2024年6月19日，天津医科大学的研究团队在《Cell Death & Disease》期刊上发表了一篇题为“Syrosingopine and UK5099 synergistically suppress non-small cell lung cancer by activating the integrated stress response”的研究论文。本研究提出了一种有前途的治疗方法，即联合使用昔洛舍平和UK-5099，通过激活整合应激反应(ISR)，显著抑制非小细胞肺癌(NSCLC)的生长和增殖。　　研究背景　　非小细胞肺癌(NSCLC)是全球最常见的癌症之一，具有高发病率和高死亡率。由于其异质性和高度侵袭性，NSCLC通常在晚期被诊断出来，这导致患者的生存率极低。传统治疗方法常因耐药性和高复发率而效果不佳，这使得NSCLC的治疗面临巨大挑战。为了应对这一日益严重的趋势，迫切需要开发更有效的治疗策略。　　整合应激反应(ISR)是细胞在应对多种应激条件(如氧化应激、内质网应激、营养缺乏或毒性损伤)时被激活的一种细胞防御机制。ISR通过减少蛋白质合成和增强应激修复途径来恢复细胞稳态。然而，过度的应激反应也可能导致细胞凋亡。由于ISR对细胞生存和死亡具有双向调控作用，它已成为治疗多种癌症的潜在靶点，并因此备受关注。例如，ONC201/TIC10通过激活ATF4，进而激活ISR，导致实体瘤细胞死亡，并对广泛的肿瘤类型显示出抗增殖作用。研究表明，靶向ISR可能是治疗NSCLC的一种新型策略。　　昔洛舍平和UK-5099是癌症研究中备受关注的化合物。昔洛舍平因其靶向单羧酸转运体1(MCT1)和单羧酸转运体4(MCT4)而闻名，它在破坏癌细胞代谢方面显示出了潜力，尤其是在调节沃伯格效应方面。UK-5099则作为线粒体丙酮酸载体(MPC)的抑制剂，改变癌细胞的代谢状态，从而诱导应激反应。先前的研究已经表明，这些化合物在诱导癌细胞毒性方面具有显著潜力，特别是在靶向癌细胞代谢和克服耐药性方面。　　研究进展　　体外实验证明，昔洛舍平与UK-5099在抑制NSCLC细胞增殖方面具有协同作用。研究人员使用CCK-8法测定了昔洛舍平和UK-5099对H661和PC-9细胞系的亚细胞毒浓度。结果表明，这两种药物的抗增殖作用是浓度依赖性的。进一步的协同作用分析采用了SynergyFinder软件中的ZIP药物协同作用模型，通过细化的浓度梯度分析研究了这些药物的协同效应。分析显示，H661细胞的平均和最大药物相互作用贡献分别为11.31%和16.97%，PC-9细胞的平均和最大药物相互作用贡献分别为12.73%和19.04%，这些结果均超过了10%的协同得分阈值，突显了药物联合的有效协同作用。　　进一步的CCK-8实验结果证实，昔洛舍平(5 μM)和UK-5099(20 μM)能显著降低细胞活力。集落形成实验显示，两种细胞系的克隆生长均显著减少，证实了H661和PC-9细胞的集落形成能力受到抑制。此外，EdU染色实验提供了细胞增殖减少的可视化证据。这些体外实验结果一致表明，昔洛舍平和UK-5099显著阻碍了NSCLC细胞的增殖，为潜在的治疗策略提供了有希望的见解。　　研究结论　　综上所述，本研究表明，昔洛舍平与UK-5099的联合治疗在NSCLC中显示出显著的抗肿瘤活性。研究人员揭示了其抗肿瘤作用机制是通过氧化应激和代谢紊乱来持续激活ISR。昔洛舍平与UK-5099的联合治疗可能为NSCLC的治疗提供新的见解。这一发现不仅丰富了我们对NSCLC治疗策略的认识，也为开发更有效的治疗方案提供了新的方向。　　未来，昔洛舍平与UK-5099联合治疗的潜在临床应用将进一步验证其在NSCLC治疗中的有效性和安全性。这一策略的成功实施将有助于提高NSCLC患者的生存率，减轻他们的痛苦，带来新的希望。

　　2024年6月17日，同济大学和复旦大学的研究人员在《Advanced Science》期刊上发表了题为“Biomimetic Hydrogel-Mediated Mechano-Immunometabolic Therapy for Inhibition of ccRCC Recurrence After Surgery”的研究论文。本研究中，科学家们开发了一种基于纤维蛋白原的仿生水凝胶作为药物储存库，用于同时递送抗纤维化药物PFD和Cap-siIDO1-Sfn-CD62E (CISE)纳米颗粒，以创建一个免疫刺激的微环境来攻击残留的肿瘤细胞，并抑制透明细胞肾细胞癌(ccRCC)术后的复发。　　