过去十多年，CAR-T疗法在肿瘤学界备受瞩目，特别是在血液癌症治疗中取得了显著成功。目前，CAR-T疗法主要应用于治疗B细胞肿瘤。然而，B细胞在某些自身免疫性疾病(如红斑狼疮)中也会异常活跃并攻击自身组织，因此，CAR-T疗法在肿瘤学和免疫学之间的应用转换是合理的，市场对此也有所期待。　　近年来，越来越多的研究表明，CAR-T疗法在自身免疫性疾病领域同样显示出潜力。尽管目前的研究仍处于早期阶段，但在一些探索中，CAR-T疗法在自免领域的安全性和疗效得到了兼顾。不过，从发现这种可能性到其成为成熟的治疗方法，仍需要经历漫长的探索和不断的改进。　　在自免领域的探索过程中，CAR-T疗法面临的一个关键挑战是复发问题。近日，Kyverna公司因一例患者复发，其股价在两个交易日内大幅下跌，暴露了CAR-T疗法在自免征途中的重重困难。　　过去几年，CAR-T疗法在自免领域逐渐受到关注，这不仅是由于其治疗潜力，更因为其在安全性方面可能相对更可控。在癌症治疗中，由于肿瘤细胞的大量存在，CAR-T细胞与肿瘤细胞的高结合度可能导致更强烈的免疫反应和更多的细胞因子释放。而在自免疾病中，B细胞的病理负担较低，CAR-T细胞的结合水平也相应较低，这可能减少了细胞因子的释放量，从而降低了严重副作用的风险。　　越来越多的研究显示了CAR-T疗法在自免领域的积极疗效和可控的安全性。例如，今年2月，《新英格兰医学杂志》发表的一项研究表明，CD19 CAR-T疗法在自免领域具有极高的潜力。该研究招募了患有系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌炎和系统性硬化症的患者，这些患者对至少两种不同的免疫调节剂具有耐药性。治疗后，所有患者体内的自身抗体消失，并完全停止了包括糖皮质激素在内的免疫抑制和抗炎药物治疗。这意味着，CAR-T疗法在这些患者身上的效果深入且持久，且安全性表现突出，仅出现轻微的毒性反应。　　这些研究被称为“标志性的发现”，使CAR-T疗法在自免领域的市场预期逐步升温。Kyverna也于今年2月成功登陆纳斯达克，IPO当天股价暴涨36%。　　然而，CAR-T疗法的自免征程并非一帆风顺。Kyverna股价的暴跌预示着新的问题出现。在2024年EULAR欧洲风湿病大会上公布的50名受试者中期数据显示，尽管临床试验在安全性方面表现不错，但一名患者的复发结果成为此次临床试验的显著问题。这名患者在最初停用免疫抑制剂后，五个月后疾病复发，不得不重新使用免疫抑制剂和皮质类固醇。这一复发案例引发了市场对CAR-T疗法有效性和持久性的担忧。　　尽管目前仅出现了两例复发患者的情况，但这无疑凸显了药企在解决复发问题方面面临的巨大挑战。Kyverna的首席医疗官James Chung提出，复发可能与患者仅接受了5000万个细胞治疗有关，这仅是原定目标剂量的一半。在体重指数较高的患者中，这个剂量可能不足以产生持久的疗效。　　这一猜测尚未得到验证，但提供了一个有意义的研究方向。创新药研发需要不断发现并解决问题，这也是其迭代过程的一部分。James Chung表示，“我们从这些患者身上学到了很多东西。”这反映了创新药研发需要不断摸索前进，甚至在失败中汲取力量。　　尽管面临挑战，Kyverna和其他药企将继续在自免领域进行深入探索，不断发现和解决问题。在这一过程中，国内药企也展现出全球领先的潜力。包括驯鹿生物、百暨基因、药明巨诺、合源生物在内的国内CAR-T疗法企业，已经在自身免疫疾病的适应症上进行了布局。无论是在布局数量还是研发进度上，国内药企都显示出强大的竞争力。　　期待在这一探索过程中，国内药企能够持续攻克难题，推动CAR-T疗法在自身免疫疾病领域的应用，为全球患者带来更多希望。

　　2024年6月19日，默沙东宣布其21价肺炎球菌结合疫苗Capvaxive(V116)获得美国食品药品管理局(FDA)的批准，用于预防18岁及以上成人的侵袭性肺炎球菌疾病和肺炎球菌肺炎。这一批准标志着Capvaxive成为全球首个专为成人设计的肺炎球菌结合疫苗，将成为老年人预防细菌感染的重要疫苗之一。　　根据美国疾病预防控制中心(CDC)的流行病学数据，Capvaxive适用于年满18岁的人群，特别是50岁及以上的患者，因为该疫苗涵盖的21种血清型在这一年龄段的发病率高达84%。　　目前，辉瑞研发的“沛儿”系列肺炎球菌疫苗(包括Prevnar13和Prevnar20)是全球覆盖率最高的肺炎球菌疫苗。其中，Prevnar20涵盖的20种血清型在同一人群中的发病率为52%，且该疫苗在儿童和成人中均可使用。