告原研司美格鲁肽GLP-1化合物专利无效，原因是诺和诺德未公开司美格鲁肽核心化合物的实验结果数据。诺和诺德对此表示，司美格鲁肽的化合物专利案件目前仍在最高人民法院知识产权法庭审理中。　　面对激烈的市场竞争，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)在今年4月发布了《司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应证临床试验设计指导原则(征求意见稿)》，以指导国内司美格鲁肽注射液生物类似药的临床研发，提供参考技术标准。　　与诺和诺德并称为“GLP-1双雄”的礼来公司也有一款GLP-1类药物替尔泊肽。替尔泊肽在今年5月已获批用于糖尿病治疗，减重适应证预计也将于今年内在国内获批。然而，随着司美格鲁肽减重适应证的率先获批，礼来也面临着不小的竞争压力。　　在GLP-1药物市场火热的背景下，产能成为竞争关键。诺和诺德和礼来均在全球加码产能建设，国内也有上市公司如博瑞医药在积极布局。博瑞医药旗下的GM0504注射液是公司自主研发的GLP-1/GIP受体双重激动剂，预计年产能将达到3.5亿支。　　翰宇药业也在扩展产能和研发项目。公司公告显示，其司美格鲁肽注射液新适应证获得临床试验申请受理，适应证为作为低热量饮食和增加体力活动的辅助治疗。翰宇药业计划通过定增方式募集2.54亿元，用于扩充子公司翰宇武汉的产能以及司美格鲁肽的研发项目。　　总体而言，诺和盈的上市为中国肥胖症患者带来了新的治疗选择，也为GLP-1类药物在减重领域的应用树立了新标杆。在全球市场竞争加剧的背景下，诺和诺德、礼来等药企将继续在技术创新和产能扩展方面投入更多资源，以保持其市场领先地位。

　　约翰霍普金斯大学医学院的科学家们最近开发了一种创新的3D基因组分析技术，成功识别并分析了胰腺中的胰腺上皮内瘤变(PanINs)，这些瘤变是导致胰腺癌最常见且致命的前体形式。研究成果发表在国际顶级期刊《Nature》上，题为“3D genomic mapping reveals multifocality of human pancreatic precancers”。此研究提供了迄今为止最详细的胰腺癌前病变的3D蓝图，为早期检测和理解胰腺癌的发生机制奠定了基础。　　胰腺上皮内瘤变的挑战　　PanINs是胰腺癌的主要前体形式，但由于其体积小，难以在人体内检测到，研究也因此面临重大挑战。现有的研究方法对PanINs的数量、尺寸及其在胰腺中的分布了解有限，这制约了科学家们对胰腺癌早期发生机制的深入研究。　　研究背景与发现　　通过3D基因组分析技术，科学家们能够详细绘制出人类胰腺癌前病变的分子图谱。研究结果显示，PanINs在正常胰腺区域的出现频率超出预期。Laura Wood博士指出，尽管患胰腺癌的人数相对较少，但正常胰腺中却存在大量的癌前病变。这一发现揭示了人体正常老化过程中许多未知的方面，并提出了关于胰腺癌变机制的基础性问题。　　由于PanINs体积小，难以通过传统的放射学分析检测到，这意味着当患者被诊断为癌症时，往往已经是晚期并出现转移。现有的2D组织学染色方法只能提供有限的视图，难以全面了解PanINs的起源及其导致癌症的机制。为此，研究人员开发了一种3D方法，将38份正常胰腺组织样本切片并染色成数百个连续的2D幻灯片，利用一种名为CODA的机器学习管路进行分析和重建，生成数字化的3D图像。　　研究方法与结果　　3D重建显示，PanINs形成了复杂的网络，其平均负荷为每立方厘米13个，范围在1到31个之间。