研究背景　　透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是泌尿系统中常见且恶性程度较高的肿瘤，对人类健康构成严重威胁。尽管手术是ccRCC的主要治疗方式，但术后复发率高达40%，且化疗和放疗的副作用也显著影响患者的生活质量。导致肿瘤对治疗不敏感或复发的原因很多，其中肿瘤微环境(TME)的独特特征，包括坚硬和纤维化的基质，以及不利于免疫细胞浸润的细胞代谢改变，已被广泛研究。　　实体肿瘤中的致密细胞外基质(ECM)通过压缩血管降低肿瘤血流，导致药物难以有效富集，并且缺氧和免疫细胞流动受限。过度的胶原合成和沉积是导致ECM硬度增加的主要原因，主要涉及激活的癌相关成纤维细胞(CAFs)。这些CAFs不仅形成物理屏障，阻碍治疗药物的递送和杀伤性T淋巴细胞(CTL)的渗透，还会分泌多种促肿瘤细胞因子，如转化生长因子-β1(TGF-β1)、白细胞介素-6(IL-6)和CC趋化因子受体配体2，破坏免疫反应，支持肿瘤免疫逃避。　　研究进展　　本研究通过流式细胞术研究了CISE-PFD@Gel对术后ccRCC肿瘤免疫微环境的影响。结果显示，与对照组和自由凝胶组相比，CISE@Gel组和CISE-PFD@Gel组中的成熟树突状细胞(mDCs)比例明显升高，表明IDO1阻断确实提高了Sfn诱导的损伤相关分子模式(DAMP)信号。此外，CISE-PFD@Gel处理的小鼠免疫阳性细胞比例最高，包括CD8+T细胞和M1-TAMs(CD86hiCD11b+F4/80+)，而免疫阴性细胞在含有Sfn和siIDO1的组中显著减少，尤其是在CISE-PFD@Gel组中。　　多色免疫荧光染色分析显示，CISE-PFD@Gel治疗后肿瘤组织内CD8表达增加，CD206和Foxp3表达下调，呈现出空间分布特征。此外，CISE-PFD@Gel处理的小鼠在血清中分泌了最高水平的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-6，而TGF-β1的分泌趋势则相反。这一结果再次证实，仿生水凝胶系统能够触发有效的免疫反应。研究人员结合TPME重塑与免疫-代谢阻断的组合策略，通过破坏IDO1/Kyn/AhR轴介导的免疫逃逸，在肿瘤组织中建立了一种炎性肿瘤免疫微环境，从而抑制了术后ccRCC的复发。　　研究结论　　综上所述，研究人员成功开发了一种独特的仿生水凝胶系统——CISE-PFD@Gel。这种系统能够物理重塑细胞外基质(ECM)，阻断免疫代谢，并增强肿瘤的免疫原性，从而在肿瘤微环境中产生炎症反应，优化抗肿瘤免疫。具体来说，该系统对切除腔周围的残留肿瘤细胞具有显著的靶向性，能够有效抑制ccRCC术后复发，并消除肺转移灶，几乎无系统毒性。　　这一治疗方法为进行手术切除的ccRCC患者提供了一种术后辅助治疗的新选择。由于其非侵入性、方便性和高效性，这种策略的潜在临床应用前景广阔，有望丰富肿瘤微环境重塑策略的武器库，从而提高癌症免疫治疗的疗效。这一研究成果不仅在理论上提供了新的思路，也为未来ccRCC的临床治疗带来了新的希望。

　　尿液DNA检测在膀胱癌早期检测中的应用与优化　　膀胱癌的首发症状之一通常是尿液中带血(血尿)。为了提高对血尿患者中膀胱癌的早期检测准确性，研究人员开发并优化了一种基于DNA的简化尿液检测方法。这种非侵入性的检测方式不仅可以更早地发现膀胱癌，还可能减少患者接受更具侵入性的膀胱镜检查的需求。这一研究成果发表在爱思唯尔出版的《分子诊断学杂志》上。　　研究背景与现状　　膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤。尽管建议对出现镜下和肉眼血尿的患者进行膀胱镜检查，但这些患者中膀胱癌的诊断率仅为2%至20%。这导致了大量不必要的检查，而由于膀胱镜检查的侵入性和患者依从性低，许多血尿患者，特别是镜下血尿患者，往往未能及时进行检查，从而错失了早期发现膀胱癌的机会，增加了患者的身体和经济负担。　　新型尿液检测方法的开发　　异常DNA甲基化早已被认为是多种癌症(包括膀胱癌)中的有前途的诊断生物标志物。为了提高使用尿液细胞学方法检测膀胱癌的准确性，首席研究员Sungwhan An博士及其团队开发了一种新的分子诊断工具。这种工具利用两步实时PCR测量尿液DNA中原脑啡肽(PENK)的甲基化水平，以检测血尿患者中的原发性膀胱癌。　　EarlyTect BCD的优化与测试　　研究团队对EarlyTect BCD流程进行了简化和优化，将之前的两步流程整合为一步式流程。