目前还没有研究对Capvaxive和Prevnar20的有效性进行直接比较。　　V116获得批准的依据是四项Ⅲ期试验，其中一项试验将Capvaxive与Prevnar20的免疫反应进行了对比。研究表明，V116在两种疫苗共有的10种血清型中表现不劣，而在其独特的11种血清型中的10种血清型中具有优效性。　　默沙东肺炎球菌疫苗负责人Heather Platt博士在获批前接受采访时表示，V116有8种血清型是目前任何上市疫苗所没有的，这8种血清型是65岁及以上成年人患30%侵袭性肺炎球菌疾病的主要原因。　　V116能否加速获批仍取决于一项确证研究能否证实其临床疗效。6月27日，美国疾病预防控制中心将召集免疫实践咨询委员会(ACIP)讨论V116的使用建议。　　肺炎疫苗市场竞争激烈。辉瑞以Prevnar13为先锋占据市场高地，后又推出Prevnar20。默沙东则以15价肺炎球菌疫苗V114发起挑战，该疫苗已于2021年获得批准，如今其21价疫苗V116也成功上市。　　默沙东有望在肺炎球菌疫苗市场上获得更多份额。2023年，V114的销售额达到6.65亿美元。虽然Prevnar系列产品去年的销售额为64亿美元，仍然是市场的主导者，但辉瑞疫苗产品销售增长速度从2022年的20%放缓至2023年的2%。　　在默沙东率先推出成人肺炎球菌疫苗的同时，全球其他公司在该领域的研发也在如火如荼进行。对于默沙东而言，最大的挑战者可能是加利福尼亚的生物技术公司Vaxcyte，该公司正在开发一种24价成人疫苗VAX-24。Vaxcyte的候选产品涵盖了Prevnar20中的所有血清型，外加四种独特的菌株。2023年1月，FDA授予VAX-24预防成人侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)的突破性疗法认定。　　2024年4月，Vaxcyte公布了VAX-24在65岁及以上成人的Ⅱ期临床试验积极结果，以及来自这一年龄段的Ⅱ期试验和之前18-64岁成人的Ⅰ/Ⅱ期试验的完整6个月安全评估及预设的汇总免疫原性分析数据。分析显示，该疫苗展现出积极的免疫应答性与安全性，Vaxcyte计划推进此疫苗至关键Ⅲ期临床试验。　　此外，GSK在2022年以33亿美元收购Affinivax，将一款24价肺炎球菌结合疫苗收入囊中，该疫苗预计将在2024年开展Ⅲ期临床试验。　　综上所述，国际上，默沙东、辉瑞以及GSK等跨国公司抢占肺炎球菌疫苗市场的步伐加快。国内方面，本土企业也在加快发展步伐，目前已有多家企业推出了23价肺炎多糖疫苗，包括成都生物制品研究所、沃森生物、北京民海、科兴生物以及智飞生物等。而结合疫苗方面，沃森生物以及康泰生物推出了13价肺炎多糖结合疫苗。

　　2024年6月19日，复宏汉霖在瑞典斯德哥尔摩举行的2024年欧洲治愈ALS网络(ENCALS)会议上，以壁报形式展示了公司自主研发的创新型小分子偶联药物HLX99的临床前研究数据。　　HLX99是公司在神经退行性疾病领域的首款创新药物，主要针对如渐冻症(ALS)、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)等疾病。这些神经退行性疾病的患者常表现出多系统功能障碍，包括肠道微生物失调。尽管肠道微生物与这些疾病之间的关系尚未完全明确，但大量研究表明，肠道微生物在这些疾病中扮演了关键角色。因此，通过调节肠道微生物来改善宿主代谢失调的治疗方法在神经退行性疾病治疗中展示出很大潜力。　　HLX99展现了多重药理学特性，其治疗机制包括微生物群调节、免疫调节和氧化应激抑制等。在体外药效学研究中，HLX99能有效保护神经元免受双氧水(H2O2)诱导的死亡，并抑制异常的T细胞增殖。在体内药效学研究中，HLX99显著延长了SOD1G93A突变ALS模型小鼠的生存期，延迟疾病发作，降低重症发生率，并改善了小鼠的运动能力。特别值得注意的是，HLX99治疗后，小鼠血液中被广泛认可的ALS生物标志物——神经丝轻链蛋白(NFL)含量显著降低。　　此外，在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的PD模型中，HLX99能够改善因MPTP导致的握力下降和多巴胺神经元丢失。在6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的PD模型中，HLX99还能够降低小鼠的错步频率。16s RNA测序结果显示，HLX99可以将肠道微生物群的组成调整到较为健康的状态，从而介导血液代谢产物的调节。　　这些研究结果表明，HLX99在多种疾病模型中都显示出了对神经退行性病变的显著治疗作用，通过多种机制发挥其疗效。同时，临床前研究也验证了HLX99具有良好的安全性。这些发现表明，HLX99有望成为一种极具潜力的神经退行性疾病治疗方案，需要进一步的临床研究和应用。　　总的来说，HLX99不仅在临床前研究中展示了多方面的治疗潜力，还显示了其在改善患者生活质量方面的优势。随着更多临床试验的开展，HLX99可能为神经退行性疾病患者提供新的治疗选择。未来的研究将进一步验证其有效性和安全性，并有望推动该药物早日应用于临床，为患有神经退行性疾病的患者带来新的希望。

