铁死亡(ferroptosis)是一种以细胞内脂质过氧化为核心的细胞死亡形式，近年在癌症疗法中逐渐成为研究热点。由于铁死亡主要依赖于含多不饱和脂肪酸(PUFAs)的磷脂，因此，探索控制铁死亡易感性的因素对于癌症治疗具有重要意义。近日，美国范安德尔研究所等机构的科学家在《Cell Chemical Biology》期刊上发表了一篇题为“Lipid availability influences ferroptosis sensitivity in cancer cells by regulating polyunsaturated fatty acid trafficking”的研究报告。该研究指出，控制癌细胞获取脂肪的能力有望增强某些癌症疗法的效果，为个性化的饮食干预策略奠定了基础。　　研究背景：癌细胞如何利用脂肪资源　　脂肪是机体必需的营养物质，癌细胞在增殖过程中不仅会劫持正常细胞的能量，还会利用脂肪作为营养来源来支持自身的生长和扩散。正因为如此，脂质在癌细胞内的储存和流动对其生存至关重要。而铁死亡过程正是当细胞内脂质过氧化累积到一定程度后，导致细胞死亡的途径之一。与传统的细胞死亡方式不同，铁死亡独特的机制使得它可能规避癌细胞的抗药性，成为一种潜力巨大的抗癌靶点。　　研究发现：脂肪供应与铁死亡敏感性的关系　　研究团队通过细胞模型发现，当限制癌细胞获取外部脂肪时，癌细胞对铁死亡的敏感性显著增加。具体来说，研究人员观察到，当癌细胞无法获得足够的多不饱和脂肪酸时，细胞对铁死亡诱导剂的敏感性更强。这意味着脂肪供应对癌细胞铁死亡的易感性有直接影响，而调控脂质水平或可作为潜在的抗癌策略。　　多不饱和脂肪酸(PUFAs)是促使铁死亡的重要脂质成分之一。研究指出，癌细胞内的PUFA含量并非单独决定其对铁死亡的敏感性，而是通过其在细胞内的转运过程和储存方式来实现这一效果。癌细胞会将PUFA精准运输到特定的磷脂分子中，以维持一定的脂质过氧化状态，从而在获得脂肪时逃避铁死亡。　　饮食调控：未来的个性化抗癌策略　　研究团队认为，控制脂质摄入的类型和含量有望成为调控铁死亡的一种有效手段，或可通过饮食调整来辅助铁死亡诱导剂的疗效。癌症患者的饮食调控相对简单易行，通过控制特定脂质的摄入，可以有效增加癌细胞对铁死亡诱导剂的易感性，从而加强癌症治疗效果。正如研究负责人Evan Lien所言，这项研究推动了循证饮食干预策略的进展，有望在未来开发出适应不同癌症类型和治疗方案的个性化饮食方案。　　铁死亡机制的研究意义与应用前景　　许多癌症细胞通过多种机制避免了正常细胞所需的质量控制过程，例如抑制细胞凋亡、降低对化疗药物的敏感性等。然而，铁死亡机制的独特性使其可能绕开这些“防御”系统。近年来，铁死亡作为癌症疗法的一个崭新靶点，已引起广泛关注。这项研究表明，限制脂肪的供应可以增强癌细胞对铁死亡的易感性，为癌症治疗提供了新的可能性。　　此外，研究结果进一步指出，铁死亡的发生不仅依赖于细胞内脂质的总体水平，更与PUFA在特定磷脂分子中的分布密切相关。癌细胞通过一种复杂的机制将PUFA转移到特定磷脂中，以此减少铁死亡的发生。这一发现加深了人们对脂质转运在癌细胞存活中的作用的认识，同时揭示了未来可以通过调控PUFA的转运来增加癌细胞对铁死亡的易感性，从而增强抗癌疗效。　　总结与展望　　该研究通过揭示脂肪供应与癌细胞铁死亡敏感性之间的关系，提出了一个全新的抗癌策略——通过控制饮食中脂质的类型和含量来增强抗癌疗法的效果。这一发现不仅为制定个性化饮食方案提供了科学依据，还为铁死亡的研究和应用开辟了新的方向。未来，科学家可以进一步探讨不同类型癌症对PUFA的需求差异，通过饮食干预来调控癌细胞对铁死亡的敏感性，以实现针对性更强的抗癌疗法。　　在实际应用中，饮食干预作为一种非药物手段，因其可操作性强、副作用小，可能在抗癌疗法中发挥重要的辅助作用。尤其是在铁死亡诱导剂的使用中，合理设计的饮食方案或可减少药物剂量、减轻治疗副作用，提高疗效。此外，未来还可以进一步开展临床实验，以验证该研究成果在人体中的适用性和安全性。　　综上所述，该研究首次明确了脂肪供应对癌细胞铁死亡敏感性的关键影响，提示我们可以通过调控脂质摄入来增强抗癌药物的效果。这一发现不仅为抗癌疗法提供了新的思路，还可能带来革命性的饮食干预策略。未来，随着相关研究的深入，癌症患者或将获得更为科学的个性化饮食方案，以此配合药物治疗，提高抗癌效果。

　　在2024年11月4日发表在《Cell》期刊上的一项研究中，中国科学院等科研机构的研究人员通过空间转录组学技术，系统分析了不同年龄段小鼠多个器官的组织特征，深入探讨了衰老过程中免疫球蛋白 G (IgG) 的作用。该研究发现，随着小鼠年龄的增加，IgG水平显著升高，尤其在衰老敏感部位中更加显著，诱导了小胶质细胞和巨噬细胞的衰老前期状态(pre-senescence)，加剧了组织的衰老。这一发现揭示了IgG与组织老化之间的潜在联系，为深入理解衰老机制提供了新的视角。　　研究背景：IgG的功能及其在衰老中的潜在作用　　免疫球蛋白G (IgG) 是机体内最常见的一种抗体，在免疫系统中起着关键作用，主要通过中和外来病原体、促进吞噬作用以及激活补体系统来帮助机体抵抗感染。然而，IgG水平是否随着机体年龄增长而变化，进而影响机体的衰老过程，此前尚不清楚。基于此，研究人员提出了IgG水平变化可能影响衰老的假设，旨在探讨其是否会在小鼠体内出现与衰老相关的作用。　　实验方法：多器官多年龄段分析　　为了验证这一假设，研究人员选择了不同年龄段的小鼠作为实验对象，对其多种关键器官，包括睾丸、淋巴结、小肠、肝脏、肺部、心脏、脊髓和大脑进行了解剖和分析。