进一步通过3D引导的显微镜解剖和DNA测序技术，研究人员分析了8份样本，基因组分析结果表明，这些网络由具有不同基因突变的遗传上不同的PanINs组成。例如，大多数胰腺癌中常见的致癌KRAS基因突变也在这些PanINs中被发现。　　研究结果显示，多种癌前病变是由独立的突变引起的，这一发现尚未在其他器官中得到证实。了解这些PanINs的存在，使得研究人员可以进行更有针对性的研究，如针对KRAS突变。尽管CODA技术尚未用于临床诊断，但其可应用于任何组织、疾病或模式生物，这一优点显著。　　未来展望　　研究人员表示，这项研究仅仅是个开始，他们希望进一步探索这项技术在其他器官组织中的应用意义。如果正常组织中存在大量PanINs，如何确定哪些与疾病相关，哪些无关，仍是一个亟待解决的问题。Wood博士指出，通过预防性措施和详细的解剖分析图谱，科学家们能够更好地理解癌症早期的征兆表现，从而为大多数癌症患者带来改变。　　结论　　本文研究绘制了人类PanINs分子变化的详细3D基因组图谱，为胰腺癌的早期诊断和合理预防提供了重要的经验基础。通过深入研究PanINs的基因组结构和突变模式，科学家们可以更好地理解胰腺癌的发生机制，并开发出更加有效的早期检测和治疗方法。未来，这一技术可能在其他类型的癌症研究中发挥重要作用，推动癌症早期检测和预防领域的进步。

　　在一项新的研究中，来自加州大学洛杉矶分校的研究人员发现，MYCT1蛋白在调节人类造血干细胞(HSC)自我更新过程中起着关键作用。通过帮助HSC感知和解释环境中的信号，MYCT1为这些细胞提供了自我更新的必要指令。这一发现可能为开发新的实验室方法，扩增HSC数量，从而使造血干细胞移植更为广泛应用提供了新途径，并提高基于造血干细胞的疗法(如基因疗法)的安全性。相关研究成果发表在2024年6月13日的《Nature》期刊上，论文标题为“MYCT1 controls environmental sensing in human haematopoietic stem cells”。　　造血干细胞的关键特性与挑战　　造血干细胞通过自我更新可以复制自身，并能分化产生人体内的所有血细胞和免疫细胞。多年来，造血干细胞移植被广泛用于治疗白血病等血癌以及其他多种血液和免疫疾病。然而，这种移植疗法存在显著的局限性。匹配的捐赠者难以找到，尤其是非欧洲血统的人群，并且用于移植的HSC数量通常不足以安全治疗患者。　　这一问题的根源在于，从人体中提取并置于实验室培养皿中的HSC会迅速失去自我更新的能力。尽管科学家们经过数十年的研究，已经接近解决这一问题，但仍有关键环节需要突破。　　MYCT1的发现与功能　　在试图找出阻碍HSC发挥全部功能的因素时，研究人员通过分析测序数据，确定了在实验室培养皿中，HSC发生沉默的关键基因。其中，MYCT1被发现对这些细胞的自我更新能力至关重要。MYCT1调节一种称为内吞(endocytosis)的过程，这一过程在HSC如何从环境中接收和处理自我更新、分化以及处于静止状态的信号方面起着重要作用。　　当细胞感知到信号时，它们必须将信号内化并进行处理;MYCT1控制着HSC感知这些信号的速度和效率。没有MYCT1蛋白，细胞环境的信号会变得过于强烈，导致细胞应激和功能失调。　　实验与结果　　研究团队将MYCT1比作现代汽车中的传感器，这些传感器监测周围环境，并选择性地将关键信息传递给驾驶员，以帮助其做出安全的决策。类似地，MYCT1在HSC中起到关键作用，帮助它们有效地感知和响应环境信号。　　接下来，研究人员通过病毒载体重新引入MYCT1，观察其是否能恢复实验室培养皿中HSC的自我更新能力。结果显示，恢复MYCT1不仅减轻了HSC的应激，使其在培养过程中保持自我更新，还让这些扩增的细胞在移植到小鼠模型后有效发挥作用。　　