　　今年6月15日是第十一届重症肌无力关爱日。首都医科大学宣武医院神经内科主任医师笪宇威和北京医院神经内科主任医师张华在接受媒体采访时指出，重症肌无力治疗已经迈入生物靶向治疗的新时代，治疗目标应同时追求短期和长期的“双达标”。　　重症肌无力是一种由神经-肌肉接头传递功能障碍引起的慢性、自身免疫性疾病，主要分为眼肌型和全身型。全身型重症肌无力作为罕见的神经免疫性疾病，病程较长，难以治愈，易于复发，严重影响患者的日常生活、社交和工作能力，甚至在急性加重时危及生命。　　随着疾病控制水平的不断提升，临床医生和患者的需求不仅限于降低死亡率或改善症状，而是希望通过更安全、有效的治疗手段，实现短期内快速改善症状和长期维持稳定，减少症状复发，避免危象发生，从而提高患者的生活质量。　　笪宇威介绍说，随着研究的深入和临床认知水平的提升，国际上提出了重症肌无力“双达标”的治疗理念。多个国际国内的重症肌无力诊疗指南和共识也将治疗目标定为疾病症状和治疗副作用均最小化的“双达标”状态。　　张华指出，近年来，多种新型生物靶向治疗手段的问世和临床应用，为重症肌无力患者提供了有效控制症状和安全性双重达标的有力工具。从整个疾病治疗过程中来看，实现短期“双达标”和长期“双达标”都非常重要，患者需要配合医生做好对重症肌无力的长期日常管理和监测。　　过去，传统药物的长期副作用影响了许多重症肌无力患者的生活质量，难以满足他们恢复正常生活的需求。受访专家指出，除了有效控制症状，减轻长期治疗的副作用、提高生活质量同样至关重要。　　笪宇威表示，随着多款新型生物靶向药物的上市并纳入医保，我国重症肌无力临床诊疗已经进入生物靶向治疗的新时代。以艾加莫德为例，作为国内首个FcRn拮抗剂，其独特的作用机制在改善疾病症状、起效时间、长期安全性以及降低疾病加重风险等方面表现突出。　　张华补充道，从短期来看，这类靶向生物治疗手段能够帮助患者迅速缓解和控制症状，尽早实现“双达标”。从长期来看，最大限度地减少副作用是重中之重。靶向生物制剂不仅能够帮助患者减少病情波动和加重，也能有效降低激素的使用剂量，副作用更小，为实现长期“双达标”提供了新的选择。　　全身型重症肌无力已于2018年被纳入我国《第一批罕见病目录》。近年来，我国对包括全身型重症肌无力在内的罕见病患者群体给予高度重视，特别是在用药保障等方面给予了相应的政策支持。　　张华表示：“在国家鼓励和社会各界的支持下，面向全身型重症肌无力患者群体，已经形成了包括国家医保、大病医保、惠民保、惠工保、公益关爱项目在内的五重保障体系，帮助更多重症肌无力患者能够早日用得起、长期用得起新型生物靶向治疗，从而实现‘少加重、少住院、少危象’，为患者的长期治疗带来更多信心。”

　　BMP7：心脏再生治疗的新希望　　心脏损伤后的再生能力是当前医学研究中的一个重要领域。斑马鱼在受到损伤后具备终生的心脏再生能力，而哺乳动物在出生后早期发育阶段便失去了这一能力。近日，一篇发表在国际杂志《Cell Reports》上的研究报告中，来自意大利博洛尼亚大学等机构的科学家们揭示了一种关键的生长因子——BMP7，它能够促进心肌细胞的增殖和再生。这一发现可能为人类心脏损伤后的治疗带来新的希望。　　心脏损伤，例如由心肌梗死、感染或某些癌症治疗引起的心肌损伤，通常会导致大量心肌细胞损伤，取而代之的是纤维化疤痕组织。由于心脏再生能力极其有限，这种情况往往会导致心力衰竭。然而，哺乳动物在出生后的新生儿时期，即使经历了严重的损伤，其心脏仍然能够进行再生。研究人员试图通过找到在个体出生后立即减少或关闭生产的生长因子，来探索促使心肌细胞恢复再生能力的新策略。　　研究团队假设，新生儿阶段再生能力的丧失至少部分归因于生长因子产生的减少。研究人员观察到，在临床前哺乳动物模型中，多种心脏生长因子的表达水平在出生后迅速下降，伴随着心肌细胞再生能力的丧失。通过对新生心肌细胞的观察和研究，研究团队发现，其中一些生长因子能够促进心肌细胞的增殖。特别是，骨形态发生蛋白家族成员之一的BMP7在促进新生儿阶段心肌细胞增殖方面显示出显著效果。　　