这一步式流程结合了封闭单管系统内的线性目标富集(LTE)和定量甲基化特异性PCR(qMSP)两种反应，使得检测过程更加简便和高效。　　在测试过程中，研究人员评估了单一生物标志物测试EarlyTect BCD的敏感性和特异性。结果显示，EarlyTect BCD的性能与其他多生物标志物测试相当甚至更好。在回顾性训练集(105名患者)中，确定的最佳截止值使得灵敏度达到87.3%，特异性为95.2%。在210名患者(122名韩国人和88名美国人)的前瞻性验证集中，检测所有阶段的膀胱癌的总体灵敏度为81.0%，区分无膀胱癌的血尿患者的阴性预测值高达97.7%。两组之间的结果没有显著差异。特别是，EarlyTect BCD在检测高级别非侵袭性乳头状癌和更高阶段的膀胱癌时达到了100%的灵敏度。　　临床应用前景　　安博士指出，通过非侵入性的分子诊断方法准确诊断膀胱癌，尤其是高级别非侵袭性乳头状癌和更高阶段的患者，是非常必要的。这些患者往往表现出更高的疾病进展风险。使用尿液样本进行检测不仅非侵入性，还具有简化的测试程序，有助于早期诊断，缩短样品处理时间，并在最小化交叉污染的情况下高效、准确地分析结果。　　研究结论与未来展望　　研究结果表明，EarlyTect BCD检测方法在血尿患者初次诊断过程中可以显著影响临床实践。接受膀胱镜检查的患者中，确诊膀胱癌的比例不到五分之一。因此，更准确的尿液DNA检测结果意味着可以减少不必要的膀胱镜检查次数，且尿液检测呈阳性的患者可以更快地转诊给泌尿科医生进行膀胱镜检查，从而提高早期膀胱癌的检出率。　　安博士总结道：“EarlyTect BCD作为一种简化、稳健且用户友好的检测工具，能够在临床实验室实践中轻松实施，具有极大的潜力彻底改变膀胱癌诊断领域，降低膀胱癌相关的死亡率和医疗费用。”尽管目前尿液细胞学是一种常用的检测方法，但其灵敏度有限，特别是对于原发性膀胱癌的检测。新的尿液DNA检测方法不仅填补了这一空白，还为膀胱癌的早期检测提供了更为有效的解决方案。

　　《营养学当前发展》杂志最近发表的一项研究调查了用酵母(酿酒酵母)发酵的功能性面包在预防哮喘方面的作用。哮喘是一种复杂、异质性疾病，以气道炎症、重塑和高反应性为特征，其患病率在全球范围内，尤其是城市化程度较高的高收入国家，一直在上升。生活方式的改变、肥胖、肠道菌群、饮食和环境暴露等多种因素都与哮喘患病率的上升密切相关。　　临床前研究表明，真菌、细菌和其他微生物可以预防哮喘的发展。虽然益生菌的潜在作用已被强调，但最佳微生物、剂量、制剂和方案尚未确定。传统上，益生菌主要指双歧杆菌和乳酸杆菌属的细菌，但其他细菌和酵母也可用作益生菌。从巴西酒精饮料中分离出的酿酒酵母(S. cerevisiae)UFMG A-905 具有益生菌特性，可预防细菌感染、食物过敏、结肠炎和粘膜炎。此前的研究也报告称，酿酒酵母的隔离可以预防动物模型中出现类似哮喘的特征。　　在这项研究中，研究人员探讨了S. cerevisiae UFMG A-905 发酵面包 (UFMG-A905 面包) 在预防哮喘中的作用。他们通过离子凝胶法开发了含有酵母分离物的微胶囊，确定了微胶囊中的活细胞数量。此外，还准备了三种面包配方：商业酵母发酵的面包(COM面包)、UFMG-A905面包和带有微胶囊的UFMG-A905面包(UFMG-A905-C面包)。这些面包被冻干并重新制成饼干，以便更好地被实验动物接受。样品包括酸团、面包和面包，以计数总细菌、乳酸菌和酵母。　　在实验中，研究人员给6至8周龄的BALB/c小鼠注射卵清蛋白 (OVA) 或生理盐水，每周两次，间隔一周，之后每周三天通过鼻腔注射 OVA。小鼠被分为五组：盐水处理和激发 (SAL组)、盐水处理和OVA激发 (OVA组)、COM面包喂养和OVA激发 (COM组)、UFMG A-905面包喂养和OVA激发 (UFMG-A905组)以及UFMG-A905-C面包喂养和OVA激发 (UFMG-A905-C组)。在致敏前10天开始喂食面包，并持续到激发方案结束。每周测量小鼠体重，并测定粪便中的酵母计数。最后一次攻击后24小时，测量小鼠的呼吸功能，并分析支气管肺泡灌洗液(BAL)中的细胞因子产生情况及总细胞计数。　　研究结果显示，COM面包中总细菌数为1.2 x 10^9 CFU/g，乳酸菌数为4.6 x 10^11 CFU/g，酵母数为6.85 x 10^4 CFU/g。UFMG-A905面包中酵母数量增加，但总细菌数和乳酸菌数减少。烘烤后未出现微生物生长。在治疗、致敏和激发方案期间，各组小鼠的体重变化无显著差异。治疗第一天，各组粪便中均未出现明显酵母生长。