研究团队特别关注了这些器官中衰老敏感的部位，结合空间转录组学技术，分析了各器官组织中的基因表达图谱。空间转录组学能够精准定位基因表达的位置，帮助研究者深入了解IgG在不同组织中的分布和表达变化。　　IgG水平升高与衰老的关联性　　实验结果显示，随着小鼠年龄的增长，多种器官组织中的IgG水平不断上升。特别是在衰老敏感部位，如脊髓和大脑中，IgG的表达显著增加，推测其在老化过程中可能扮演关键角色。研究人员指出，衰老过程中，细胞因自然的分裂停止而进入衰老状态，不再增殖，这一过程通常伴随着炎症物质的释放。而IgG水平的提升可能进一步加剧了这一过程，从而推动了衰老的进展。　　IgG诱导小胶质细胞和巨噬细胞的衰老前期状态　　通过对小鼠各器官的进一步分析，研究团队发现，IgG水平的上升对体内小胶质细胞和巨噬细胞的衰老前期状态有显著影响。小胶质细胞和巨噬细胞是组织中关键的免疫细胞，它们通常参与清除衰老或损伤的细胞，维护组织健康。然而，当IgG水平上升时，这些免疫细胞受其影响，出现衰老前期状态，不再积极发挥清除作用，反而释放更多的炎症信号，从而加剧了组织的老化。　　这种变化在中枢神经系统和免疫系统中尤为显著。例如，脑部组织中的小胶质细胞因受IgG影响进入衰老前期，导致大脑功能性下降，而在脊髓和淋巴结等组织中，巨噬细胞也受到IgG的调控，变得更加衰老和炎症性。该研究指出，这一过程类似于“慢性炎症”状态(即衰老性炎症)，推动了细胞环境的恶化，加速了组织的退化。　　IgG加速组织衰老的潜在机制　　为了进一步阐明IgG如何影响组织衰老的机制，研究团队还分析了在IgG上升的背景下，细胞中相关基因的表达变化。结果表明，IgG可能通过调节细胞间的信号传导路径，激活了一系列与炎症和衰老相关的基因，这些基因进而影响细胞增殖和修复能力的下降。特别是在老化的小鼠体内，IgG与一些特定的受体结合后，可刺激炎症相关通路的激活，使细胞逐渐失去原有的功能，进入衰老状态。　　此外，IgG还可能通过与细胞表面特异性蛋白相互作用，诱导免疫细胞释放更多的炎症因子。大量研究表明，衰老细胞会分泌一些能加速邻近细胞衰老的因子，如白细胞介素等，这些因子会激活其他免疫细胞并促进炎症扩散。IgG升高后可能进一步促进了这些因子的释放，使得衰老过程在组织内扩散，导致整个组织的退行性改变。　　研究意义与展望　　这项研究首次揭示了IgG在小鼠衰老过程中的显著作用，表明IgG水平的自然上升与组织老化的加速存在密切关联。IgG在衰老中所扮演的角色为研究衰老性疾病提供了新的视角，特别是神经退行性疾病和免疫系统衰老等问题。本研究为抗衰老治疗和免疫调控提供了重要的基础理论，有望通过调节IgG水平，延缓特定器官或组织的老化过程。　　未来的研究可以进一步探讨IgG是否对人体衰老有相似的影响，探索其在人体衰老中的机制和作用。通过更全面的动物实验和人体组织样本的分析，科学家们或许能发现抑制IgG相关衰老标志物的方法，为减缓衰老、改善衰老相关疾病的治疗策略提供新思路。

　　在2023年，比利时鲁文大学的研究团队在顶尖科学期刊《科学》上发表了一项重要研究成果，揭示了颗粒空泡变性(GVD)相关坏死性凋亡在阿尔茨海默病(AD)相关神经元死亡中扮演的重要角色。这一发现引起了学界的广泛关注，因为它进一步揭示了AD病理进程中的关键因素。近期，该研究团队与比利时弗兰德生物技术研究院的科研人员合作，再次取得突破性进展，证实了tau病理是引发GVD相关坏死性凋亡的关键。这一发现或将为AD的治疗带来新的思路。　　tau病理在GVD相关坏死性凋亡中的关键作用　　为了深入探讨GVD相关坏死性凋亡与AD病理(包括Aβ病理和tau病理)之间的关系，研究团队在小鼠模型上进行了多项实验。这些模型包括仅表达Aβ病理的APP23转基因小鼠、表达tau病理的TAU22和TAU58小鼠模型，以及同时表达Aβ和tau病理的APP23xTAU58小鼠模型。通过检测坏死性凋亡执行蛋白pMLKL的表达情况，研究人员发现，只有在存在tau病理的小鼠模型中观察到pMLKL表达的显著上升。这表明，tau病理可能是触发GVD相关坏死性凋亡的核心因素。　　进一步的定量分析显示，与野生型小鼠相比，TAU22和TAU58小鼠的神经元密度显著减少，而APP23xTAU58小鼠的神经元密度下降更为明显。这些结果支持GVD相关坏死性凋亡主要与tau病理密切相关的观点。　　GVD相关坏死性凋亡的tau依赖性　　为了进一步明确tau病理在GVD相关坏死性凋亡中的作用，研究人员检测了APP23xTAU58小鼠神经元内tau蛋白的积累情况。结果表明，在这些小鼠的神经元中，约有超过50%的pTau阳性细胞伴随pMLKL水平的显著上升，而这一现象在野生型小鼠中并未出现。这一发现再次印证了tau病理的存在是引发GVD相关坏死性凋亡的关键因素。为进一步验证此结论，研究人员进行了体外实验，将小鼠神经元置于从AD患者大脑中提取的tau蛋白中培养，结果观察到神经元出现明显的死亡迹象。研究表明，AD患者脑源性tau蛋白在体外可激活小鼠神经元的坏死信号通路，进一步证明了tau蛋白在GVD相关坏死性凋亡中的重要作用。　　使用坏死性凋亡抑制剂对小鼠的治疗效果　　在揭示了GVD相关坏死性凋亡与tau病理之间的关系后，研究人员提出了一个关键问题：是否可以通过阻断坏死性凋亡过程来挽救神经元的死亡?为此，他们在APP23xTAU58小鼠模型中测试了两种靶向坏死性凋亡信号通路的抑制剂，分别为ponatinib和dabrafenib。这两种抑制剂通过腹腔注射给药，治疗周期共16周，每周5天，休息2天。