研究者Gabriele Matteo D'Uva教授表示，基于对新生心肌细胞的研究，他们发现BMP7在斑马鱼中也发挥了类似作用。斑马鱼是一种具备自发心脏再生能力的模型生物。研究人员进一步发现，抑制BMP7会减少心脏损伤后心肌细胞的再生，而诱导BMP7则能加速再生过程。这一发现表明，BMP7在心脏再生中发挥了重要作用。　　研究团队还在小鼠模型中调查了BMP7是否能够在生命晚期阶段(心肌细胞更难进入细胞周期和增殖的阶段)诱导心肌细胞增殖。试验结果显示，即使在成年阶段，BMP7治疗仍能刺激心肌细胞增殖，并在心肌梗死后表现出更高效的再生效果。　　这些研究结果表明，BMP7可能成为一种促进心脏再生的新型治疗策略。如果这一发现能够在人类中得到验证，将对改善心脏病的治疗产生重要影响。心脏病是全球发病率和死亡率的主要原因之一，因此找到有效的治疗方法至关重要。　　目前，研究团队正在与其他机构合作，重点测试BMP7与其他刺激物结合使用的效果，旨在开发出更有效的疗法用于组织和器官的再生。这一研究方向不仅有望改善心脏病患者的预后，还可能为其他类型的组织损伤治疗提供新思路。　　综上所述，BMP7的使用可能成为治疗人类心脏损伤再生的新策略。通过进一步研究和临床试验，这一发现有望为心脏病患者带来新的治疗希望和改善生活质量的机会。

　　重新审视压力导致的疲劳症：乌普萨拉大学提出新模型　　乌普萨拉大学最近发表的一篇论文对传统的压力导致疲劳症的观点提出了质疑。论文中介绍了一种全新的模型，该模型更强调意义而非简单的恢复。研究人员认为，这一新模型可能为理解和治疗压力相关疲劳症提供了一条新的路径。　　研究者已经在治疗压力相关疲劳症的患者方面积累了十年的经验。在他的论文中，他详细描述了传统治疗方法的局限性，指出这些方法往往忽视了疾病的重要心理和社会层面。通过跟踪915名接受了基于认知行为疗法(CBT)的综合康复计划的患者，他发现尽管这些计划包括医学、心理和物理治疗方法，并且总体结果积极，但它们整体上相对无效。　　“我们尝试了各种方法，希望能够找到有效的治疗手段，但我们并不清楚究竟是什么在起作用。由于患有压力相关疲劳症的人数众多，标准治疗的广泛应用成了一个问题。当我刚开始从事这项工作时，治疗通常持续一年，而现在我们正在研究一个为期12周的数字计划，”研究人员Clason van de Leur说道。　　这个较短的治疗计划基于接受和承诺疗法(ACT)，提出了一个新的治疗模式，即将压力引起的疲劳视为由于缺乏有意义的联系而导致的存在危机。这种存在危机可能包括患者需要感受到爱、社区归属感或明确的工作角色。在一项试点研究中，研究团队通过对26名疲劳患者进行为期12周的在线治疗计划，测试了这一新模式。主要部分包括数字化的CBT治疗，随后是与心理学家的聊天和视频检查，还包括重返工作岗位的支持。　　“尽管这只是一项小型研究，但结果显示，其效果与我们之前的六个月治疗计划相似，而所使用的临床资源仅为四分之一。这意味着更多的患者可以通过医疗系统获得这种治疗，”他解释道。　　他还指出，需要对压力的概念进行深入讨论。他认为，尽管压力是人类发展的核心部分，但人们往往只关注其消极方面。为了更好地理解人们感到压力的原因，我们需要新的模型。　　“鉴于精神疾病的普遍发病率，我们需要更好的模型来理解压力的根源。我们的研究结果表明，如果治疗的重点有所改变，压力引起的疲劳障碍治疗可能会更加有效。虽然还需要进一步研究，但这可能是朝着更有理论基础的临床治疗压力相关疲劳症的第一步，”他总结道。　　新的研究强调了意义在治疗中的重要性。这一观点与传统的恢复模型形成鲜明对比，传统模型往往侧重于休息和恢复体力，而忽视了患者心理和情感需求。研究人员认为，通过提供有意义的社交联系和明确的生活目标，患者能够更有效地应对压力相关疲劳症。　　在研究过程中，研究团队观察到，许多患者在感受到社会支持和归属感后，症状显著改善。这表明，心理和社会因素在压力相关疲劳症的发生和恢复中起着关键作用。通过这种新的治疗模式，患者不仅能够恢复体力，还能重新找回生活的意义和目标。　　乌普萨拉大学的研究为压力相关疲劳症的治疗提供了新的思路。这一研究不仅对理解压力和疲劳症的关系具有重要意义，也为未来的治疗方法提供了参考。随着进一步研究的进行，我们可以期待这种新的治疗模式在更大范围内得到验证和应用，从而为更多的患者带来希望。　　总的来说，乌普萨拉大学的这项研究挑战了传统的压力导致疲劳症的观点，提出了一个以意义为核心的新模型。通过强调心理和社会因素，这一新模型为压力相关疲劳症的治疗提供了新的可能性。未来的研究将进一步验证这一模型的有效性，并为其在临床实践中的应用奠定基础。