然而，在致敏和激发当天，只有UFMG-A905-C组出现明显酵母恢复。　　OVA组的气道高反应性明显高于SAL组。而UFMG-A905-C组的气道高反应性相对于OVA组显著降低，COM组的一些高反应性参数也相对于OVA组显著降低。UFMG-A905组的高反应性没有显著变化。OVA组的BAL中总细胞数和嗜酸性粒细胞数明显高于SAL组。虽然面包喂养组的总细胞数不受影响，但与OVA组相比，这些组的嗜酸性粒细胞百分比明显降低。OVA组小鼠肺脏中的IL-4、IL-5和IL-13水平显著升高，而面包喂养组小鼠BAL中的IL-5水平显著降低。UFMG-A905-C组肺组织中的IL-5、IL-13含量明显降低，IL-17A含量显著升高，COM组的肺组织IL无明显变化。　　总的来说，这项研究表明，用S. cerevisiae UFMG A-905发酵的面包对小鼠哮喘的预防具有积极效果，特别是在减少气道炎症方面。添加微胶囊可以进一步降低呼吸道高反应性并提高IL-17A水平。然而，研究团队并未检查烘焙后酵母在微胶囊中的存活情况，也没有测试含有微胶囊的COM面包的效果。这些结果为未来研究提供了有价值的参考。

　　2024年3月28日，成立15年的Biotech公司亚盛经历了股价暴跌的冲击，这一切源于2023年度业绩公告的发布。公告显示，2023全年亚盛的营业收入为2.22亿元，不及预期。唯一的商业化产品奥雷巴替尼在2023年下半年出现了明显下滑，而公司亏损达9.26亿元，期末现金仅剩10.38亿元，这意味着亚盛的资金只能再支撑一年。对此，CEO杨大俊在业绩会上回应道，“除了我杨大俊作为CEO要担心钱的问题，大家都不用担心。”　　资金问题显然需要通过BD(商业开发)来解决。一位持仓三年的投资人张博文(化名)心里给亚盛设定了最后期限——9月1日。如果在第三季度前没有BD进展，他们将考虑亚盛的现金流风险。　　BD的最终结果充满悬念。负责BD的首席业务拓展官Jeff Kmetz身在国外，和国内沟通不多。杨大俊在提及BD进度时，始终强调要“找到最合适的合作伙伴，争取最好的条件”，这让人不禁猜测潜在合作伙伴究竟是谁。当IR在交流会上透露“竞争对手也想要我们亚盛的产品”时，业内都期望合作方是诺华或BMS。　　最终，出乎意料又在情理之中，合作伙伴是武田。张博文直言，“我还是蛮欣赏这一次交易的。”6月14日，亚盛医药与武田的BD交易中，亚盛将获得1亿美元首期选择权付款，以及总计12亿美元的后期选择权行使费及分阶段里程碑付款，还有年销售额两位数百分比的销售分成。　　这款成熟上市产品的BD交易总额虽然看似不高，因为一些临床I期的产品售价都超过这个数目，但它的首付款是实实在在的1亿美金，这与一些BD交易总额虽然高达几十亿美金，但实际很难拿到手中的情况不同。这对亚盛来说无疑是一场及时雨。　　与此同时，亚盛医药还宣布已向美国证券交易委员会保密提交了一份F-1表格登记声明草案，计划通过美国存托股份形式进行首次公开发售。　　在这种情况下，武田与亚盛的合作不仅仅是一次BD交易，还涉及奥雷巴替尼的海外权益、武田入股亚盛以及亚盛在美股上市的窗口。三件事情结合在一起，在当前中国生物医药寒冬的大环境下，这标志着亚盛开启了新阶段。　　将管线授权给竞争对手是BD策略的一种。通常发生在授权方自知体量小，难以在市场上与被授权方竞争时，或者被授权方认为与其竞争不如收入自己麾下时。这也解释了为什么奥雷巴替尼与诺华无缘，而选择了武田。　　武田的普纳替尼存在心脑血管不良事件等安全短板，且专利将在2026-2027年到期。奥雷巴替尼正好可以顶替普纳替尼的位置，接过武田在普纳替尼上投入的团队和资源。然而，这种对竞品发起的授权引进是美国联邦贸易委员会重点审查的领域，FTC对反垄断审查趋严，主要关注通过收购竞品压价、限制竞争对手发展的行为。　　这也是为什么亚盛和武田签署的是独家选择权协议。独家选择权通常不直接限制竞争或导致市场垄断，加上有明确的时间限制，对市场竞争的长期影响较小，因此更容易通过反垄断审查。　　除了独家选择权协议本身，武田还对亚盛进行了股权投资，出资7500万美元获得亚盛7.73%的股份成为公司第二大股东。首付款加股权投资，共1.75亿美元，为亚盛在一段时期内解除现金流压力提供了保障。同时，亚盛也在这段时间申请在美股上市，抓住了一个可能是近几年唯一的高发窗口。　　在资金紧迫感得以缓解的情况下，亚盛的两大核心品种奥雷巴替尼及APG-2575的多项全球注册III期临床试验正在推进。奥雷巴替尼治疗一线Ph+ALL的全球三期临床已经于2023年9月启动，全球入组人数为350人，预计在2024年12月完成。