值得注意的是，ponatinib是一种RIPK1和RIPK3抑制剂，已被FDA批准用于急性淋巴细胞白血病和慢性髓细胞性白血病的治疗;dabrafenib则是一种更为特异性的RIPK3抑制剂。　　实验结果表明，使用这两种抑制剂后，pMLKL阳性神经元的比例显著下降，小鼠神经元密度增加，神经元死亡得以显著挽救。这一结果表明，靶向抑制坏死性凋亡过程或许能够有效地保护神经元。　　坏死性凋亡抑制剂对小鼠认知功能的影响　　除了对神经元存活的影响，研究人员还希望了解坏死性凋亡抑制剂对认知功能的潜在影响。他们对APP23xTAU58小鼠进行了多项认知测试，包括恐惧条件反射测试(评估学习记忆能力)、T迷宫测试(评估工作记忆能力)和社交识别测试(评估社交识别记忆能力)。实验结果显示，经过抑制剂治疗后，小鼠的社交识别记忆能力显著改善，而在学习记忆能力和工作记忆能力方面未显示显著变化。研究人员认为，尽管阻断坏死性凋亡对认知功能的全面提升有限，但这种治疗在某些特定的记忆领域仍能带来显著的积极作用。　　结论与未来展望　　总的来说，该研究表明，GVD相关坏死性凋亡主要由tau病理所引发，并在阿尔茨海默病神经元死亡中起着重要作用。通过阻断坏死性凋亡过程，研究人员成功挽救了神经元的死亡，并在一定程度上改善了小鼠的认知功能。这一成果为AD治疗提供了新的方向，即使用靶向坏死性凋亡信号通路的抑制剂，可能成为未来AD治疗的新策略。这项研究为开发更有效的治疗方法打开了新的窗口，同时也为理解AD的病理机制提供了宝贵的见解。

　　溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种慢性炎性肠病，其症状包括腹痛、腹泻和极度疲劳，严重影响患者的生活质量。溃疡性结肠炎患者大多在年轻时确诊，但病情进展在不同患者之间差异很大。一些患者的病情可以得到控制，而另一些患者则需要频繁住院、接受复杂的药物治疗，甚至接受多次手术。这种病程的不确定性给患者和医生都带来了巨大的挑战。　　近期，丹麦奥尔堡大学等机构的科学家在《JAMA》期刊上发表了一项研究，题为“HLA-DRB101:03 and Severe Ulcerative Colitis”，研究发现特定的基因突变——HLA-DRB101:03——能够帮助预测哪些溃疡性结肠炎患者可能更容易发展为重度疾病。这一发现有助于为溃疡性结肠炎患者提供更个性化的治疗策略，降低疾病对患者生活质量的影响。　　HLA-DRB1*01:03突变的预测作用　　研究表明，HLA-DRB101:03基因突变与溃疡性结肠炎的严重程度密切相关。研究负责人Marie Vibeke Vestergaard博士表示，早在之前的研究中，科学家们已经发现HLA基因与溃疡性结肠炎之间的关联，而该研究进一步揭示了该突变在预测疾病进展和治疗需求方面的潜力。具体而言，研究人员发现，携带HLA-DRB101:03突变的患者更有可能在确诊后的早期阶段需要接受更密集的治疗，包括大剂量药物和大手术。　　本研究分析了丹麦人群的遗传数据和健康记录，结果显示大约3%的溃疡性结肠炎患者携带HLA-DRB1*01:03基因突变。在这些携带突变的患者中，超过40%的人在确诊后三年内接受了较大规模的胃肠道手术，而未携带该突变的患者中仅有9%需要接受类似手术。研究团队认为，这种基因突变的存在可能使患者病情加重，促使患者更早地面临手术的选择。　　提前干预的可能性　　对于溃疡性结肠炎患者来说，早期干预对于延缓病情进展、保护肠道健康具有重要意义。Vestergaard博士指出，基于这项研究的发现，医生可以在患者确诊早期就识别出高风险人群，从而更积极地进行密切监测和个性化治疗。通过这种方式，可以帮助患者避免反复试错的低效治疗，减少病情恶化的风险，最终改善患者的预后。　　早期识别高风险患者不仅能提高治疗效果，还能减轻患者的心理压力。溃疡性结肠炎患者由于病情发展不可预测，往往在等待确诊和治疗过程中承受着巨大的不确定性和焦虑。如果能通过基因检测确定高风险患者，医生可以提前制定针对性的治疗方案，从而让患者对未来的治疗更有信心，也减少病情反复带来的焦虑。　　BMI和生活质量的影响　　溃疡性结肠炎患者的生活质量往往受到多重因素的影响，包括疾病症状、治疗方案和个体体质。研究显示，患者的体重指数(BMI)在溃疡性结肠炎的进展中扮演着重要角色。BMI较高的患者在接受治疗时往往需要更多的药物支持，同时BMI的变化也可能影响患者的药物吸收和代谢速度。因此，在个性化治疗中，医生也应考虑到BMI因素，为患者提供更精准的剂量调整。　　对于BMI偏高的溃疡性结肠炎患者，控制体重、改善饮食习惯是重要的辅助治疗措施。通过合理的膳食和运动管理，患者可以减轻身体负担，增强体力，从而更好地应对疾病。　　展望与潜在应用　　本研究中的另一位作者Aleksejs Sazonovs教授对研究结果表示高度认可，并指出该研究的成功得益于丹麦独特的人群健康数据和生物样本库资源。随着研究的深入，科学家们对炎性肠病的遗传学原因有了更多了解，这为未来的预防和治疗奠定了坚实的基础。Sazonovs教授认为，基因突变HLA-DRB1*01:03在预测溃疡性结肠炎的严重性方面具有重要意义，为全球患者带来潜在的益处。　　尽管这一研究取得了重要的发现，但研究人员也强调，相关结论还需通过进一步的外部研究和临床试验来验证。在未来的研究中，团队计划通过临床试验评估针对携带该突变患者的早期干预和密切监测措施，以观察其对患者预后的影响。这一系列临床试验将为基因突变高风险患者提供更多早期干预的实际数据支持。　　结论　　溃疡性结肠炎是一种会显著影响患者生活质量的慢性疾病。丹麦研究团队的发现表明，基因突变HLA-DRB1*01:03能够预测患者病情的严重程度，为高危患者的早期干预和个性化治疗提供了新的可能。这一研究不仅揭示了溃疡性结肠炎的遗传机制，还为未来的精准医疗提供了依据。　　通过利用基因检测技术，医生可以识别出溃疡性结肠炎的高风险患者，从而制定更有效的治疗方案。随着精准医学的发展，越来越多的患者将有机会接受到基于个体基因信息的个性化治疗，这将大幅提升治疗效果，减少患者的病痛和医疗负担。