　　胰腺癌的新发现：MED12蛋白的关键作用　　事情并不总是如表面所见。以胰腺癌为例，在多达十分之一的病例中，研究人员观察到一种奇特的现象：一些胰腺细胞似乎失去了其原有的特征，仿佛忘记了自己原本的身份。这种现象令科学家们困惑不已。　　“这非常奇怪。胰腺癌通常与原始器官有些相似，但在某些情况下，它们丧失了这些特征，变得类似于皮肤或食道等不相关的组织，”前冷泉港实验室(CSHL)博士后Diogo Maia-Silva解释道，他目前在马萨诸塞州总医院工作。　　长期以来，研究人员一直在探索这种被称为基底样胰腺癌的致命疾病的机制。如今，Maia-Silva与CSHL的同事们发现，一种名为MED12的蛋白质可能在其中发挥了关键作用。这一发现不仅本身引人注目，还建立在CSHL数十年的研究基础之上。　　25年前，CSHL教授Alea Mills发现一种名为p63的蛋白质对正常基底细胞(表皮下部的小细胞)的形成至关重要。随后，CSHL教授Christopher Vakoc的研究发现，这种蛋白质也能导致胰腺癌细胞转变为基底样细胞。然而，具体原因尚不清楚。2018年，Maia-Silva加入Vakoc的实验室，希望能继续这项研究。由于p63难以用药物直接靶向，他试图找出它可能与哪些其他分子共同作用来改变细胞特性。　　Maia-Silva和他的同事们开发了一种方法，能够筛查基底样癌细胞的整个基因组，以确定哪些基因对维持其新身份至关重要。在所有测试中，MED12基因名列前茅。该基因编码的MED12蛋白是调节基因活性的复合体中约25种蛋白质之一。　　进一步的实验表明，MED12和p63能够直接相互结合，这暗示它们在胰腺细胞转变为基底样细胞的过程中可能都必不可少。如果研究人员未来能够找到阻止这种相互作用的方法，他们或许能够阻止胰腺癌细胞向基底样细胞的转变。然而，Maia-Silva指出，这并非易事。不过，他补充道：“找到这些关键的合作伙伴是阻断这一途径的第一步，这非常令人兴奋。”　　这一研究成果标志着一个新的开端，也是在冷泉港实验室一系列重要发现中的又一个激动人心的结论。　　基底样胰腺癌的复杂性和致命性一直令医学界头疼不已。传统上，胰腺癌细胞应当具备某些特定的组织特征，然而在某些病例中，这些细胞竟然丧失了自身的标识，变得类似于其他不相关的组织，如皮肤或食道。这一现象背后的机制一直是科学家们的研究焦点。　　CSHL的研究团队通过详细的基因组筛查和蛋白质相互作用研究，揭示了MED12在这一过程中扮演的关键角色。MED12与p63的相互作用被认为是导致胰腺癌细胞转变为基底样细胞的关键步骤。p63蛋白质虽然难以直接用药物靶向，但通过理解它与MED12的合作机制，研究人员希望找到新的治疗方法来阻止这一致命转变。　　Maia-Silva的研究不仅为基底样胰腺癌的治疗提供了新的思路，也为理解其他类型癌症的机制打开了新的大门。MED12作为一个关键调节因子，其作用不仅限于胰腺癌，还可能在其他类型的癌症中发挥重要作用。未来的研究将进一步探索MED12在不同癌症类型中的功能，寻找可能的治疗靶点。　　这项研究的发现对癌症治疗具有重要意义。通过深入理解胰腺癌细胞如何丧失原有特征并转变为基底样细胞，科学家们可以开发出更有效的治疗方法，阻止这一致命疾病的进展。尽管目前要找到阻断MED12和p63相互作用的方法仍有很大挑战，但这一研究为未来的治疗策略奠定了坚实的基础。　　总的来说，CSHL的这项研究不仅揭示了胰腺癌的新机制，还为其他癌症的研究提供了重要的参考。这一发现标志着一个新的研究方向，将对未来的癌症治疗产生深远影响。

　　先天免疫系统的神秘探究：NLRC5的关键角色　　先天免疫系统是保护人体免受疾病和感染的重要屏障，其核心功能依赖于先天免疫传感器检测和传递威胁信号。细胞死亡是应对威胁的关键策略之一。圣犹大儿童研究医院的最新研究揭示，NLRC5作为一种先天免疫传感器，具有触发细胞死亡的新作用。研究成果发表在《细胞》杂志上，展示了NLRC5如何驱动一种重要的炎症细胞死亡类型——PANoptosis。这一发现为开发针对NLRC5的治疗手段以应对感染、炎症疾病和衰老提供了新的可能。　　根据威胁的不同，先天免疫传感器可以组装成炎症小体或PANoptosome等复合物。炎症小体就像一个快速激活的紧急广播系统，而PANoptosome更像是一个综合应对威胁的紧急响应单元。虽然研究人员多年来一直在探索先天免疫传感器的工作原理，但至今仍未完全解开其奥秘。　　核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLR)是参与炎症信号传导的重要分子家族，通常被视为威胁检测的先天免疫传感器。