治疗三线CML及T35I突变的全球三期临床也于2024年5月启动，预计在2025年12月完成。　　在这一背景下，亚盛在美股上市的计划不仅打开了公司的想象空间，也将成为其发展的加速器。6月17日，亚盛医药港股股价最高触及29.80港元/股，涨幅高达29.28%。然而，股价并未冲破天花板。　　美股上市或许能成为亚盛的一个加速力。港股市场和美股市场的资金有较高的互动性，投资者可以根据两地市场的表现轻易地调配资金。这使得两地股市的涨跌较易同步，而港股市场面临的外资机构资金撤离、流动性差等问题，也可能通过美股上市得到缓解。　　总之，亚盛医药在经历了这次重大的BD交易、美股上市计划和武田的股权投资后，正在迎来一个新的发展阶段。这不仅是亚盛历史上的一个重要里程碑，也标志着公司在全球生物医药市场上迈出了重要的一步。

　　有人说，小分子药物的化学设计已经达到了瓶颈，难以继续创新。然而，事实是，在过去五年里，FDA批准的新药中，小分子化学药物依然占据主导地位，2019年至2023年的占比分别为65%、62%、56%、46%和55%。　　小分子药物凭借其独特的穿透力和便捷性，在大分子药物快速发展的浪潮中依然稳居半壁江山。特别是在一些跨国药企的核心管线中，小分子药物，尤其是近年来崭露头角的长效注射小分子药物，展现出了前所未有的活力和潜力。　　传统观点认为，抗体药物的代谢速率较慢，注射后可以维持两周、一个月甚至更长时间的疗效，而小分子药物的代谢速率较快，半衰期通常低于一天，不适用于长效注射。然而，尽管市场上小分子药物众多，长效注射的小分子药物却屈指可数。　　大部分小分子药物的设计初衷是为了口服，因此其代谢速度较快，看上去并不适合开发为长效注射剂型。然而，自吉利德推出长效HIV疗法以来，长效小分子药物的研发浪潮逐渐兴起。近期，长效奥氮平治疗精神分裂症的三期临床试验取得成功，推动了梯瓦股价的上涨;艾伯维也对这种长效注射技术表现出了浓厚的兴趣。　　这表明，一个理想的治疗方案应能够提供低频给药并保持稳定的药物浓度，从而提高患者的依从性。这正是长效小分子药物的研发方向和潜力所在。　　小分子药物的“进化”　　尽管大分子药物如单抗、双抗和ADC等的快速发展让小分子药物显得“日渐式微”，但小分子药物以其独特的穿透力和便捷性，依旧在市场上占有重要地位。过去五年里，FDA批准的新药中，小分子化学药物依然占据主导地位。　　抗体药物的半衰期较长，从几天到几十天不等，因此注射频率较低。而小分子药物的半衰期较短，通常为数小时，需要频繁给药。因此，提高小分子药物的半衰期成为研发的一个重要方向。药物化学家在选择候选药物时，通常会考虑分子的消除途径、代谢产物以及这些代谢物是否具有靶向或非靶向活性。　　药物的成药性在很大程度上取决于其药代动力学、安全性和有效性。这也是药物设计的一个重要方面。通过优化FIC药物的特性，BIC设计策略可以为患者带来更多价值。比如，通过优化FIC药物硝苯地平的特性，设计出BIC的钙通道阻滞剂氨氯地平，从而提高了药物的依从性，并减少了不良事件。　　从长效HIV疗法说起　　早在两年前，lenacapavir就被视为小分子药物开发的经典案例。lenacapavir通过与HIV衣壳蛋白单体结合，加快病毒衣壳的组装，并生成功能失常的衣壳，从而抑制HIV的复制。lenacapavir不仅具有全新的机制，其分子结构也极为复杂。尽管吉利德并未公开其具体的改造过程，但这种改造使得lenacapavir具有较长的半衰期，口服给药后的中位半衰期为10至12天，皮下注射给药后的半衰期为8至12周。　　在2/3期临床试验CAPELLA中，对于对多种抗病毒药物产生耐药性的HIV感染者，73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治疗26周后，仍能将HIV病毒水平维持在无法检测到的水平。这意味着，患者只需每六个月接受一次治疗即可维持抗病毒效果。　　未来的方向　　随着科学技术的进步和人类对疾病认识的深入，长效小分子药物在治疗各种慢性病中的潜力逐渐显现。除了针对依从性较差的患者群体，长效小分子药物在眼部疾病、关节慢性病甚至癌症群体中也展现出广阔的应用前景。　　尽管长效给药制剂面临一些技术挑战，如确定剂量大小和释放持续时间，以及在微囊化和缓释过程中蛋白质和其他生物制品的物理化学稳定性管理等，但技术、合成方法学和生物制药研究的进步，正在为小分子药物的创新开辟新的途径。如今，正是探索与开发创新小分子药物的最佳时机，一个充满可能的时代已经到来。　　4o