　　近年来，随着社会和经济的快速发展，越来越多的行业需要员工进行夜班工作，而夜班对人体健康的潜在影响也逐渐引起关注。上海交通大学研究团队在国际知名期刊《Age and Ageing》上发表了一项研究，题为《夜班工作与生物衰老的关联：体重指数的中介作用》。这项研究分析了夜班工作与生物衰老之间的关系，揭示了夜班工作对加速生物衰老的影响及体重指数(BMI)在其中的中介作用。研究结果显示，夜班工作确实会加速生物衰老，其中BMI在夜班工作和生物衰老加速之间起到了36-53%的中介作用。　　研究方法及数据来源　　该研究团队利用了UK Biobank(英国生物样本库)中的数据，分析了182064名年龄平均为53岁的参与者，其中51%为男性。UK Biobank是一个涵盖了大量人口健康信息的数据库，能够提供有关健康、生活方式和基因等方面的丰富数据。在这项研究中，研究人员聚焦于夜班工作的状况与生物衰老的加速之间的关系，并深入探讨了BMI在这一关联中的影响。　　为分析夜班工作对生物衰老的影响，研究团队将参与者分为不同的工作类型：白班工人、无夜班的轮班工人、不定期夜班工人和永久夜班工人。在此基础上，研究人员通过多种模型进行调整，以排除混杂因素的干扰，确保结果的准确性。　　夜班工作与生物衰老的关系　　研究结果显示，与白班工人相比，从事无夜班轮班、不定期夜班和永久夜班工作的参与者的生物衰老分别增加了0.59岁、0.87岁和1.3岁。进一步分析表明，永久夜班工人加速生物衰老的风险比白班工人增加了31%。　　夜班工作的强度和时长也对生物衰老产生了影响。在51455名具有终身就业信息的参与者中，研究人员进一步分析了夜班工作时长和频率与生物年龄加速之间的关系。结果表明，夜班工作年限超过10年的参与者，生物衰老风险最高;每月夜班工作频率超过8次的参与者，其生物年龄加速也显著增加。这说明，夜班工作的累积效应会对人体生物年龄产生深远影响，从而加剧生物衰老过程。　　BMI的中介作用　　研究团队在分析过程中，进一步考察了体重指数(BMI)在夜班工作与生物衰老加速之间的中介作用。结果显示，BMI在夜班工作对生物衰老加速的影响中起到了显著的中介作用，具体而言，BMI在无夜班轮班、不定期夜班和永久夜班工人中的中介效应分别为53%、44%和36%。这意味着，夜班工人的BMI越高，其生物衰老的加速程度越大。BMI作为生物衰老的中介因素，提示了夜班工作不仅直接影响生物年龄，还通过增加体重而进一步加速衰老过程。　　BMI的增加与夜班工作的关系也有可能受到夜班工作者生活方式的影响。夜班工作通常伴随着不规律的饮食、睡眠紊乱以及活动量的减少，这些因素都会导致体重的增加，从而间接加速生物衰老。因此，BMI的中介作用表明，控制体重可能是缓解夜班工作对生物衰老影响的一种有效手段。　　研究意义与建议　　研究结果指出了夜班工作对生物衰老的加速作用，特别是在体重管理缺乏的情况下，夜班工作对人体健康的负面影响更为明显。这一发现为夜班工人的健康管理提供了新的思路。研究团队建议，夜班工人应加强体重管理，维持健康的BMI，从而降低夜班工作对生物年龄的负面影响。此外，企业也应当考虑优化夜班工作安排，尽可能降低夜班工作频率和时长，以减少夜班对员工健康的负担。　　此外，研究团队提出，夜班工作加速生物衰老的影响可能会增加夜班工人患与年龄相关的疾病的风险。加速的生物衰老过程意味着夜班工人可能更早地面临各种慢性病的威胁，包括心血管疾病、代谢综合征以及部分癌症。考虑到夜班工人在现代社会中的重要性，通过科学合理的方式来管理夜班工作及其对健康的影响，不仅有助于个体健康，也有助于社会的和谐发展。　　未来研究方向　　尽管该研究揭示了夜班工作、BMI和生物衰老之间的重要关联，但其中的具体机制仍有待进一步探索。例如，夜班工作如何通过影响代谢和内分泌系统来改变BMI和生物年龄的关系，仍是未来研究的关键。此外，不同个体对夜班工作的生理反应可能不同，因此，研究个体差异对夜班工作的生物学影响也是一个值得关注的方向。　　总结而言，这项研究为理解夜班工作对人体衰老的影响提供了新视角，提示了BMI作为中介的重要性。研究发现的相关性有助于促进健康政策的制定，如为夜班工人提供体重管理的健康支持、优化夜班排班制度等。通过这种干预措施，有望降低夜班工作对工人健康的负面影响，延缓生物衰老过程，并为预防夜班工作引发的年龄相关疾病负担奠定基础。