未来展望　　下一步，研究团队将探讨为什么MYCT1基因会发生沉默，并寻找在不使用病毒载体的情况下防止这种沉默的方法，以便在临床环境中更加安全地应用。这一研究方向不仅有助于解决HSC自我更新的问题，还可能推动基因疗法的安全性和有效性。　　如果能够找到一种在培养和移植后维持HSC中MYCT1表达的方法，这将为造血干细胞移植和基因疗法的应用开辟新的可能性。科学家们希望，通过这一研究，能够显著提高HSC移植的可行性和效果，同时降低成本，使更多患者受益于这一挽救生命的疗法。　　总之，MYCT1蛋白在HSC环境信号感知中的关键作用，为我们深入理解和应用这些细胞提供了新的视角和工具。这一发现不仅推动了基础科学研究的发展，还为临床应用带来了新的希望。

　　抗生素敏感性试验(AST)在临床治疗中至关重要。快速拉曼药敏检测(FRAST)技术通过单细胞拉曼光谱分析，显著缩短了AST的周转时间，为临床治疗提供了宝贵的时间窗口。然而，样品前处理一直是限制FRAST技术临床应用的主要瓶颈。传统的离心洗涤方法操作复杂，机械应力大，导致细胞损失和活性降低，进而影响实验结果的准确性。因此，开发一种自动化且温和的细胞洗涤方法变得至关重要，以减少人工误差，提高实验一致性，确保细胞活性和完整性，从而推动FRAST技术的临床应用。　　微流细胞洗涤技术的提出　　中国科学院苏州生物医学工程技术研究所的宋一之团队近期提出了一种创新的微流细胞洗涤方法，并开发了相应的洗涤装置和兼容拉曼光谱采集的洗涤芯片。该方法通过微流控技术，实现了杂质去除、细胞保留和原位拉曼光谱采集。实验结果表明，该方法在进行6次洗涤后，杂质去除率达到了99%，而细胞保留率则达到了80%，显著优于传统的低速离心洗涤方法。　　实验结果与效率提升　　研究显示，使用微流细胞洗涤技术处理96个样本，相比传统的离心洗涤方法，时间节省了约85%。该技术不仅提高了实验效率，还确保了细胞的高保留率和活性，极大地优化了样品处理过程。结合微流洗涤与FRAST技术，研究团队在3小时内完成了尿液感染样本的药敏测试，结果与微量肉汤稀释法这一金标准相符。这一结果验证了该方法的可靠性和高自动化程度。　　技术应用与优势　　微流细胞洗涤技术结合单细胞拉曼光谱分析，不仅适用于FRAST技术，还在流式细胞分析等方面具有广泛的应用潜力。传统的样品前处理方法存在操作繁琐、机械应力大、细胞损失严重等问题，而微流细胞洗涤技术则通过温和的处理方式，显著减少了细胞损失和活性降低的问题。该技术的自动化程度高，能够减少人工误差，提高实验一致性，确保细胞活性和完整性，从而为快速抗菌药物敏感性测试提供了坚实的技术支撑。　　研究背景与支持　　这项研究的相关成果以“Micro-flow cell washing technique combined with Single-cell Raman spectroscopy for rapid and automatic antimicrobial susceptibility test of pathogen in urine”为题，发表在《塔兰塔》(Talanta)期刊上。研究工作得到了国家重点研发计划等项目的支持。　　未来展望　　微流细胞洗涤技术的提出和应用，为FRAST技术的临床应用开辟了新的道路。通过减少样品处理时间，提高细胞保留率和活性，这一技术有望在未来的临床应用中发挥重要作用。进一步的研究可以探索该技术在不同类型样本处理中的应用，以期为更多疾病的快速诊断和治疗提供技术支持。　　总之，微流细胞洗涤技术结合单细胞拉曼光谱分析，为快速、自动化的抗菌药物敏感性测试提供了一种有效的方法。其高效、可靠和自动化的特点，将为临床诊断和治疗提供重要支持，推动抗菌药物敏感性测试技术的发展和应用。这一创新技术的成功应用，标志着在细胞处理和分析领域取得了重要突破，未来有望在更多领域实现广泛应用。