　　先天免疫系统在保护人体免受可能导致疾病或感染的威胁方面起着至关重要的作用。该系统依靠先天免疫传感器来检测和传输有关这些威胁的信息。其中，细胞死亡是一种关键的免疫反应策略。圣裘德儿童研究医院的一项新研究发现，NLRC5作为一种先天免疫传感器具有一种以前未知的作用，能够引发细胞死亡。这项研究成果发表在《Cell》杂志上，揭示了NLRC5如何驱动PANoptosis(一种显著的炎症性细胞死亡类型)，为开发靶向NLRC5的治疗方法以应对感染、炎症性疾病和衰老提供了重要启示。　　根据威胁的不同，先天免疫传感器可以组装成复合物，如炎性小体或泛光小体。炎性小体类似于一个快速激活的紧急广播系统，而泛光小体则更像是一个综合应急响应单元，集成更多的信号和组件来应对威胁。尽管研究人员已经知道先天免疫传感器在应对威胁时的重要作用，但它们是如何被触发的，以及具体的工作机制仍然是一个谜。　　核苷酸结合寡聚结构域样受体(NLRs)是参与炎症信号传导的重要分子家族，通常被认为是检测威胁的先天免疫传感器。然而，许多NLR家族成员在传感中的具体作用尚不明确。为了弄清楚这些NLR的具体功能，圣裘德大学的科学家们对一个特定的NLR成员NLRC5进行了深入研究，以了解是什么威胁激活了它。研究发现，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是一种能量产生所必需的分子，其耗竭会通过PANoptosis触发NLRC5介导的细胞死亡。　　圣裘德免疫学系副主任Thirumala-Devi Kanneganti博士是这项研究的通讯作者，他指出：“免疫学和先天免疫领域的一个最大问题是NLR家族不同成员的感知对象和功能。NLRC5一直是一个神秘的分子，但现在我们知道它作为一种先天免疫传感器和细胞死亡调节剂，通过形成复合物来驱动炎症性细胞死亡，即PANoptosis。”　　为了识别NLRC5的触发器，Kanneganti实验室的科学家们进行了广泛的筛选，以了解哪些威胁会触发NLRC5的活性。他们观察了各种病原体，包括细菌和病毒，以及病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)，这些分子可以由感染或疾病引发，模拟感染或损伤。此外，他们还研究了细胞因子(免疫信号分子)和其他危险信号。　　研究人员特别关注了血红素，这是血红蛋白中负责携带氧气的成分。感染或疾病可能导致红细胞破裂，释放出血红蛋白，而血红蛋白在分解过程中释放出的游离血红素会引起严重的炎症和器官损伤。通过测试多种病原体、PAMPs和DAMPs的组合，研究人员发现血红素与PAMPs或细胞因子的组合特异性地诱导了NLRC5依赖性炎症性细胞死亡PANoptosis。　　共同第一作者Balamurugan Sundaram博士表示：“我们的研究首次表明，NLRC5对溶血反应至关重要，溶血可能在感染、炎症性疾病和癌症期间发生。”　　在进一步研究中，研究人员发现NAD水平驱动了NLRC5蛋白的表达。如果NAD耗尽，会触发警报，表明免疫系统需要识别威胁。研究发现NLRC5能够感知NAD的缺失，从而触发PANoptosis。共同第一作者Nagakannan Pandian博士指出：“通过补充NAD前体烟酰胺，我们降低了NLRC5蛋白的表达和PANoptosis的发生。烟酰胺作为营养补充剂在治疗炎症性疾病方面显示出潜力。”　　研究还发现NLRC5与NLRP12共同作用，形成NLRC5-panoptosome复合物，引发炎症性细胞死亡。这一发现建立在Kanneganti实验室之前的研究基础上，该研究展示了NLRP12在PANoptosis中的作用。　　NLRs与感染、炎症、癌症和衰老相关的疾病密切相关，这使得它们成为开发新疗法的理想目标。Kanneganti实验室的工作表明，在溶血和炎症性疾病模型中，删除NLRC5可以通过防止PANoptosis保护细胞并预防疾病病理，这使得NLRC5成为具有潜力的治疗靶点。　　Kanneganti博士总结道：“我们对先天免疫感知机制的基本认识可以转化为许多疾病的治疗，包括衰老、传染病和炎症性疾病等。这些发现为目前缺乏靶向治疗的疾病提供了新的治疗选择。”