　　中国科学院遗传与发育生物学研究所的李家洋团队在《Cell》期刊发表了一篇重要研究论文，揭示了植物激素独脚金内酯(SL)信号感知的机制及其在氮素响应中的关键调控作用。研究团队发现，植物通过灵活调控独脚金内酯信号的启动和终止，实现了在不同环境下对信号的精确调控，从而改变植株的株型。这一发现不仅填补了该领域的研究空白，也为水稻育种和减少氮肥使用提供了科学依据。　　独脚金内酯信号的启动与终止机制　　长期以来，科学家们已知独脚金内酯信号转导过程中的核心蛋白D14、D3和D53的相互作用在信号转导中扮演关键角色。作为受体，D14通过与E3连接酶D3的相互作用，触发信号抑制蛋白D53的泛素化与降解，从而启动独脚金内酯信号。然而，信号启动和终止的详细分子机制以及如何被调控，仍是未解之谜。　　王冰等人通过一系列实验揭示了D3在独脚金内酯信号感受中的不同构象，即两种不同的拓扑状态：当D3处于“Engaged CTH”构象时，与D14形成复合物并诱导D53降解，从而激活独脚金内酯信号;而当D3处于“Dislodged CTH”构象时，则会使D14进入“迟钝”状态，抑制D53降解并减弱信号。这一发现首次提出D3可以在启动和抑制信号之间转换，从而成为信号调控的“油门”和“刹车”。　　信号终止中的蛋白降解机制　　在独脚金内酯信号启动后，信号需要及时终止以维持植物的生理平衡。研究发现，D14的降解依赖于与D3的直接相互作用。具体而言，D3首先促使D53降解来启动信号，随后促进D14的泛素化和降解以终止信号感受。这种机制表明D3不仅负责信号的激活，也在信号终止中发挥了调控作用。　　此外，研究人员通过实验揭示D14的N端无序结构域(NTD)是与26S蛋白酶体直接相互作用的关键区域。这种机制在高等植物中尚属首次发现，展示了植物细胞如何通过蛋白降解实现信号的精确终止。　　氮素水平对独脚金内酯信号的调控作用　　研究进一步探讨了独脚金内酯信号在低氮环境中的响应机制。团队发现，在低氮环境中，D14的NTD结构域发生磷酸化修饰，从而抑制了D14的泛素化和降解，延长了独脚金内酯信号的持续时间。低氮环境不仅提高了D14的磷酸化水平，同时也增强了独脚金内酯的合成。两者相互作用，确保了强烈的独脚金内酯信号传递，从而实现了在低氮环境下对水稻分蘖发育的抑制。　　遗传学分析进一步证实了D14磷酸化对氮响应的作用。研究团队通过改变D14磷酸化位点，发现水稻分蘖对氮肥的依赖性显著降低，实现了“减氮不减分蘖”的效果。这一机制有助于在氮肥减少的情况下，仍保持水稻的分蘖数目，从而实现节肥增产。　　实验设计与创新贡献　　该研究采用了大量生化和遗传数据，通过精密实验解析了独脚金内酯信号感知的具体机制，尤其是D14的磷酸化在信号调控中的功能。这一成果不仅揭示了独脚金内酯信号感知的激活和终止机制，还解决了植物激素信号感知领域的部分争议，展示了植物细胞如何在低氮环境下增强独脚金内酯信号，以适应不同环境的需求。　　三位审稿人高度评价了该研究成果，指出D14的翻译后修饰(磷酸化)及其在氮响应中的作用，是一项令人兴奋的新发现。尤其是研究团队发现了D14磷酸化能够抑制其泛素化与降解，从而实现信号的动态调控，并为水稻株型改良和减少氮肥依赖提供了新的思路。　　应用前景与意义　　该研究的意义不仅在于解答了基础科学问题，还具有显著的农业应用前景。通过改变D14的磷酸化状态，可以实现“减氮不减分蘖”的目标，为水稻减肥增产新品种的培育提供了关键分子靶点。这一成果为未来作物精准改良提供了重要的理论支持。　　在现代农业中，氮肥的大量使用带来了环境污染和经济负担。因此，减少氮肥使用是实现绿色农业发展的重要目标。王冰等人的研究不仅揭示了氮响应的分子机制，还展示了通过分子育种减少氮肥投入的可行性，为作物育种和农业绿色发展提供了新的路径。　　总的来说，李家洋团队的这一研究成果揭示了水稻独脚金内酯信号感知和调控的复杂机制，并为氮肥减少提供了新的科学依据。研究发现D14的磷酸化能够显著增强水稻对低氮环境的适应性，为未来的农业发展和水稻育种提供了宝贵的分子工具。

　　近期，Beam Therapeutics公司在其碱基编辑疗法BEAM-101治疗镰状细胞病的I/II期临床试验中遭遇挫折：一名患者在接受治疗后不幸去世。虽然Beam公司认为患者的死亡与治疗前的预处理方案白消安有关，而非BEAM-101治疗本身引发，但此事件为基因编辑疗法在镰状细胞病(SCD)和其他遗传疾病治疗中的安全性带来了新的考验。尽管如此，Beam公司的临床数据表明BEAM-101在其他患者中显示出潜力，支持该疗法的持续开发。　　镰状细胞病的遗传基础及现有治疗困境　　镰状细胞病是一种严重的遗传性血液疾病，因基因突变导致红细胞形成异常的镰刀状，从而影响氧气输送。这一基因缺陷源于β-珠蛋白基因的突变，使正常的血红蛋白无法发挥作用，导致红细胞易于破裂，引发贫血、疼痛发作和慢性器官损伤。患者通常在儿童期即出现症状，且可能面临终身治疗。目前，镰状细胞病的治疗选择有限，造血干细胞移植是少数能达到治愈的方案之一，但难以找到匹配的供体。因此，基因编辑疗法为SCD患者提供了新的希望。　　BEAM-101：基于碱基编辑的创新疗法　　BEAM-101是Beam Therapeutics开发的镰状细胞病基因编辑疗法，通过碱基编辑技术来模拟遗传性持续胎儿血红蛋白增多症(HPFH)的天然突变，旨在替代患者缺陷的成人血红蛋白。碱基编辑技术是一种无需DNA双链断裂的精准编辑方法，与传统的CRISPR-Cas9不同，它可直接改变细胞基因组中的单个碱基，大大降低了潜在的脱靶风险。刘如谦团队于2016年首次提出碱基编辑，并在2018年与J. Keith Joung、张锋等人共同创立了Beam Therapeutics，以推动这一技术的临床应用。　　BEAM-101的工作原理是靶向CD34+造血干细胞中的HBG1/2启动子区域，通过编辑该区域模拟HPFH突变，重新激活胎儿血红蛋白(HbF)的生成。临床前研究表明，经过BEAM-101编辑的细胞中HbF表达水平可显著增加。这种方法通过腺嘌呤碱基编辑器(ABE)来实现，具有较高的稳定性和均匀性，与CRISPR-Cas9相比，可以更有效地增加HbF含量，达到改善患者血液状况的目标。　　临床试验进展与不良事件分析　　在BEAM-101的I/II期临床试验中，Beam公司选择了患有重度血管闭塞危象的镰状细胞病患者进行研究。