　　2024年6月20日，中山大学的朱澂明、潘逸航和叶丽平以及深圳大学的研究人员共同在《Cell Death & Disease》期刊上发表了一篇题为“RANKL/RANK signaling recruits Tregs via the CCL20–CCR6 pathway and promotes stemness and metastasis in colorectal cancer”的研究论文。这项研究深入探讨了RANKL/RANK信号通路在结直肠癌(CRC)中的作用，特别是其在免疫微环境、干性和转移中的影响，为CRC的预防和治疗提供了新的潜在靶点。　　研究背景　　结直肠癌(CRC)是全球范围内最常见的癌症之一。尽管治疗技术不断进步，但CRC患者的预后仍然不尽如人意，尤其是转移性结直肠癌(mCRC)对治疗的耐药性使其预后更为不利。因此，从临床角度出发，研究CRC的潜在机制并确定新的预防和治疗靶点显得尤为重要。　　一般来说，肿瘤微环境(TME)与癌细胞的相互作用决定了肿瘤的发展和迁移命运。调节性T细胞(Tregs)在CRC进展中的作用尚有争议。目前研究主要集中在Tregs通过控制免疫反应来促进或抑制癌症的作用。然而，Tregs与CRC细胞之间的直接相互作用则较少被关注。　　越来越多的证据表明，癌症干细胞(CSCs)的失调在CRC的生长和转移中起着关键作用。CSCs是一类具有干细胞特征的肿瘤细胞，能够自我更新和分化，从而导致肿瘤的发展、治疗耐药、转移和复发。CSCs通常由于多种遗传改变而形成。许多独特的遗传变化已被发现可激活原癌基因或灭活肿瘤抑制基因，然而，这些基因与肿瘤干性和进展之间的联系仍然未知。　　RANKL/RANK信号通路的作用　　肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员通过转录因子NF-κB介导的促炎作用在肿瘤进展中发挥作用。RANKL(TNFRSF11)和其受体RANK(TNF受体超家族成员11a)是TNF超家族的重要成员，研究表明RANKL/RANK信号通路与癌症的进展有关。RANKL/RANK信号通路已被证明可以促进人上皮癌细胞和黑色素瘤细胞的迁移，并且在乳腺和前列腺上皮细胞中也有类似研究。既往研究表明，RANKL/RANK信号通路可以促进CRC的转移，但其在维持CRC干性和促进转移的具体机制尚不清楚。　　研究发现　　研究人员通过检查CRC样本，发现CRC组织中RANKL/RANK的表达显著高于附近的正常组织，且较高的RANKL/RANK表达与较差的生存率相关。研究表明，RANKL主要由调节性T细胞(Tregs)产生，这些Tregs能够促进CRC的进展。RANK的过表达或RANKL的添加显著增加了CRC细胞的干性和迁移性。　　此外，RANKL/RANK信号通路刺激CRC细胞产生C-C基序趋化因子配体20(CCL20)，这导致Tregs的募集，并促进肿瘤干性和恶性进展。该募集过程是通过CCL20-CCR6相互作用完成的，这证明了CRC细胞与免疫细胞之间的联系。研究结果表明RANKL/RANK信号通路在结直肠癌进展中起重要作用，为结直肠癌的预防和治疗提供了潜在的靶点。　　研究结论　　综上所述，这项研究通过揭示RANKL/RANK信号通路在CRC进展中的重要作用，提供了关于CRC免疫微环境、干性和转移的新见解。这项研究不仅为理解RANKL/RANK信号通路的作用提供了新视角，还为结直肠癌的预防和治疗提供了潜在的靶点。未来的研究可以进一步探讨RANKL/RANK信号通路在不同生理和病理条件下的作用，从而为CRC患者带来更有效的治疗方案。