　　华盛顿大学医学院的研究人员利用计算机设计的蛋白质，在实验室中成功引导人类干细胞形成新血管。这一突破性发现，标志着再生医学领域向前迈出了重要一步。这项新研究发表在《Cell》杂志上，题为“Modulation of FGF pathway signaling and vascular differentiation using designed oligomeric assemblies”。　　研究人员在文章中写道：“许多生长因子和细胞因子通过结合其受体的细胞外结构域，驱动细胞内酪氨酸激酶结构域的关联和转磷酸化，启动下游信号级联反应。为了能够系统地探索受体价和几何形状如何影响信号传导结果，我们使用可模块化扩展的重复蛋白构建块设计了具有多达8个亚基的环状同源低聚物。”　　心脏病发作、糖尿病以及自然衰老都会导致身体组织受损。西澳大学医学院生物化学教授Hannele Ruohola-Baker博士解释说，修复这种损伤的一种方法是通过在需要恢复健康血液供应的区域促进新血管的形成。她是本研究的资深作者，也是西澳大学医学院干细胞和再生医学研究所的副主任。　　几十年来，研究人员一直尝试将自然生长因子作为再生药物应用于临床，虽然取得了一些成果，但由于不够精确，许多实验性治疗未能获得预期效果。　　“我们开始创造定制的蛋白质，以非常精确的方式与细胞生长因子受体结合。当我们在实验室制造这些分子并用它们处理人类干细胞时，我们发现，根据所使用的蛋白质不同，可以引导不同种类的血管系统的发育，”David Baker解释道。他是这项研究的主要作者之一，也是华盛顿大学医学家培训计划的应届毕业生。　　研究团队通过计算机设计了环状蛋白质，每个蛋白质能够针对多达8个成纤维细胞生长因子受体。他们发现，通过改变环的大小和其他蛋白质特性，可以控制干细胞在实验室中的成熟方式。　　这些血管网功能成熟，形成的管道在受到划伤后会愈合，并且能够从周围环境中吸收营养。当这些微小的人类血管网被移植到老鼠体内时，三周内就与动物的循环系统建立了联系。　　“这项研究表明，可以通过设计创造出具有复杂生物功能的定制蛋白质。这将帮助科学家更好地理解生物学，并最终预防和修复疾病，”资深作者David Baker说道。他是霍华德·休斯医学研究所的研究员，生物化学教授，也是华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所的主任。　　该研究的主要作者之一，华盛顿大学生物工程博士候选人Ashish Phal表示：“我们决定首先专注于构建血管，但同样的技术应该可以应用于许多其他类型的组织。这开辟了研究组织发育的新途径，并可能导致开发出一类新的药物，用于治疗脊髓损伤和其他目前没有好的治疗选择的疾病。”　　这项研究不仅展示了通过计算机设计的蛋白质在引导干细胞形成新血管方面的潜力，还为再生医学提供了新的思路。通过精确控制蛋白质与受体的结合，科学家们能够在实验室中精确操控干细胞的分化过程，这为未来开发更有效的再生治疗方法奠定了基础。　　总的来说，这项研究表明，通过利用计算机设计的定制蛋白质，可以在实验室中引导人类干细胞形成功能性血管网。这一发现不仅在再生医学领域具有重要意义，还可能在其他组织再生和修复领域产生深远影响。随着研究的深入，更多的定制蛋白质将被设计用于治疗各种疾病，为患者提供更有效的治疗选择。

　　2023年6月15日，华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队在《Cell Death & Disease》期刊上在线发表了一篇题为“Golgi dispersal in cancer stem cells promotes chemoresistance of colorectal cancer via the Golgi stress response”的研究论文。该研究揭示了高尔基体扩散在结直肠癌(CRC)细胞化疗耐药性中的作用机制。研究指出，高尔基体扩散是一种高尔基体应激反应的特殊形式，能够增强蛋白质和囊泡的运输。通过缓解高尔基体活性和抑制高尔基体应激反应，可以为结直肠癌的治疗提供新的靶点。　　研究背景　　结直肠癌是全球癌症发病率和死亡率排名第三的癌症类型，特别是在年轻人群体中的死亡率继续上升。化疗作为结直肠癌术后、晚期或转移性癌症的主要治疗手段，能够最大限度地降低术后复发的风险并延长患者的生存期。然而，化疗耐药的发展严重影响了治疗效果，导致治疗失败。化疗耐药性通常由癌症干细胞(CSCs)的存在所引起，这些干细胞可能对治疗具有内在耐药性，或者在肿瘤微环境的外在诱导下获得耐药性。因此，研究CSCs化疗耐药的具体机制对开发更有效的结直肠癌治疗方法至关重要。　　高尔基体扩散是细胞质对DNA损伤的反应，导致高尔基体形态发生显著变化，从核周带扩散到整个细胞质中的点状片段。高尔基体膜通过高尔基体磷酸化蛋白3(GOLPH3)与非常规肌球蛋白MYO18A和F-肌动蛋白连接，施加拉伸应力，将高尔基体拉伸到细胞核周围并促进运输。