然而，几种NLR在感知中的具体作用尚不清楚。圣犹大儿童研究医院的科学家进行了一次大规模筛查，测试了特定的NLR——NLRC5，以查看哪些威胁会激活它。他们发现，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)耗竭会通过PANoptosis触发NLRC5介导的细胞死亡。　　NLRC5的触发机制　　为了查明哪些威胁会触发NLRC5，Kanneganti实验室的科学家进行了严格的筛查，包括研究细菌和病毒等病原体，以及可能由感染或伤害释放的病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)，以及其他危险信号如细胞因子。他们还研究了血红素，这是一种血红蛋白的成分，负责携带氧气。感染或疾病导致的红细胞破裂(溶血)会释放血红蛋白，当血红蛋白分解成其成分时，释放的游离血红素已知会引起严重的炎症和器官损伤。研究人员测试了许多不同的病原体、PAMP和DAMP组合，以查看NLRC5是否是反应所必需的。　　"在我们测试的所有组合中，我们发现血红素与PAMP或细胞因子的组合会特异性地诱导NLRC5依赖性炎症细胞死亡，即PANoptosis，”研究的共同第一作者Balamurugan Sundaram博士说。“我们的研究首次表明，NLRC5对溶血反应至关重要，这一反应可能发生在感染、炎症疾病和癌症期间。”　　能量耗竭触发NLRC5功能　　确定了含血红素的PAMP、DAMP和细胞因子组合后，研究人员进一步探究了NLRC5的调节机制。他们发现，NAD水平驱动NLRC5蛋白的表达。当NAD耗竭时，系统会发出警报，表明存在需要免疫系统识别的威胁。研究人员发现，NLRC5能够感知NAD的耗竭，进而引发PANoptosis。此外，NLRC5与NLRP12在一个NLR网络中共同作用，与其他细胞死亡分子结合，形成NLRC5-PANoptosome复合物，从而引发炎症细胞死亡。这一发现基于Kanneganti实验室之前的研究，展示了NLRP12在PANoptosis中的作用。　　NLRC5作为治疗目标的潜力　　NLR与感染、炎症、癌症和衰老相关疾病有关，因此成为开发新型疗法的有趣目标。Kanneganti实验室的研究表明，通过删除Nlrc5可以提供对炎症细胞死亡的保护，预防溶血和炎症疾病模型中的疾病病理，使NLRC5成为一个有前途的治疗目标。Kanneganti表示：“我们获得的关于先天免疫感应如何工作的基本知识可以应用于多种疾病和病症。衰老、传染病、炎症性疾病等目前尚无针对性疗法的疾病，这可能是一种选择。”　　这项研究不仅揭示了NLRC5在先天免疫系统中的新角色，还为开发针对炎症和感染疾病的新疗法提供了重要的科学基础。随着进一步的研究，NLRC5有望成为治疗多种疾病的新靶点，为患者带来新的希望。

　　一次现象级的BD：竞争对手的合作　　2024年6月14日，亚盛医药宣布将其第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼(耐立克)中国以外的全球权益许可给武田制药，获得1亿美元的选择权付款，未来将有可能获得选择权行使费及阶段性里程碑付款共计12亿美元。这标志着国产小分子创新药物在全球市场上取得了重要突破。武田制药拥有全球首款第三代BCR-ABL抑制剂，但面临安全性问题和专利即将到期的挑战，而奥雷巴替尼凭借其优异的潜力，被武田作为重磅药物纳入其全球战略。这次合作创下了国产抗肿瘤小分子药物史上最大的BD交易。　　与早期以首付款为主的license-out不同，奥雷巴替尼作为一个成熟产品，其成药性和优效性已经得到验证，现已进入FDA批准的全球注册三期临床试验，终点明确。加上武田在血液瘤领域的强大团队和资源支持，基本上没有竞争产品，因此13亿美元的交易总额及双位数的销售分成完全实现的可能性非常高。奥雷巴替尼的潜在市场估值在10至15亿美元之间，按国际上双位数分成一般在11%至19%计算，亚盛预计每年可获得1.5亿至2.25亿美元的净收入，整个药物生命周期内的累计销售分成有望超过20亿美元。整体来看，奥雷巴替尼将有望成为接近40亿美元的全球产品。　　武田的转变　　原研药物终将面临生命周期的终结，跨国药企需要寻找新的接力产品或替代方案。武田制药此次选择了亚盛的奥雷巴替尼作为最佳接力产品。针对慢性粒细胞白血病(CML)耐药尤其是伴有T315I突变的患者，全球主要有三种小分子药物在竞争，包括亚盛的奥雷巴替尼、武田的普纳替尼和诺华的阿思尼布。　　