临床试验数据表明，接受BEAM-101治疗的6名患者中，无一人出现与治疗直接相关的3级及以上不良事件或严重不良事件。患者接受单剂BEAM-101治疗后的初始安全性数据显示，与白消安预处理和自体造血干细胞移植(HSCT)相一致，所有患者均达到了靶细胞剂量，部分患者在治疗后的血液数据也显示出良好的改善效果。　　随访数据显示，4名患者在接受治疗1个月后，胎儿血红蛋白(HbF)水平超过60%，镰状血红蛋白(HbS)减少至36%以下，同时溶血标志物恢复正常或有所改善，未再出现血管闭塞危象。这一结果为BEAM-101作为SCD治疗的新型方法提供了支持。然而，在所有患者中，有一例因呼吸衰竭而去世的事件引起了关注。Beam公司认为，这一不良事件主要与治疗前使用的白消安预处理有关。白消安是一种常用于骨髓移植前的预处理药物，其作用是清除异常细胞并抑制免疫系统，以为移植细胞提供空间。但该药物也会带来一定的毒性反应，可能对某些患者产生严重影响。FDA经过评估后，允许Beam公司在不调整研究方案的前提下继续试验。　　BEAM-101与其他基因编辑疗法的对比　　近年来，基因编辑在镰状细胞病治疗中取得了显著进展。2023年12月，美国FDA批准了首个CRISPR-Cas9基因编辑疗法Casgevy上市，用于治疗复发性血管闭塞危象的SCD患者。Casgevy通过抑制BCL11A来重启胎儿血红蛋白表达，从而替代有缺陷的成人血红蛋白。这一疗法为基因编辑治疗SCD提供了临床参考。然而，CRISPR-Cas9在编辑效率和稳定性方面仍有不足，编辑效果的异质性较高，且存在脱靶效应风险。　　与之相比，BEAM-101采用的碱基编辑技术更加精确，能够在不引起DNA双链断裂的情况下直接编辑目标碱基，避免了许多潜在的脱靶效应。腺嘌呤碱基编辑器(ABE)能够提供更稳定且一致的HbF提升效果，且编辑效率高，这一特点使得BEAM-101在试验中的表现超越了传统CRISPR技术。此外，BEAM-101的碱基编辑方法在编辑后的胎儿血红蛋白表达水平上更接近HPFH患者的天然突变，使其更有可能带来长期的治疗效果。　　碱基编辑技术的临床应用前景　　基因编辑技术的逐步成熟为多种遗传病带来了新的治疗思路。2023年11月，Verve Therapeutics的碱基编辑疗法Verve-101在I期临床试验中展现了降低血液低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的效果，并首次在人类中验证了碱基编辑技术的临床疗效。该疗法通过脂质纳米颗粒递送编辑器，关闭肝脏中PCSK9基因表达，从而降低LDL-C水平，实现心血管疾病的预防。这一结果为碱基编辑技术在临床应用的潜力提供了新的证据。　　总之，BEAM-101的临床试验结果虽显示出一定的治疗潜力，但碱基编辑技术在遗传疾病治疗中的全面安全性仍需进一步验证。此次试验中的不良事件提醒我们，尽管碱基编辑技术带来了精准、安全的编辑方法，但临床应用中仍然存在不可预测的风险。随着技术的发展，碱基编辑有望在SCD和其他遗传病治疗中发挥重要作用，但在大规模应用之前，安全性仍是首要考虑。

　　细胞在组织和器官中的空间分布和其功能密切相关。随着科学技术的进步，新兴的空间转录组学技术逐渐成为了解码细胞空间结构和生物学功能的重要工具。通过该技术，可以在组织切片中捕获转录信息，从而分析不同细胞类型在空间上的分布，为研究基因表达谱及组织的空间结构奠定基础。然而，目前的空间转录组学计算方法仍存在一些局限，例如仅限于对混合细胞类型的捕获域进行注释，未能有效填补未测量区域的细胞信息。此外，现有方法大多依赖基因表达数据，未结合组织学图像信息，这对提高细胞类型注释的精确性造成了一定阻碍。　　近期，中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心)杨运桂团队与数学与系统科学研究院张世华团队合作，开发出了一种新的空间转录组学工具——STASCAN。该工具整合深度学习算法，结合基因表达数据和组织学图像，能够对细胞类型进行高精度注释并实现未测量区域的细胞类型预测，为解析细胞精细分布、特异组织结构和生物学功能提供了全新方法。相关研究成果已发表在《基因组生物学》(Genome Biology)期刊上。　　STASCAN的工作原理与创新性　　STASCAN基于深度学习模型，能够整合空间转录组基因表达信息和组织学图像，从而进行组织切片中未测量区域的细胞类型预测，以及测量区域内细胞类型的细分注释。这种深度学习的应用不仅使STASCAN可以在原始分辨率下对细胞类型进行高精度注释，还可以提高细胞空间分辨率，从而揭示在低分辨率下无法观察到的精细组织结构。此外，STASCAN通过利用相邻切片的组织学图像生成细胞分布图，能够构建更精确的三维细胞图谱，在节约实验成本的同时增强了分析效果。　　STASCAN在多个测试数据集中展现出显著的优势。研究团队在公共涡虫空间数据集上进行的基准测试中发现，STASCAN在精确细胞类型注释方面表现优于其他算法，能够从组织图像中直接预测细胞类型。这一特性使得STASCAN可以通过组织切片的图像信息预测细胞分布，为精细解码组织结构提供了新的技术手段。　　多功能模块助力多维分析　　STASCAN拥有三个功能模块，使其在不同生物组织中展现出独特的适应性和分析能力。首先，它能够识别原始分辨率下无法检测到的细微组织结构，揭示出细胞在不同微环境中的小生境分布情况。其次，STASCAN能够区分出细胞混合物的组成成分及其在亚分辨率下的空间定位，从而更细致地展示了细胞的精细分布模式。