　　核糖体是细胞内合成蛋白质的核心机器，其工作依赖于一系列更小的分子机器。例如，tRNA分子在将氨基酸转移到核糖体时起到关键作用。为了确保蛋白质合成的高效和准确，tRNA分子需要进行特定的修饰。由Eva Kowalinski博士领导的EMBL格勒诺布尔科学家团队揭示了这一复杂过程的关键机制，特别是两种酶——人类m3C tRNA甲基转移酶METTL6和丝氨酸-tRNA合成酶(SerRS)的协同工作。研究结果发表于《自然结构与分子生物学》期刊，文章标题为“m3C RNA甲基转移酶METTL6与丝氨酸-tRNA合成酶(SerRS)复合物识别tRNA的结构基础”。　　tRNA修饰酶的选择性机制　　科学家们一直试图解答一个重要问题：尽管所有tRNA分子看起来非常相似，tRNA修饰酶如何精确地选择特定的tRNA分子进行修饰，而不会误选其他tRNA?为了回答这个问题，Kowalinski博士的团队对tRNA修饰酶METTL6进行了深入研究。通过使用冷冻电子显微镜和其他结构生物学方法，研究人员捕捉到了METTL6与其目标tRNA的三维结构。　　在这项研究中，冷冻电子显微镜技术发挥了重要作用。该技术通过快速冷冻蛋白质样本，捕捉其天然三维形态而不产生变形。然后，使用电子束对样本进行成像，获取详细的结构信息。通过这种方式，研究团队揭示了METTL6与其目标tRNA之间的相互作用。　　METTL6与SerRS的协同作用　　研究发现，METTL6并不是独立发挥作用，而是与丝氨酸-tRNA合成酶(SerRS)协同工作。tRNA合成酶负责将特定的氨基酸装载到相应的tRNA上，类似于将特定的工具装载到指定的车辆上。每个tRNA分子携带特定的核苷酸序列，tRNA合成酶能够识别并与这些序列匹配的tRNA结合。　　SerRS专门结合携带丝氨酸代码的tRNA，这使得METTL6能够更准确地识别需要修饰的tRNA分子。SerRS不仅作为METTL6的tRNA选择因子，还增强了其甲基化活性。研究表明，METTL6和SerRS之间的直接接触对于有效的tRNA甲基化是必需的。这种协同作用是已知的tRNA修饰酶利用tRNA合成酶作为识别因子的首个例子。　　研究的意义与应用　　这一发现不仅揭示了METTL6-SerRS复合物与tRNA结合的结构基础，还为未来的药物开发提供了新思路。在一些癌症患者的肿瘤样本中，例如乳腺癌和肝癌，METTL6的表达水平非常高。细胞培养和小鼠研究表明，抑制METTL6的活性可能有助于减少癌症的生长。通过理解METTL6的工作机制及其识别tRNA的方式，科学家们可以设计更为精准的药物来抑制肿瘤生长。　　未来的研究方向　　Kowalinski博士的团队的研究不仅为理解tRNA修饰机制提供了新的视角，还揭示了tRNA修饰在细胞功能和疾病中的重要性。未来的研究可以进一步探讨METTL6与其他tRNA修饰酶的相互作用，以及这些修饰在不同生理和病理条件下的作用。　　此外，利用这项研究的发现，科学家们可以开发新的治疗策略，特别是在癌症治疗方面。通过靶向METTL6及其相关的修饰机制，可以设计出更有效的抗癌药物，提高癌症患者的治疗效果和生存率。　　总结　　通过揭示METTL6和SerRS在tRNA修饰过程中的协同作用，科学家们为理解核糖体功能和蛋白质合成机制提供了新的见解。这一发现不仅具有重要的基础研究意义，也为未来的药物开发和癌症治疗提供了新的方向。通过深入研究这些分子机制，我们有望在抗击疾病的道路上取得更大的进展。