普纳替尼是全球首个第三代BCR-ABL抑制剂，但由于存在严重的血栓和血管狭窄风险，被FDA要求撤市，虽然后来重新上市但商业表现不佳。阿思尼布作为BCR-ABL变构抑制剂，自2021年获批以来，销售额快速增长，预计全球销售峰值可达45亿美元。　　奥雷巴替尼凭借其在一代和二代BCR-ABL抑制剂耐药患者中的显著疗效和更高的安全性，成为武田的理想选择。其在既往接受深度治疗/难治性CML和Ph+ALL患者中的临床研究显示，在普纳替尼治疗失败的患者中，奥雷巴替尼治疗组的CCyR率和MMR率分别为53%和38%;在阿思尼布治疗失败的患者中，CCyR率和MMR率分别为43%和38%。这表明，奥雷巴替尼不仅可以作为一代和二代BCR-ABL抑制剂耐药后的解决方案，也可以为其他三代BCR-ABL抑制剂治疗失败的患者提供挽救性治疗方案。　　奥雷巴替尼的未来　　奥雷巴替尼于2024年2月获得FDA批准开展针对CML-CP的全球III期注册临床试验，包括两部分：奥雷巴替尼对照博舒替尼的随机对照试验和针对T315I突变的单臂临床试验，主要终点均为24周MMR率，预计2025年12月初步完成。在武田行权前，亚盛将全权负责奥雷巴替尼的所有临床开发。武田与亚盛的合作不仅是对奥雷巴替尼临床价值的认可，也体现了双方在全球市场的战略协同。奥雷巴替尼通过多项临床验证，逐步确立了其在CML治疗中的重要地位，并且在ph+ALL、GIST、AML等领域展现出广泛的抗癌潜力。　　亚盛的国际化之路　　亚盛医药以其稳健的研发步伐和长期的积累，在国际化进程中逐步迎来了收获时刻。此次与武田的合作为亚盛打开了国际市场的大门，并改善了其现金流状况，使公司进入了一个高度确定性的发展阶段。　　第一箭：奥雷巴替尼销售峰值有望对标阿思尼布　　与此前国产小分子肿瘤药物对外BD的最高纪录相比，亚盛与武田的此次合作金额更高，并且武田拥有成熟的血液瘤销售和临床团队，能够最大化奥雷巴替尼在海外市场的潜力。武田全球肿瘤业务部总裁Teresa Bitetti表示，将对奥雷巴替尼进行进一步开发，以造福更多的CML以及其他血液肿瘤患者。　　第二箭：武田成为亚盛第二大股东　　武田以7500万美元股权投资亚盛，这不仅为亚盛注入了国际化的血液，也有利于双方在临床和商业化上的长期合作。在武田行权后，奥雷巴替尼的海外临床开发将由武田负责，有望加速推进，并缓解亚盛的现金支出压力。　　第三箭：赴美上市　　亚盛已向美国证券交易委员会递交了F-1表格，计划在美国进行二次上市，这将使其成为第4家港美两地上市的创新药企，有利于拓宽融资渠道，融入全球生物科技产业链。在美上市的百济神州、和黄医药、传奇生物，均有药物在美销售。按照亚盛稳健的发展风格，预计其海外临床将全面提速，进入自我强化的正循环。　　第四箭已在弦上　　亚盛的Bcl-2抑制剂APG-2575已进入全球III期注册临床，适应症比奥雷巴替尼更广，是备受关注的国产在研新药之一。APG-2575在多个全球Ib/II期临床中验证了其BIC潜力，同样具备海外授权的机会。　　亚盛凭借多年积累的研发成果，在海外BD之路打通后，正逐步迎来收获期。未来几年，亚盛有望成长为一家国际化的生物科技企业，实现其用心做药的初心。　　总的来看，亚盛与武田的合作是一次现象级的BD交易，标志着国产小分子创新药物在全球市场上的重要突破。通过多种手段并重，亚盛正在迈向国际化的道路上，逐步实现其全球战略目标。

　　国家和省级飞行检查密集启动，查处力度全面升级。　　多省启动2024年飞行检查　　6月14日，浙江医保局官方微信发布消息：2024年国家医疗保障基金飞行检查浙江省启动会在杭州召开。　　按照《国家医保局财政部国家卫生健康委国家中医药局关于开展2024年医疗保障基金飞行检查工作的通知》要求，自今年5月起，四部门将联合组织开展覆盖全国31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团的医疗保障基金飞行检查。　　其中，每个省确定两个城市作为被检城市，一个是省会城市，另一个是在各省范围内随机抽取的一个地级市(含副省级城市)，直辖市直接作为被检城市。　　除浙江外，近期还有多个地方正式宣布启动2024年医保飞检。　　5月11日，河南省郑州市召开首场医保飞检启动会。此后，海南、辽宁、吉林等省份陆续召开医保飞检启动会，明确检查重点以及被检机构。　　根据国家医保局等六部门发布的《关于开展医保基金违法违规问题专项整治工作的通知》，将对骨科、血透、心内、检查、检验、康复理疗等重点领域，全面开展自查自纠，同时国家飞行检查、省级飞行检查、市级交叉检查都将上述六个领域作为检查重点。　　