此外，通过邻近染色图像，STASCAN可以构建超原始分辨率6倍的精细三维细胞分布图谱，为复杂组织结构提供了更精细的细胞分布图。　　STASCAN不仅适用于涡虫数据集，在多个跨物种的公共数据集上均展现出卓越性能。例如，在人类肠道数据集中，STASCAN能够准确定位肠道组织中不同细胞层的边界;在人类肺部数据集中，该工具实现了对微米级精细结构的特异性识别;在人类心肌组织中，STASCAN能够预测测序缺失区域的潜在细胞分布情况，并重构心肌梗死组织的空间结构变化;在小鼠胚胎脑数据集中，STASCAN解码了脑部细胞的空间分布图，复刻了小鼠脑发育过程中的组织结构。这些不同组织数据集的应用表明，STASCAN在空间转录组数据的跨物种分析中具有良好的通用性和适应性。　　STASCAN的应用前景与研究意义　　STASCAN的开发为空间转录组学研究提供了一种有效的分析工具，使研究人员能够在细胞空间分布和特异性组织结构分析中获得更精确的注释结果。该工具的高分辨率细胞分布图不仅有助于科学家们更清晰地观察细胞在组织中的位置和分布情况，还可以用于解码复杂生物结构的空间关系，从而加深对组织内部细胞互动和生物学功能的理解。STASCAN通过结合空间基因表达数据与组织学图像，在预测细胞类型的同时减少实验数据采集成本，这对高效地构建三维细胞图谱具有重要意义。　　随着空间转录组技术的不断发展以及大规模数据的积累，STASCAN具备进一步扩展的潜力。未来，该工具有望应用于更广泛的生物组织和疾病模型中，为跨物种的空间转录组学研究提供技术支持。同时，STASCAN的开发也为精准医学提供了可能，帮助研究人员通过精细解码组织结构、分析细胞异质性，从而揭示疾病的分子机制，为治疗和诊断提供参考依据。　　总结　　STASCAN作为一种基于深度学习的创新性工具，为空间转录组学数据提供了高分辨率、低成本的解码方法，在多物种、跨组织的分析中表现优异。通过集成空间基因表达信息和组织学图像，STASCAN能够揭示细胞的空间精细分布，为探索发育生物学和疾病病理学提供了全新视角。随着该工具的推广应用，STASCAN将对未来的生物医学研究产生深远影响，为解码细胞空间分布、解析组织结构提供了新的思路和方法支持。

　　胸腺是机体免疫系统的重要器官，对T细胞的正常发育和成熟具有关键作用。T细胞前体细胞从骨髓迁移到胸腺，在此经历多步分化过程，逐渐形成CD4+或CD8+的单阳性T细胞。这个过程对免疫系统的成熟至关重要。然而，随着年龄的增长，胸腺逐渐退化，导致免疫系统功能的减弱，增加了机体对感染、癌症及其他疾病的易感性。近日，武汉大学伍兵团队在《Nature Aging》期刊上发表了一篇研究论文，深入揭示了年龄相关胸腺退化的调控机制，并指出METTL3蛋白通过调节铁死亡途径影响胸腺细胞的发育及胸腺的衰老进程，为延缓胸腺退化提供了潜在的治疗策略。　　胸腺退化与T细胞发育的关系　　T细胞的发育过程复杂而精细，T细胞前体在胸腺中逐渐成熟，形成不同分化阶段的胸腺细胞，包括CD4- CD8-双阴性(DN)、未成熟单阳性(ISP)、以及CD4+ CD8+双阳性(DP)胸腺细胞等。在胸腺中，DP细胞进一步通过TCR选择过程，最终分化为具有免疫功能的单阳性(SP)T细胞。然而，随着年龄增长，胸腺退化引发了胸腺细胞的过早死亡，特别是DP细胞的过度凋亡，显著影响了T细胞的生成。研究发现，随着年龄增长，DP细胞的异常死亡可能与自身免疫、肿瘤发生及免疫缺陷的风险增加相关。因此，探讨胸腺退化中DP细胞的死亡机制尤为重要。　　铁死亡：一种新型细胞死亡途径　　在胸腺退化过程中，控制DP细胞的死亡是维持胸腺功能的关键之一。近年来，除了传统的凋亡机制外，铁死亡这一新兴的细胞死亡途径引起了广泛关注。铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡过程，主要由脂质过氧化反应引发。谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)作为关键酶，通过清除脂质过氧化物来阻止铁死亡的发生。当GPX4活性受损时，细胞内脂质过氧化物和活性氧(ROS)水平升高，进而引发铁死亡。研究表明，铁死亡在维持组织稳态和应对细胞应激反应中发挥重要作用，尤其是在衰老和癌症病理过程中。　　METTL3调控铁死亡，维持胸腺细胞的生存　　伍兵团队的研究发现，METTL3这一蛋白在年龄相关的胸腺退化过程中起到了调节铁死亡的关键作用。METTL3是一种m6A甲基转移酶样蛋白，其在年轻小鼠的DP胸腺细胞中大量表达，但随着年龄增长，其表达水平逐渐下降。通过对T细胞中特异性敲除METTL3，研究团队观察到DP细胞的存活显著减少，这表明METTL3在DP细胞的生存中起到重要作用。　　进一步研究发现，METTL3调控GPX4的表达，并通过阻止铁死亡信号传导来保护DP细胞免于过早衰老。在分子机制上，METTL3并非依赖其m6A甲基转移酶活性来调控GPX4的表达，而是通过翻译水平维持GPX4的稳定性。GPX4作为抑制铁死亡的核心酶，其稳定性直接关系到DP细胞的存活和功能。因此，METTL3调控GPX4表达，从而阻止铁死亡的发生，有助于延缓胸腺退化过程。　　铁死亡抑制剂：胸腺退化的潜在治疗途径　　在这项研究中，伍兵团队还尝试通过铁死亡抑制剂来延缓胸腺退化。实验表明，通过使用铁死亡抑制剂Ferrostain-1，可以显著减少DP细胞中的铁死亡，促进其存活，同时减轻了DP胸腺细胞的衰老特征。