化疗药物如喜树碱和多柔比星诱导的DNA损伤导致GOLPH3通过DNA-PK磷酸化，从而触发高尔基体扩散。值得注意的是，GOLPH3被确定为一种在人类恶性肿瘤中扩增的致癌基因，并在人类尿路上皮膀胱癌干细胞中过表达。通过消耗GOLPH3来干扰高尔基体扩散会降低HeLa细胞对DNA损伤剂的抵抗力。然而，高尔基体在结直肠癌CSCs中的扩散及其调节化疗耐药性的机制仍不清楚。　　高尔基体负责蛋白质和囊泡的翻译后修饰和转运。当细胞需求超过高尔基体的能力时，会触发高尔基体应激反应。高尔基体应激反应诱导高尔基体分解或碎裂，这在多种疾病中均有报道，包括病毒感染、神经退行性疾病和肝脏疾病。高尔基体应激反应通过转录因子E3(TFE3)途径防止细胞凋亡。TFE3被去磷酸化并转位到细胞核，激活TFE3靶基因的转录，包括糖基化酶和囊泡转运蛋白。值得注意的是，由DNA损伤剂诱导的高尔基体扩散在形态学上与高尔基体应激反应引起的高尔基体变化相似。然而，目前尚不清楚由DNA损伤剂诱导的高尔基体扩散是否是高尔基体应激反应的一种形式。　　研究发现　　研究中，研究团队证明了化疗药物引起的DNA损伤触发了CRC细胞中整个细胞质的高尔基体扩散。此外，结直肠癌CSCs比非CSCs表现出更大程度的高尔基体扩散，这种扩散依赖于GOLPH3。高尔基体扩散是CRC细胞在DNA损伤剂处理后存活所必需的。同时，高尔基体扩散通过TFE3途径诱导高尔基体应激反应，并增强了蛋白质和囊泡的运输。ABCG2通过高尔基体应激反应的增强促进药物外排。因此，研究人员确定了一种独特的高尔基体应激反应形式，对细胞对化疗药物的反应具有深远影响。　　研究结论　　综上所述，本研究揭示了高尔基体扩散在调节CRC细胞化疗耐药性中的关键作用。高尔基体扩散作为一种特殊形式的高尔基体应激反应，能够增强蛋白质和囊泡的运输。通过缓解高尔基体活性和抑制高尔基体应激反应，可以作为结直肠癌治疗的潜在靶点，为提高化疗效果和克服耐药性提供了新的思路。

　　6月18日，国家市场监督管理总局(国家反垄断局)发布了《中国反垄断执法年度报告(2023)》(以下简称“报告”)。报告显示，2023年共查处了27件垄断协议和滥用市场支配地位案件，罚没金额总计达21.63亿元。全年审结了797件经营者集中案件，其中782件获无条件批准，占比超过98%。　　在医药领域，垄断协议和滥用市场支配地位案件的罚没金额共计约17.72亿元，占全年罚没金额的82%。具体而言，查处了2件医药行业的垄断协议案件，罚没金额合计6969.93万元;查处了5件滥用市场支配地位的案件，罚没金额合计17.02亿元。　　报告还指出，2023年，市场监管部门将民生领域的反垄断执法作为工作重点，积极回应人民群众的诉求。医药行业的两起垄断协议案件，包括上海旭东海普和天津天药科技涉嫌达成并实施分割销售市场的垄断协议案，以及北京紫竹医药经营有限公司的垄断协议案，共计罚没金额6969.93万元。　　在滥用市场支配地位案件方面，2023年共查处了11件案件，罚没金额达18.69亿元。其中，涉医药领域的案件有5件，包括东北制药、天津金耀、远大医药与武汉汇海、江西祥宇以及上药生化等四家企业的案件，总罚没金额达17.02亿元。　　以上药生化等四家企业滥用市场支配地位案为例，这些企业合谋虚增原料药成本数百倍，并虚抬硫酸多黏菌素B注射液的价格，在5年内实现年销售额超过40亿元，获取巨额不当利益。该案件罚没款合计12.19亿元，其中没收的垄断违法所得就高达10.04亿元。通过反垄断执法部门的努力，涉案的硫酸多黏菌素B注射液降价95.8%，每年减少用药费用38亿元。　　此外，武汉汇海医药还涉及另一原料药垄断案件。调查显示，远大医药与武汉汇海就去甲肾上腺素和肾上腺素原料药达成并实施了垄断协议。因此，反垄断执法部门对远大医药罚没2.85亿元，对武汉汇海罚没3505.16万元。　　报告指出，2023年市场监管部门持续加强和改进滥用行政权力排除、限制竞争的执法工作，共办结了39件滥用行政权力排除、限制竞争案件。其中，医疗卫生领域的案件占比约18%，主要涉及健康体检和医疗物资配送等行业，典型的违规行为是实施限定交易。　　另一个值得关注的方面是行业协会组织达成垄断协议的案件占比最多。2023年新立案调查的垄断协议案件有16件，已办结16件，罚没金额总计2.94亿元。违法主体涉及6个行业协会和105家企业。从行业分布来看，行业协会相关案件有6件最多，其他还包括建材领域4件、液化气领域2件、保险领域2件、医药领域2件。　　报告的发布不仅反映了2023年反垄断执法的成就，也展示了市场监管部门在保护公平竞争、保障市场秩序方面的坚定决心和有效措施。