国家飞行检查正在密集推进，省级飞行检查也在积极跟进。　　6月13日，2024年度四川省医疗保障基金飞行检查启动会在内江、德阳、乐山、凉山同步召开，正式拉开省级飞行检查的帷幕。　　会上提到，本次飞行检查坚持覆盖全省21个市(州)，共组建22个检查组，对全省130余家医药机构开展飞行检查。　　现场检查将从6月持续到9月，以各统筹区医保基金使用量大的定点医药机构为检查重点，聚焦重症医学、麻醉、肺部肿瘤以及心血管内科、骨科、血液净化、康复、医学影像、临床检验等，对被检机构2022年1月1日至2023年12月31日期间纳入医保支付范围的医疗服务行为和医疗费用开展现场检查。　　飞行检查力度升级，强化后续追责　　相较往年，2024年医保飞行检查的范围更大，监管颗粒度也更为细化。　　此前提到的“适时组织力量对被检机构整改情况进行‘回头看’”在今年正式落地，本次飞行检查将在现场随机抽取一家已经接受过国家飞行检查的机构作为被检机构，首次开展国家飞行检查“回头看”。　　同时，依托智能监控应用普及，医保飞行检查正变得更加高效。　　中国医疗保险在《使命必达!飞检人怎么干?》一文中介绍：“深度挖掘定点医药机构医保结算数据、HIS系统数据、检查检验影像数据、药品和医用耗材进销存数据、财务数据以及病历档案等多源信息，并结合医保智能监管规则，进行深度比对与分析，从而锁定疑点问题。”　　今年1月召开的全国医疗保障工作会议上明确，2024年，要强化基金监管高压态势。实现现场监管全面覆盖、非现场监管精准打击，发挥好治理医药领域腐败问题的探照灯作用。　　2023年至2024年，最高人民检察院、财政部、最高人民法院接连加入医保专项整治工作，推动行政执法与刑事司法进一步有效衔接。　　据国家医保局披露，2023年持续推进全覆盖监督检查，处理违法违规人员32690人，协同公安部门共侦破各类诈骗医保基金犯罪案件2179起，抓获犯罪嫌疑人6220名，追缴涉案医保基金11.4亿元。　　今年3月，河北医保局发布的《医保基金监管效能提升年活动工作方案》中也提到，要加大飞行检查后续处置和整改力度，实现飞行检查全流程闭环管理。举一反三，对飞检发现的问题，在全省范围内延伸核查，强化后续跟踪问效。　　根据时间安排，今年全国飞检的现场检查相关工作将在9月底前完成。2024年医保专项整治方案中提到：对违法违规行为区分性质分类处置，对以往检查发现问题要求整改或自查自纠后，仍屡查屡犯的，要从严从重处置。　　多手段并重之下，医保监管效能将跃升至全新维度。　　智能监管提升效率　　2024年的飞行检查不仅在覆盖范围和检查内容上进行了扩展，还借助智能技术提升了监管效率。医保智能监控系统的应用使得飞检工作更加精准和高效。通过深度挖掘和分析定点医药机构的医保结算数据、HIS系统数据、检查检验影像数据、药品和医用耗材进销存数据、财务数据以及病历档案等多源信息，医保部门能够更快锁定疑点问题，进行精准打击。　　高压态势下的基金监管　　在今年1月召开的全国医疗保障工作会议上，国家医保局明确表示，2024年将继续保持基金监管的高压态势，实现现场监管全面覆盖，非现场监管精准打击，发挥好治理医药领域腐败问题的探照灯作用。　　2023年至2024年，最高人民检察院、财政部、最高人民法院等部门纷纷加入医保专项整治工作，推动行政执法与刑事司法进一步衔接。数据显示，2023年，国家医保局持续推进全覆盖监督检查，处理违法违规人员32690人，协同公安部门共侦破各类诈骗医保基金犯罪案件2179起，抓获犯罪嫌疑人6220名，追缴涉案医保基金11.4亿元。　　全流程闭环管理　　河北医保局在其发布的《医保基金监管效能提升年活动工作方案》中提到，要加大飞行检查后续处置和整改力度，实现飞行检查全流程闭环管理。对飞检发现的问题进行举一反三，在全省范围内延伸核查，强化后续跟踪问效。　　根据时间安排，2024年全国飞检的现场检查相关工作将在9月底前完成。医保专项整治方案中明确指出，对违法违规行为要区分性质分类处置，对于以往检查发现问题要求整改或自查自纠后，仍屡查屡犯的，要从严从重处置。　　多手段并重的监管新维度　　在多手段并重的背景下，医保监管效能将跃升至全新维度。通过智能监控、严格追责、全流程闭环管理等措施，医保基金的使用将更加规范和透明，医保飞行检查的力度和效果也将进一步提升。未来，随着监管技术和手段的不断进步，医保基金的管理和使用将更加高效和安全，医疗保障体系也将更加完善和健全。　　总的来说，2024年的医保飞行检查在覆盖范围、检查力度、监管技术等方面都进行了全面升级，通过多手段并重的方式，医保监管效能将跃升至全新维度，为医疗保障基金的安全和有效使用提供了坚实保障。