Ferrostain-1阻断了铁死亡的信号通路，从而保护DP细胞免于氧化应激损伤，延缓了胸腺的退化。这一结果进一步支持了METTL3和铁死亡在胸腺退化中的作用，表明通过调控铁死亡途径有望实现延缓胸腺衰老的目标。　　结论与展望　　该研究首次揭示了METTL3在调控年龄相关胸腺退化中的关键作用。METTL3通过维持GPX4的稳定性，抑制DP细胞中的铁死亡，保障了胸腺细胞的正常发育过程。这一研究为延缓胸腺退化、恢复免疫系统功能提供了新的理论依据和技术手段。此外，铁死亡抑制剂在胸腺退化中的潜在应用也为未来治疗衰老相关的免疫系统疾病开辟了新方向。　　总之，METTL3调控铁死亡机制的发现为胸腺退化机制提供了深刻见解，揭示了年龄增长过程中胸腺衰老的分子调控网络。通过靶向铁死亡途径，未来有望开发出有效延缓胸腺退化、增强免疫功能的治疗策略。这一研究不仅加深了对胸腺退化的理解，也为抗衰老和免疫调节的研究提供了全新思路。

　　近年来，免疫疗法在癌症治疗领域取得了显著进展，利用人体免疫系统来攻击肿瘤，极大地改善了一些血液类癌症的治疗效果。然而，这些疗法在实体瘤中的应用却未达到理想效果，部分原因在于复杂的肿瘤-免疫微环境(Tumor-Immune Microenvironment，TIME)，这一环境包含多种相互作用的免疫细胞，直接影响了免疫疗法的效果。尽管有证据表明靶向TIME中的单一免疫细胞类型有助于恢复抗肿瘤免疫反应，但由于TIME的多样性和复杂性，这种单一靶向策略往往难以充分发挥其治疗效果。多药物联合治疗已显示出一定潜力，但可能带来显著的毒性风险，且多种药物往往只是各自独立发挥作用，缺乏协同效应。　　为了突破这些瓶颈，北京大学陈鹏、席建忠，中国医学科学院肿瘤医院康晓征，南京大学李颜，北京大学第三医院林坚等科研团队开发了一种全新的多模态靶向嵌合体(Multi-TAC)。该研究成果于2024年11月5日发表在国际著名学术期刊《Cell》上，题为《Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment》。研究团队通过三重正交偶联臂(Triple Orthogonal Linker，T-Linker)技术，将多种治疗模块整合至单一药物，形成Multi-TAC，以同时激活和招募多种免疫细胞，提升抗肿瘤免疫效果。该平台的高度模块化和可编程特性展现了在肿瘤治疗和其他医学领域的广泛应用潜力。　　在该研究中，T-Linker技术的核心作用在于将三种不同药物模块以高特异性方式整合至单一药剂，从而构建了Multi-TAC。Multi-TAC在TIME中可以同时招募多种免疫细胞，并实现对肿瘤的靶向结合，最终显著增强了实体瘤的免疫治疗效果。在此过程中，研究人员特别利用纳米抗体(nanobody)作为模块的一部分，这种抗体由于体积小，能够更好地穿透实体瘤并达到肿瘤深处。研究团队开发的EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC，可与肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体(EGFR)、T细胞表面的CD3以及树突状细胞(DC)表面的PD-L1结合，从而实现T细胞和DC细胞的共同招募，使两种免疫细胞对肿瘤产生靶向作用。　　在体外实验和多种人源化小鼠模型中，EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC的抗肿瘤效果得到了充分验证。这一系统在不同的癌症类型中表现出强大的免疫激活功能，特别是在6种癌症的44个患者来源肿瘤模型中，T细胞和DC细胞的协同作用达到了75%的总有效率。这一结果不仅证明了Multi-TAC的强大抗肿瘤免疫效果，也为其临床应用提供了宝贵的实验依据。　　研究人员进一步开发了适用于不同免疫细胞组合的Multi-TAC，如可同时招募T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)或髓样细胞的嵌合体。与传统疗法相比，这种整合了多个免疫激活模块的治疗方式显著提升了治疗效果，使不同免疫细胞在同一药物系统中实现协同作用，具有重要的临床价值。　　这一研究展示了Multi-TAC技术的多种创新特点。首先，它突破了传统单靶点治疗的限制，能够在肿瘤微环境内多靶点同步激活多种免疫细胞。其次，Multi-TAC技术具备高度模块化和可编程性，研究人员可以根据不同癌症或个体患者的需求，对T-Linker的偶联臂进行调整，以整合所需的多种药物模块，使其具有定制化潜力。特别是通过整合纳米抗体模块，Multi-TAC能够高效穿透实体瘤，解决了传统免疫疗法在实体瘤治疗中的挑战。　　此外，Multi-TAC的多模态平台设计也开创了肿瘤免疫疗法的新模式。相比传统的联合用药，Multi-TAC将多个治疗模块整合在单一药剂中，有效降低了多药物联合带来的毒性风险。通过在TIME中协调不同类型免疫细胞的招募和激活，Multi-TAC在提高疗效的同时显著增强了药物的安全性。未来，随着更精准的模块选择和纳米抗体的进一步优化，这一平台有望在免疫治疗和其他医学领域发挥更广泛的应用潜力。　　总体而言，该研究成功开发了一个可编程且多模态的免疫治疗平台——Multi-TAC。通过T-Linker技术，研究人员首次实现了在一个系统内整合多个免疫激活模块，使T细胞、DC细胞、NK细胞及髓样细胞等在TIME中得以同步激活，增强了免疫疗法在实体瘤中的效果。Multi-TAC的模块化和可编程性为未来多模态治疗技术的进一步创新奠定了基础，也为癌症免疫治疗开辟了全新方向。